Thuốc kháng sinh B-lactamin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

 Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn do:  Ức chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn.. Vi khuẩn

THU C KHÁNG SINH Ố

PHÂN LOẠI

H H

3

4 5 6

7

 Penem : Khung penam, C 2 =C 3

 Carbapenem : Khung penam, S  CH 2 , C 2 =C 3

 Oxapenam : Khung penam, S  O (clavam)

N S

4 5 6

7

Penem

N O

COOH H

HN

O O

R

2 3

4 5 6

7

Oxapenam (clavan) N

H2C

COOH

HN

O O

R

H H

2 3

4 5 6

7

Carbapenem

DAÃN CHAÁT PENAM

cephem

NH O

R 1

3 4

5 6

7

S

Cephamycin : khung cephem, H7  OCH3

Carbacephem : khung cephem, S5  C

Oxacephem : khung cephem, S5  O

N NH

5 6

O O

R 1

H H

3

4 5 6 7

H 2 C

COOH

R 2

Carbacephem

N NH

O O

R 1

R 3 H

3 4 5 6 7

Vòng azetidin-2-on đứng riêng rẽ

N

NH

O O

CÁC THUỐC CHÍNH

methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin;

carbenicillin; ticarcillin

Cephalosporins: I : cephalexin; cephalothin

II : cefoxitin; cefaclor III : cefotaxime; cefoperazone;

ceftriaxone

IV : cefepime

Hoạt tính kháng khuẩn của kháng

sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:

 Sự hiện diện của một chức có

tính acid trên N hoặc C 2

 Sự hiện diện của một chức

amid khác có N gắn ở vòng

azetidinon

N NH

O O

R 1

3 4

5 6

COOH H

HN

O O

R

2 3

4 5 6

7

Penicillin

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

R

 Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác

động diệt khuẩn do:

 Ức chế những enzym tham gia vào quá trình

tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính

của vách tế bào vi khuẩn)

 Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi

trùng, gây tổn thương và giết chết vi trùng

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:

 Đề kháng enzym:

lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính

 Đề kháng không enzym:

âm)

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 NHÓM PENICILLIN

1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)

1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng

1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp.1.2 ĐẠI CƯƠNG

Danh pháp IUPAC

Amid- 6 của acid (2S, 5R, oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic

6R-amino-6-dimethyl-3,3-Danh pháp thông dụng

Penicillin như là những amid của acid 6-amino

penicillanic (6- APA)

DANH PHÁP

2.2.1 Phương pháp sinh học

 Từ nấm Penicillium notatum

 Penicillin G,

 Penicillin V

 Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X

hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với chủng cổ điển.

2.2 ĐIỀU CHẾ

2.2.2 Phương pháp bán tổng hợp

Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng

hơn.

2.2 ĐIỀU CHẾ

 Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:

1 Giai đoạn tạo 6-APA:

 Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase

 Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của

dimethyl-diclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -40 o C, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40 o C và thủy giải nhanh ở 0 o C.

2 Giai đoạn acyl hóa 6-APA

acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện

N S

COOH H

4 5 6

7

Penicillin

N S

COOH H

H 2 N

O

H H

2 3

4 5 6

7

6-aminopenicillinic acid

B-condition = 1 Me 2 SiCl 2 2 n-Bu-OH, -40 o C 3 H 2 O, 0 o C

A- condition B-condition

A-condition = Aclylase

S

HN O

R 1

4 5 6

S

H 2 N H H 4

5

Tính acid

 Tạo muối natri và kali

Tan trong nước, pha tiêm

 Tạo muối với các amin:

 Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

 Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,

 Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.

 Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo.

Tính chất hóa học

N S

O

NH

CH3COOH

H

CH3

C R O

OH

N

S NH

CH3COOH

H

CH3

C R O O O H

HN

S C

NH

CH3COOH

H

CH3

C R O

O O

-CO2

NH C R O

CH2

CH3H

COOH

CH3

S HN

Tính không bền của vòng beta lactam

Tính chất hóa học

 pH kiềm: + vết kim loại (Zn 2 +, Cd 2 +, Hg 2+ , Pb 2+ …):

 bị phân hủy thành carbinolamin không bền 

acid penicilloic  D-penicillamin và acid penaldic  decarboxyl hóa acid penaldic thành penicillo-

CH3

S HN

CH3

S HN

Hg Cl CH

NH C

Tính chất hóa học

 Sự alcol phân và amino phân:

Với sự xúc tác của Cu 2+ , Zn 2+ , Sn 2+ … các tác nhân ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH 2 OH) phân hủy

PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo phức với Fe +++ (đỏ) hoặc với Cu ++ (xanh ngọc).

Tính chất hóa học

 Sự phân hủy trong môi trường acid:

tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc

oxazolic của acid penicillenic Cuối cùng, nếu môi

trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic.

º Vòng β-lactam có thể bị mở bởi β-lactamase tiết ra từ

vi khuẩn

Tính chất hóa học

N S O

CH3COOH

CH3

N C O

R 67 5 4 3

2 1

CH

N C R

O C

CH3COOH

CH3C

HS N H O

H

7

6 5 4

3 2 1

C C

N C

R

O CO

H

H N

S C

CH3COOH

CH3H

H

H

CH3COOH

CH3C

S N H O

C O

S

COOH R

HOOC H

7

6 5 4

3 2 1 7

6 5 4

3 2 1

6 7

1 2 3

4 5

Tính chất hóa học

 Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc,

 Tai biến chủ yếu do dị ứng,

 Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay;

 Dị ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho

người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất

ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ)

 Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và

trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở.

ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

PENICILLIN NHÓM I

Penicillin thiên nhiên

Penicillin G (benzyl penicillin):

Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin

Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin

PNC, benzathin PNC

Penicillin V (phenoxy methyl penicillin):

Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e- (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong

 Bền trong môi trường

acid, hấp thu tốt hơn,

hoạt chất trong huyết

thanh cao hơn, T 1/2 dài

O

HN

CH3COO

H H

H

CH3CO

CH2X

COOH H

HN

O O

H H

2 3

4 5 6

7

CH O Z

Z = CH3-: pheneticillin = C2H5: propicillin = C6H5: phenbennicillin

PENICILLIN NHÓM I

Penicillin bán tổng hợp

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+):

penicillinase, liên cầu, phế cầu

MIC và xuất hiện những chủng đề kháng)

Borelia burgdorferi.

PENICILLIN NHÓM I

Phổ kháng khuẩn

PENICILLIN NHÓM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

 Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả năng kháng

lại penicillinase do S aureus tiết ra

 Sự kháng lại penicillinase là do sự cản trở về mặt không gian cuả các nhóm thế ở vị trí amino-6.

 Chỉ dùng khi nhiễm St aureous tiết penicillinase không đề

kháng, trong TMH, phế quản-phổi, da, mô xương; nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc.

N

S HN

CH

H H

CH3CO

O CH3

S HN

CH

H H

CH3CO

C C N O

C CH3X

Y

PENICILLIN NHÓM III

 Thế trên Cα của chức carboxamid (PNC- G) một nhóm amin.

 Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn gram âm và trên những

vi khuẩn mà hai nhóm I và II tác dụng yếu

 Gồm có 2 phân nhóm IIIA và III B:

III-A: không có nhóm thế trên amin (NH 2 ):

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

III-B: có nhóm thế trên amin (NH 2 ):

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

N S

H

R"

COOR' O

H H

C CO H

NH N C

H

CO NH

COO

C H

NH2

O

H H HO

Amoxicillin

PNC NHÓM III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

 Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn

gram âm như Haemophilus, Escherichia,

Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella

 Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại

bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng

sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol

dương, Providencia, Bacillus pyocyanic.

Phổ kháng khuẩn III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

 Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm nhất là những VK mắc phải tại bệnh viện

 Gồm có: azlocillin, mezlocillin, piperacillin

 Tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như:

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas…

PNC NHÓM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

PNC NHÓM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

 Gắn nhóm carboxyl trên carbon benzylic của peni G với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin

 Gồm: carbenicillin, ticarcillin (tiêm),

carindacillin (uống)

 Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh

PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Na N

S

H

HN

COO O

H H CO

C H

PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

khuẩn gram (-): giống amino benzylpenicillin

với ampicillin và thêm những loài như:

Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương,

Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter,

Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides

fragilis.

Phổ kháng khuẩn nhóm IV

PENICILLIN NHÓM V (6 α -penicillin)

Temocillin (6α methoxy ticarcillin)

N

S COOH O

CH3

CH3

OCH3HN

CO

CH COOH S

Temocillin

và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie

N S

COOH O

CH3

CH3

HN CO

NH

C ON

HO HO

không có tác dụng trên vi khuẩn gram (+)

 Formidacillin >>> so với temocillin và piperacillin

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

N S

O

N

CH3COO

H H

Amidinopenicillin R'

 Tìm ra từ 1972: mecillinam và pivmecillinam (uống).

Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản

xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

 Carbapenem so với penicillin có những thay đổi như sau:

- Sự thay thế S bằng CH2

N-formimidoyl = imipenem có tinh bền hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn.

CARBAPENEM

C

O

H H

 Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ

kháng khuẩn rất rộng, bao gồm:

- Cầu khuẩn gram dương : Staphylococcus nhạy

meticillin (Staphylococcus kháng meticillin cũng kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus.

- Cầu khuẩn gram âm : Neisseria

Phổ kháng khuẩn

- Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria

monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae.

 Sử dụng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch chậm.

 Khả năng xâm nhập vào dịch não tủy trung bình,

đường thải là thận.

 Dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng ở

người lớn

 Hiện người ta đang nghiên cứu để tìm các

carbapenem có tác dụng tốt hơn hoặc bằng

imipenem nhưng bền hơn đối với

dehydropeptidase của ống thận.

Chỉ định

5 MONOBACTAM

vòng) có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu,  giai đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ beta lactamin.

Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết

hay không tiết beta lactamase kể cả P aeruginosae.

N COOH

OH O

nocardicin 1

N

CH3

SO3O

-N H

N

N O

5.2 AZTREONAM

 Tổng hợp Aztreonam từ L- threonin gồm 3 giai đoạn

 Đóng vòng một dẫn chất của L- threonin tạo 3-amino

4-methylazetidin-2-on

 Sulfonat hóa Nito ở vị trí 1 thu được acid azetidin-1-sulfonic.

 Sự acyl hóa nhóm amin ở vi trí 3 bởi dẫn chất cuả acid

2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic sẽ thu được Aztreonam.

H

CH3H

O

HO

H R

OR H

-N H

5.2.3 Phổ kháng khuẩn

 Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram

(+)

 Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với

cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae,

Pseudomonas, Neisseria menigitidis…

5.2.4 Sử dụng

Aztreonam được dùng bằng đường tiêm IV hoặc IM.Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dịch não tủy

trung bình

Đường thải chủ yếu là thận

Được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng đặc biệt với những vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện

•6 CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE

6.1 ĐẠI CƯƠNG

 Nhiều loại vi khuẩn có khả năng tiết ra các enzym

beta lactamase phân hủy các kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh các enzym này có thể là tự nhiên hay tiếp nhận được.

 Men beta lactamase bao gồm penicilinase và

cephalosporinase.

 Do ức chế betalactamase (chủ yếu penicillinase)

nên khi phối hợp với các penicillin sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩn tiết men penicillinase.

 Do cấu tạo tương tự như các kháng sinh nhóm

penicillin, các chất này sẽ gắn với men

penicillinase do vi khuẩn tạo ra, giúp kháng sinh này tự do kết hợp với các PBP.

 Sau khi gắn với men penicillinase, các chất này

6.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

6.3.1 Acid clavuclanic

O

H H

Thu được từ Streptomyces clavuligerus

Cấu trúc clavam (oxapenam)

Không có nhóm thế ở C6; R(C3) là = CH-CH2-OH

Được sử dụng ở dạng muối kali clavuclanat

Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin,

acid clavuclanic - ticarcilin

 Cải thiện trên những mầm nhạy cảm sản xuất beta

lactamase như Neiserria gonorhoeae, Haemophilus,

E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides…

 Phổ KKphối hợp A clavuclanic – ticarcillin

Phối hợp này gia tăng tác động trên

Staphylococcus (95% Streptococcus nhạy cảm với

phối hợp acid clavuclanic – ticarcillin so với 49%

nếu chỉ sử dụng một mình ticarcillin).

 Claventin cũng cải thiện đáng kể tác động KK của

Phổ kháng khuẩn của phối hợp

A clavuclanic – amoxicillin:

 Dẫn chất của penam, bán tổng hợp từ 6 APA

H

CH H

Sulbactam

Phổ kháng khuẩn của phối hợp

sulbactam-ampicillin

Phối hợp này nhạy cảm tốt hơn rất nhiều trên: Staphylococcus đề kháng, Haemophilus và

Bacteroides Ngươc lại, sự nhạy cảm được cải

thiện ít hơn trên Enterobacter cloacae, Proteus và nhất là P.aeruginosae.

Phổ kháng khuẩn

- Đây là dẫn chất của sulbactam và ampicillin

- Hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm

- Được dùng trong tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… trên những mầm nhạy cảm

CO NH C

H

H H

SO2 H

6.3.3 Sultamicillin

 Dẫn chất của sulbactam mà một nhóm methyl mang

nhóm thế triazolyl

nghịch phổ rộng

H N

SO2H

H O

CH2

CH3

N

N N

6.3.4 Tazobactam