THUỐC TRỊ BỆNH LAO ppt _ DƯỢC LÝ

• Vi khuẩn lao phát triển chậm, sống tiềm ẩn trong một thời gian dài không hoạt động, có khuynh hướng đề kháng với bất cứ thuốc nào vì vậy phải phối hợp thuốc và sử dụng trong thời gian

• Vi khuẩn lao do Robert Koch tìm ra nên được gọi

là Bacillus Koch (viết tắt là BK), vi khuẩn này thuộc họ mycobacteriaceae

• Nguyên nhân gây bệnh lao ở người là trực khuẩn

lao người (Mycobacterium tuberculosis hominis )

• Vi khuẩn lao phát triển chậm, sống tiềm ẩn trong một thời gian dài không hoạt động, có khuynh hướng đề kháng với bất cứ thuốc nào vì vậy phải phối hợp thuốc và sử dụng trong thời gian dài

Trực khuẩn lao kháng thuốc cao do

• 60% thành tế bào trực khuẩn lao là lipid, chủ yếu

là acid mycolic gồm có acid béo 3 hydroxy có nhánh chứa đến 76-90 nguyên tử carbon vì vậy cản trở thuốc thấm qua để đi vào tế bào chất

• Có nhiều bơm đẩy thuốc và các chất gây hại khỏi

tế bào vi khuẩn

• Trực khuẩn lao nằm trong tế bào của bệnh nhân được che chở cẩn thận bằng hàng rào lý hóa nên thuốc khó thấm qua

Phân loại thuốc chữa lao

• Thuốc nhóm 1 có hoạt tính trị liệu cao nhất, độc tính thấp nhất, mà WHO gọi là thuốc thiết yếu:

Isoniazid, rifampin, ethambutol và pyrazinamid

dùng lúc khởi đầu trị liệu và streptomycin là thuốc thay thế Các thuốc này hiệu quả với hầu hết bệnh nhân lao Thường phối hợp 2 hoặc 3 thuốc trong nhóm 1 Sự phối hợp giữa isoniazid và rifampin có hiệu quả nhất Trong đó thuốc diệt khuẩn là isoniazid, streptomycin, rifampin, pyrazinamid

Phân loại thuốc chữa lao

• Thuốc nhóm 2: Acid aminosalicylic, capreomycin, cycloserin, ethionamid, amikacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin Nhóm này dành cho các ca kháng thuốc hoặc không dung nạp với thuốc nhóm 1

Có lẽ ức chế tổng hợp thành tế bào do ức chế tổng hợp acid mycolic Diệt khuẩn nội và ngoại bào Tỉ lệ đề kháng 1/106, không đề kháng chéo với các thuốc khác Kháng thuốc phần lớn do đột biến catalase-peroxidase KatG là enzym hoạt hóa isoniazid thành dạng hoạt động.

Isoniazid (INH)

• Hấp thu tốt bằng đường uống và tiêm bắp Hấp thu giảm hoặc chậm do thức ăn và antacid Đạt nồng độ đỉnh 0,5 - 2 giờ sau khi uống

• Phân phối khắp cơ thể, kể cả hệ TKTƯ và sữa mẹ (ít) Chuyển hóa ở gan bằng acetyl hóa và dehydrazin hóa, sự acetyl hóa chịu sự kiểm soát của gene Sự acetyl hóa chậm (t1/2 = 3 giờ) ít khi làm tăng nồng độ huyết để gây độc tánh, sự acetyl hóa nhanh (t1/2 = 1-1,5 giờ) ảnh hưởng đến hoạt tính kháng khuẩn khi sử dụng liều cách quãng (1-2 iần/tuần)

Isoniazid (INH)

• Đào thải chủ yếu qua nước tiểu dạng chuyển hóa, suy thận không cần giảm liều nhưng phải giảm khi suy gan ở người acetyl hóa chậm 80 - 90% người Châu Á và Eskimos thuộc nhóm acetyl hóa nhanh

Isoniazid (INH)

• Isoniazid là thuốc kháng lao mạnh và ít độc nhất,

rẻ tiền nên được dùng nhiều nhất để trị tất cả các dạng lao, luôn luôn có trong phác đồ điều trị lao khởi đầu trừ khi có đề kháng hoặc chống chỉ định Isoniazid tiêu diệt nhanh và mạnh nhất vi khuẩn lao đang phân chia đặc biệt trong giai đoạn khởi đầu Trị lao dạng phối hợp và ngừa lao dạng riêng lẻ cho các đối tượng nguy cơ như có phản ứng da dương tính nhưng không có triệu chứng lao và không có hình ảnh lao trên X quang

Isoniazid (INH)

• Bệnh TKTƯ và ngoại biên: Do thiếu pyridoxin (thường

gặp nhất) Bệnh thần kinh ngoại biên có lẽ do cạnh tranh giữa INH và pyridoxin phosphat dể tạo chất truyền thần kinh tại synapse hoặc do INH làm tăng thải pyridoxin qua thận.

• Độc gan: Vàng da, tăng men gan (10-20% bệnh nhân),

viêm gan và hoại tử gan (1% bệnh nhân) Độc tính này tăng theo tuổi (quan trọng nhất), nghiện rượu, dùng cùng

lúc rifampin Dị ứng: Sốt (1-2%), phát ban (2%)

• Các tác động khác: Loạn thể tạng máu (mất bạch cầu hạt,

thiếu máu tiêu huyết ) Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, đau thượng vị Khô miệng, bí tiểu, ù tai.

Isoniazid (INH)

• Tương tác thuốc: INH ức chế mạnh CY2C19 và

CYP3A nên tăng độc tính của carbamazepin, diazepam, phenytoin Các antacid chúa nhôm làm giảm hấp thu isoniazid

• Chế phẩm:- Viên nén 50-300 mg Dạng tiêm 100

mg/ml

Rifampin

• Tỉ lệ kháng thuốc thấp (1/107-1/108), không kháng chéo với thuốc kháng lao khác, kháng chéo với thuốc cùng nhóm Rifampin làm tăng hoạt tính của INH, streptomycin nhưng không làm tăng hoạt tính ethambutol

• Cơ chế: Ức chế tổng hợp ARN của vi khuẩn do gắn với ARN polymerase phụ thuộc ADN Diệt khuẩn nội và ngoại bào

Rifampin

• Trị và phòng bệnh lao: Phối hợp với thuốc kháng lao khác (đặc biệt với isoniazid), trị lao phổi và lao ngoài phổi

• Trị phong (phối hợp với sulfon).

• Loại trừ mang mầm bệnh hoặc phòng ngừa nhiễm meningococcus (đã đề kháng) 600 mg X 2/ngày, 2 ngày, hoặc 600 mg X 1/ngày, 4 ngày.

• Phòng ngừa cho trẻ em tiếp xúc với viêm màng não do

H.influenzae 20 mg/kg, trong 4 ngày.

• Phối hợp với kháng sinh khác (-lactam, vancomycin) để

trị nhiễm Legionella, Brucella, viêm nội tâm mạc, viêm

xương tủy do MRSA.

Rifampin

• Dung nạp tốt, ở liều điều trị < 4% bị tác dụng phụ, thường gặp: phát ban 0,8%, sốt 0,5%, buồn nôn, ói mửa 1,5%.

• Gây độc gan nặng (< 1% bệnh nhân), đặc biệt người bệnh gan

có trước, nghiện rượu, người cao tuổi, dùng chung thuốc gây độc gan INH gây độc gan cao hơn rifampin.

• Hội chứng giống cảm cúm (1% bệnh nhân): Sốt, nhức đầu khi sử dụng thuốc cách quãng (2 lần/tuần) với liều > 900 mg/ngày, khắc phục bằng NSAIDs.

• Giảm tiểu cầu: ít xảy ra ở liều l0mg/kg/ngày, là dấu hiệu phải ngừng thuốc.

• Dị ứng: Sốt, mày đay, phát ban, ngứa, tăng eosinophil.

• •Nhuộm màu đỏ cam nước tiểu, phân, nước bọt, đàm, nước mắt, mồ hôi.

Rifampin

• Rifampin cảm ứng mạnh enzym CYP 1A2, 2C9, 2C19 và 3A4, rifapentin cảm ứng trung bình, rifabutin yếu nhất nên giảm hoạt tính của các thuốc dùng chung như digoxin, quinidin, corticosteroid, warfarin, thuốc tránh thai uống, cyclosporin, phenytoin, theophyllin, kháng nấm, hạ đường huyết uống, verapamil, -blocker Do cảm ứng enzym nên làm tăng chất chuyển hóa gây độc gan của INH (acetylhydrazin) Sự phối hợp rifampin và INH làm tăng độc tính theo kiểu cộng lực nên không chống chỉ định, tuy nhiên phải thận trọng với nhóm nguy cơ cao Bảng C trong thai kỳ.

Ethambutol

• Chất tổng hợp tan trong nước, bền với nhiệt, phân phối dạng muối diclohydrat Có hoạt tính trên các dòng M tuberculosis, M kansasii và 1 số loài M avium với nồng

độ 1-5 g/ml do ức chế arabinosyl transferase nên ngăn tổng hợp arabinogalactan là thành phần của thành vi khuẩn mycobacteria Vi khuẩn kháng thuốc do đột biến ở gene (EmbB) mã hóa cho arabinosyl transferase Đề kháng phát triển nhanh (1/1000), vì vậy luôn luôn phối hợp với thuốc kháng lao khác Ethambutol kiềm khuẩn ở liều thấp, diệt khuẩn ở liều cao, có hiệu quả vừa phải với trực khuẩn phát triển nhanh, chủ yếu chống vi khuẩn kháng thuốc như kháng INH và streptomycin.

Ethambutol

• Hấp thu tốt bằng đường uống (70-80%), phân phối rộng rãi vào tất cả dịch cơ thể kể cả dịch não tủy dù màng não không viêm Đào thải qua nước tiểu chủ yếu dạng chưa bị biến đổi ( 50 — 80%), phải giảm liều khi suy thận, t1/2 2,5 - 3,6 giờ (10 giờ khi suy thận giai đoạn cuối)

• Là thuốc thứ 4 trong phác đồ INH, PZA và rifampin để trị các dòng kháng đa thuốc và trị nhiễm M avium intracellullar ở bệnh nhân có nhiễm hoặc không nhiễm HIV

Ethambutol

• Ở liều 15 mg/kg ít độc tính: (< 2% bệnh nhân), 0,8% giảm độ tinh thị giác, 0,5% phát ban, 0,3 % sốt

• Viêm thần kinh thị giác là phản ứng phụ quan trọng nhất nhưng hồi phục Triệu chứng sớm nhất gồm

có thu hẹp nhãn trường, giảm khả năng phân biệt màu sắc (đỏ/xanh) Tác dụng phụ này phụ thuộc liều: > 35mg/kg/ngày (18%); 25mg/kg/ngày (5 - 6%); 15mg/kg/ngày (>1%).

• Dị ứng thuốc: Nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, lẫn, viêm thần kinh ngoại biên

• PZA là dẫn xuất tổng hợp của nicotinamid, hiệu quả nhất với trực khuẩn lao ở pH acid (pH = 5) như pH trong lysosome của đại thực bào nên thuốc này diệt khuẩn nội bào với nồng độ 5 g/ml ở liều 15-30 mg/kg/ngày Sự phối hợp PZA với INH hoặc rifampin làm giảm 1/3 thời gian điều trị lao (9 tháng còn 6 tháng) và giảm 2/3 kháng thuốc

• PZA hiệu quả nhất trong hai tháng đầu sau đó không còn tác dụng nên là thành phần cần yếu cho phác đồ ngắn hạn (6 tháng) Trực khuẩn lao kháng PZA khá dễ dàng nhưng không kháng chéo với các thuốc trị lao khác Vi khuẩn kháng PZA do đột biến gene (pncA) mã hóa pyrazinamidase là enzym biến PZA thành dạng có hoạt tính acid pyrazinoic.

sử dụng PZA.

• Streptomycin ức chế vi khuẩn lao ở nồng độ 1-10

g/ml in vitro, còn các mycobacteria không điển hình thì kháng, tỉ lệ kháng (1/106) Là thuốc thứ 4 trong phác đồ INH, PZA, rifampin để trị lao kháng thuốc đe dọa tính mạng (lao màng não, lao kê

phát tán, ) Có đến 90% trực khuẩn lao ở trong tế

bào, còn streptomycin chỉ tác động trên vi khuẩn ngoại bào Vì vậy sử dụng streptomycin phải kéo dài nhiều tháng 80% dòng vi khuẩn kháng isoniazid và rifampin cũng kháng streptomycin Độc tai và thận, giảm liều khi suy thận

Cycloserin

• Cycloserin là kháng sinh phổ rộng chiết từ Streptomyces orehidaceus, cấu trúc tương tự D alanin nên ức chế alanin racemase, kiềm khuẩn hoặc diệt khuẩn tùy nồng

độ nơi nhiễm trùng Ở nồng độ 15-20 g/ml ức chế nhiều

trực khuẩn lao Tác động trên E coli, S aureus,

Enterococcus, Nocardia và Chlamydia.

• Hấp thu nhanh bằng đường uống Phân phối khắp cơ thể, đạt nồng độ trong dịch não tủy bằng trong huyết tương, 60-80% đào thải qua thận dạng không bị biến đổi nên có lợi trong lao thận.

Cycloserin

• Trị nhiễm trùng đường tiểu, liều 15-20 mg/kg/ngày Trị lao kháng đa thuốc Phản ứng phụ thông thường nhất là rối loạn hệ TKTƯ và các phản ứng tâm thần : Nhức đầu, chống mặt, lẫn, kích thích, ý tưởng tự tử, giật cơ.

• Đôi khi gây bệnh thần kinh ngoại biên và hạ magie huyết.

• Không kháng chéo với các thuốc kháng lao khác.

• Chống chỉ định : Tiền sử động kinh

• Thận trọng : Tiền sử trầm cảm.

Ethionamid

nước Hấp thu tốt khi uống, vào mô tốt kể cả dịch não tủy (đạt nồng độ bằng huyết tương) chuyển hóa ở gan, thải trừ qua nước tiểu Công thức tương tự isoniazid, nhưng không có đề kháng chéo giữa 2 chất này Diệt vi trùng lao

do ức chế tổng hợp acid mycolic Hầu hết trực khuẩn lao

bị ức chế ở nồng độ < 2,5 g/ml Vi khuẩn kháng thuốc nhanh (tỉ lệ 1/1000) Bất lợi chính là kích thích dạ dày rõ,

và tác dụng phụ trên thần kinh (bệnh thần kinh ngoại biên,

co giật) ở liều trị liệu (0,5-1 g/ngày, PO), khắc phục bằng

to ở đàn ông, bất lực, đau kinh, hạ huyết áp thế đứng.

Acid P-Aminosalicylic (PAS)

• Công thức tương tự acid p-aminobenzoic và sulfonamid nên tác động giống suilfonamid tức là cạnh tranh với PABA ức chế tổng hợp acid folic Ức chế hầu hết trực khuẩn lao ở nồng độ 1-5 g/ml

• PAS được hấp thu dễ qua ruột, phân phối rộng rãi trong các mô trừ dịch não tủy Đào thải nhanh chóng qua nước tiểu, đạt nồng độ rất cao trong nước tiểu, để tránh tinh thể niệu phải giữ kiềm nước tiểu.

Acid P-Aminosalicylic (PAS)

• Ngày nay sử dụng PAS chỉ giới hạn cho dạng lao kháng

đa thuốc vì các hạn chế như có nhiều dòng vi khuẩn kháng PAS, không dung nạp đường tiêu hoá và hội chứng giống lupus và vì có nhiều thuốc trị lao dạng uống

dễ dung nạp hơn, PAS phải dùng đường tiêm Tác động phụ thường nhất (13-30%): Chán ăn, buồn nôn, tiêu chảy, đau thượng vị, dị ứng thuốc (5-10%) Sốt, phát ban, giảm bạch cầu hạt, đau khớp, thường xảy ra sau 3-8 tuần sử dụng PAS.

• Được cô lập từ Streptomyces, là polypeptid kiềm

phức tạp, phân phối dạng sulfat trung tính rất tan trong nước Hầu hết các trực khuẩn lao bị ức chế

in vi tro ở nồng độ 1-10 g/ml Để đạt nồng độ đó nên dùng 2 g X 2 /tuần, IM Trực khuẩn lao kháng viomycin khá nhanh Đề kháng chéo với streptomycin, kanamycin và capreomycin Tác dụng phụ quan trọng nhất là tổn thương thận và dây thần kinh 8 gây mất thăng bằng và điếc nặng hơn streptomycin

NGUYÊN TẮC ĐlỀU TRỊ

• Do trực khuẩn lao kháng thuốc nhanh, sống tiềm

ẩn trong tế bào thời gian dài nên không bao giờ điều trị chỉ với 1 thuốc, luôn luôn phôi hợp ít nhất

2 thuốc Sự phối hợp giữa isoniazid và rifampin trong 9 tháng cho kết quả tốt với hầu hết dạng lao Phối hợp 3-4 thuốc dành cho các ca có nguy

cơ kháng thuốc

Thời gian điều trị tùy mức độ bệnh và loại thuốc sử dụng

• Điều 2 và 3 để giữ nồng độ thuốc trong cửa sổ trị liệu được ổn định để diệt khuẩn cổ hiệu quả và tránh độc tính

NGUYÊN TẮC ĐlỀU TRỊ

• Dùng thuốc đủ liều và điều trị theo 2 giai đoạn :

• Giai đoạn tấn công (khoảng 2 tháng): Dùng 4 thuốc

• Giai đoạn duy trì (khoảng 6 tháng): Gồm 2 thuốc dùng hàng ngày hay cách quảng 2-3 lần/ tuần để diệt các vi khuẩn nội bào sinh sản chậm và cả vi khuẩn ngoại bào còn sót lại.

• Điều trị có kiểm soát: Một nguyên nhân quan trọng của thất bại điều trị lao là bệnh nhân không tuân thủ vì vậy cần áp dụng chế độ diều trị DOT (directly observed therapy) tức là uống thuốc dưới sự giám sát của nhân viên y tế

Điều trị lao phổi nhạy cảm với thuốc, không biến chứng : 2 HRZ /4 HR.

• 2 tháng đầu uống INH (H), rifampin, PZA (Z)

• 4 tháng sau mỗi ngày uống INH và rifampin

• Hầu hết bệnh nhân (> 90%) đáp ứng tốt sau 3-6 tháng điều trị (cấy đàm (-)) Nếu sau 6 tháng đàm cấy vẫn (+) thường do vi khuẩn khổng thuốc nên phải dùng chế độ điều trị thay thế

Điều trị khi có kháng thuốc

• Kháng INH (± S): RZE/6, FQ tăng cường tác dụng phác đồ này cho bệnh nặng

• Kháng INH và rifampin (± S): FQ, ZE, IA ± thuốc thay thế trong 18 - 24 tháng

• FQ: moxifloxacin và levofloxacin hoạt tính mạnh hơn ciprofloxacin.

• IA: injectable agent/ anti - inflammatory drugs (thuốc tiêm/ thuốc kháng viêm)

Điều trị khi có kháng thuốc

• Kháng INH, rifampin (± SM) và E hoặc Z: FQ (E hoặc Z nếu còn hiệu lực) IA và 2 thuốc thay thế trong 24 tháng

• Thuốc thay thế: ethionamid, cycloserin, acid para aminosalicylic, clarithromycin, amox-clavulanat, linezolid

• Kháng rifampin: HE; FQ trong 12 - 18 tháng Bổ sung Z trong 2 tháng đầu (1 IA trong 2-3 tháng đầu cho bệnh nhân nặng)

Lao ngoài phổi

• HRZ (R hoặc RFB) uống 1 lần mỗi ngày trong 2 tháng Sau đó HR (R hoặc RFB) uống từ 4-10 tháng tùy vị trí nhiễm Tổng cộng 6-12 tháng 6 tháng khi lao hạch cổ và thận, 12 tháng khi lao

màng não, lao hạt kê, lao xưong khớp Có kinh nghiệm nhất với phác đồ 9 - 12 tháng

Lao trong thai kỳ

• HREZ/9 tháng

• Không dùng PZA vì chưa đủ dữ kiện về dị tật bào thai Không dùng SM vi nguy cơ gây độc tai cho bào thai (16%) trừ khi chống chỉ định với thuốc khác Không dùng thuốc hàng thứ 1 khi cho con bú