đề tài chị phương 3

Chụp cắt lớp phát xạPET được chứng minh là một phương thức hữu ích của nhiều bệnh ung thư, đặcbiệt là PCNSL.CNSL có thể gặp ở các loại tế bào khác nhau, tuy nhiên PCNSL tế bào B làhay gặ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

ĐIỀU TRỊ U LYMPHO THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

TẠI VIỆN HHTMTW

I ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho hệ thần kinh trung ương (CNSL) có thể nguyên phát hoặc thứ phát,được giới hạn ở nhu mô não, màng não, trong mắt (dây thần kinh thị), dây thầnkinh sọ, và hiếm khi tủy sống [1] U lymphô nguyên phát ở hệ thống TKTƯ(PCNSL) là khối u ác tính của dòng tế bào lymphô khu trú ở hệ thống TKTƯ màkhông có bằng chứng của u lymphô nguyên phát ở hệ thống (hạch và vị trí ngoàihạch khác) tại thời điểm chẩn đoán Đây là loại u hiếm gặp, chiếm khoảng 3-4%các khối u nguyên phát ở não [1], < 1% của u lympho không Hodgkin (NHL), tuynhiên tỉ lệ mắc bệnh đang có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước trên thế giới [1],[2] U lymphô thứ phát ở hệ thống TKTƯ (SCNSL) thường sau tái phát hoặc tiếntriển hệ thống của các U lympho nguyên phát tại hạch hoặc ngoài hạch, và hay gặp

ở nhu mô não và màng não[3] Tuổi trung bình mắc u lymphô nguyên phát ởTKTƯ ở người bình thường là 53-57 tuổi [1] Có sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm:

tỷ lệ nam/nữ = 1.2/1 trên người bình thường và 7.38/1 ở nhóm bệnh nhân AIDS 1.1.2 Lâm sàng

Bệnh nhân u lymphô nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương có triệuchứng lâm sàng không đặc hiệu như: 50-80% có dấu hiệu thần kinh khu trú, 20-30% có biểu hiện tâm thần kinh, 10-30% có tăng áp lực nội sọ và 5-20% độngkinh Các dấu hiệu khác như viêm võng mạc hoặc nhìn mờ chiếm 5-20% Thờigian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn đoán giao động từ vàingày đến 2 năm, trung bình là 2 tháng [1]

1.1.2 Các xét nghiệm:

Ngày nay, việc áp dụng các kỹ thuật mới, hiện đại như Chụp cộng hưởng từ(MRI) sọ não, và chọc dịch não tủy, xét nghiệm tế bào học và đo dòng chảy tế bàodịch não tủy (folow cytometry) Khám mắt bệnh nhân Chụp cắt lớp vi tính (CT)ngực, bụng và xương chậu, cũng như sinh thiết tủy xương Chụp cắt lớp phát xạPET được chứng minh là một phương thức hữu ích của nhiều bệnh ung thư, đặcbiệt là PCNSL.

CNSL có thể gặp ở các loại tế bào khác nhau, tuy nhiên PCNSL tế bào B làhay gặp nhất, chiếm đại đa số với tỉ lệ 92-98%, trong đó u lymphô tế bào B lớn lantỏa lại chiếm tới hơn 95% [4] Tỉ lệ này có sự khác nhau giữa các nghiên cứu ở cácnước, các khu vực khác nhau Và SCNSL thường sảy ra sau các U lymphô độ áctính cao có thể cả tế bào B và T [3]

1.1.3 Tiên lượng và điều trị:

CNSL là bệnh có tiên lượng xấu, tiến triển nhanh với thời gian sống thêm trungbình chỉ vài tháng nếu không được điều trị hoặc điều trị đơn thuần bằng phẫu thuật[5] Một số yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng là: tuổi: nhóm bệnh nhân trên 60 tuổithường tiên lượng xấu hơn nhóm bệnh nhân trẻ; bệnh nhân có thể trạng kém thìtiên lượng xấu hơn; nhóm bệnh nhân nhiễm AIDS có tiên lượng xấu hơn Bệnhnhân SCNSL tiên lượng xấu hơn PCNSL [3]

Khác với các u thần kinh đệm, các nghiên cứu trên thế giới cho thấy phẫuthuật lấy u không nên là phương thức điều trị cho bệnh nhân PCNSL vì làm chotình trạng bệnh nhân thêm xấu đi Thay vào đó, sinh thiết có định vị để có mẫu môchẩn đoán xác định, điều trị bằng hóa trị với Methotrexate liều cao (M-HD) đơnđộc, M-HD kết hợp với Ritubxumab hoặc M-HD với cytarabin và ritubximab, tiếp

đó là xạ trị nếu cần, là cách thức điều trị tối ưu CNSL mà các nghiên cứu của cácnước Châu Âu đưa ra cho đến thời điểm hiện nay [5],[6],[7],[8]

Ở Việt Nam, có rất ít nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điềutrị bệnh CNSL Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này tại ViệnHuyết học truyền máu TW với mục tiêu:

• Mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học u lymphô ác tính không Hodgkin nguyên phát và thứ phát tại hệ thống TKTƯ theo WHO 2008.(27)

• Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị U lympho không Hodgkin của hệ TKTƯ.

Chương 2

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm:

- Các trường hợp đã được chẩn đoán giải phẫu bệnh là u lymphô thần kinhtrung ương nguyên phát và thứ phát tại viện HHTM Thời gian từ 1/1/2014 đến31/7/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Các trường hợp như trên có đủ các điều kiện sau:

- Có tiêu bản nhuộm HE và HMMD đảm bảo chất lượng hoặc còn khối nến có đủbệnh phẩm để chẩn đoán MBH và HMMD

- Có đầy đủ thông tin hồ sơ bệnh án

2.1.2 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm 21 trường hợp.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô

tả loạt bệnh, có hồi cứu

2.2.2 Quy trình và các kỹ thuật

- Thu thập các ca u lymphô không Hodgkin ở hệ thống TKTƯ từ 1/1/2014 đến 31/

7/2015

- Thu thập số liệu từ hồ sơ bệnh án theo mẫu bệnh án nghiên cứu Khai thác triệuchứng lâm sàng, kết quả phim MRI (trước điều trị, sau điều trị), chụp PET/ CT

- Nhuộm HE, nhuộm HMMD với các dấu ấn CD20, CD3, CD10, BCL6, MUM1,BCL2, Ki67 Nếu CD20 âm tính sẽ nhuộm thêm CD79a

- Tra cứu hồ sơ bệnh án, thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu.

- Xét nghiệm MBH để định hướng chẩn đoán u lymphô không Hodgkin và phân

loại theo WHO 2008 [4]

- Tiêu bản có u được nhuộm HMMD với các dấu ấn : CD20, CD3, CD10, BCL6,MUM1, BCL2, Ki67, CD79a

- Đánh giá đáp ứng sau 03 đợt điều trị (theo tiêu chuẩn của theo IPCG

(The International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group năm 2004.).bằng các phác đồ Methotrexat liều cao đơn độc ( M-HD), M-HD kết hợp

Ritubximab, M-HD kết hợp Ritubximab và cytarabin- Đánh giá độc tính của thuốc

theo tiêu chuẩn của NCI (National Cancer Institute) năm 2006

- Các biến số và chỉ số nghiên cứu

• HTĐ, STTX.

• Chẩn đoán hình ảnh:

+ Xq tim phổi, siêu âm ổ bụng

+ Chụp CT- Scanner, Chụp MRI, chụp PET-CT

• Xét nghiệm virus HIV

• Nhuộm HMMD với các dấu ấn : CD20, CD3, CD10, BCL6, MUM1, BCL2, Ki67, CD79a

• Dưới nhóm HMMD của DLBCL: tâm mầm, không tâm mầm

+ Xếp loại dưới nhóm tâm mầm hay không tâm mầm của DLBCL theoWHO 2008 theo bộ 3 dấu ấn CD10, BCL6, MUM1:

+ Xếp loại dưới nhóm tâm mầm khi CD10 (+) hoặc CD10 (-), BCL6 (+),MUM1 (-)

Những trường hợp còn lại đều xếp vào dưới nhóm không tâm mầm

• Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo giới, theo tuổi

• Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo số lượng

2.3 Xử lý số liệu

Số liệu thu thập được phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

• Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trung thực

và khoa học

• Mọi thông tin cá nhân của bệnh nhân sẽ được giữ bí mật

III KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo độ tuổi

< 40 40-60 61-70

> 70

Nhận xét: Tuổi trung bình 54,63 ± 13.385, trong đó cao nhất là 80 tuổi và thấp nhất là 29 tuổi Nhóm tuổi hay gặp nhất là 40-60 tuổi chiếm tỷ lệ 52,4%

Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới

không có0%

khu t

rú loạn t

hầngiảm thị lự

c

đau l

ưng

0 10 20

3040

506070

8090

100 71.4

3.3.Phương pháp phẫu thuật

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các phương pháp lấy u làm chẩn đoán

Nhận xét: 12/21 bệnh nhân (57,2%) được phẫu thuật mổ lấy u, 5/21(23,8%) bệnhnhân được sinh thiết u và có 4/21 bệnh nhân (19%) không sinh thiết u mà đượcchẩn đoán bằng chụp MRI sọ não (do chẩn đoán tổn thương thứ phát sau điều trị Ulympho

Tổng 21 100

Nhận xét: Trong số 21 trường hợp nghiên cứu có 12/21 trường hợp có u 1 ổ (chiếm57,1 %), 9/21 trường hợp có u từ 2 ổ trở lên (chiếm 42,9 %)

Biểu đồ 3.4 Vị trí khối u trên MRI

Não phải Não trái Cột sống và ống tủy Não,màng não 0%

Bảng 3.4 Vị trí tổn thương trên chụp PET/CT sau phẫu thuật

Nhận xét: Có 11/21 BN được chụp PET/CT trước điều trị, không còn u 2/10 BN(20%), 3/10 BN (30%) còn tổn thương u tại não, tổn thương u kèm theo hạch trung thất, hạch ổ bụng và di căn nơi khác là 50%.

3.4.3 Đặc điểm về mô bệnh học:

Bảng 3.6 Đặc điểm mô bệnh học của nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.5 Phân nhóm tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL

Bảng 3.8 Đáp ứng theo từng phác đồ điều trị

Đánh giá R- R-Metho Cytarabin Metho Tổng

đáp ứng Metho

8g

5g -

R-Metho 3,5g

Nhận xét: Trong các phác đồ dược sử dụng thì có nhiều BN được sử dụng phác

đồ R-Methotrexat liều 8g/m2 và 6/12 BN LBHT, các phác đồ khác số lượng BNđược điều trị ít hơn

3.5.2 Các tác dụng phụ:

a Độc tính trên hệ tạo máu:

Bảng 3.9 Độc tính trên hệ tạo máu

Độc tính

về HH

Metho8g

Metho5g

RCytarabin R-Metho 3,5g

-Metho 8g

Tổngn

Bảng 3.10 Tổn thương da và niêm mạc

Da và

niêm mạc

Metho8g

Metho5g

RCytarabin R-Metho 3,5g

-Metho 8g

Tổng(n)

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới.

4.1.1.1 Đặc điểm về tuổi

Trong nghiên cứu này tuổi mắc bệnh gặp từ 29 đến 80 tuổi, tuổi mắc bệnh

trung bình là 54,63 ± 13.39 Trong đó độ tuổi từ 40-60 là hay gặp nhất (chiếm

54,2%), tiếp theo là độ tuồi 61-70 (chiếm 19%) Kết quả trên khá phù hợp với cácnghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới Nghiên cứu của Mahadevan và cộng

sự năm 2015 trên 24 bệnh nhân PCNSL ở miền Bắc Ấn Độ có tuổi trung bình 53 tuổi(phổ từ 28 - 80 tuổi) [10] Theo nghiên cứu của Nguyễn Hà Mỹ năm 2015 trên 33

BN tuổi mắc bệnh trung bình là 57-61 [11]

4.1.1.2 Đặc điểm về giới

Trong nghiên cứu của chúng tôi, giới nam gặp nhiều hơn giới nữ Kết quảnày phù hợp với một số nghiên cứu khác trên thế giới Mahadevan và cộng sự năm

2015 trong một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nam/nữ = 1.4/1 [12] Theo kết quảnghiên cứu của Nguyễn Hà Mỹ năm 2015, tỉ lệ nam nhiều hơn nữ [11]

4.1.2 Tình trạng nhiễm HIV/AIDS

Một sự ngẫu nhiên là cả 21 bệnh nhân (chiếm 100%) trong nghiên cứucủa chúng tôi đều có xét nghiệm HIV âm tính (test Elisa) và không có tiền sử vềđiều trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài Kết quả này phù hợp với các nghiêncứu khác những năm gần đây [12] Điều này có thể giải thích bằng các nghiêncứu trên thế giới cho thấy tỉ lệ mắc CNSL có xu hướng gia tăng ở những bệnhnhân có đủ thẩm quyền đáp ứng miễn dịch, gia tăng ở nhóm bệnh nhân khôngmắc AIDS [2],[3]

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi không gặp trường hợp nào có hội chứng B,điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự năm 2003 với 387bệnh nhân của 23 trung tâm Nghiên cứu này thấy rằng hội chứng B rất hiếm gặp[13]

Biểu hiện lâm sàng của u không có gì đặc hiệu, giống với các khối choánchỗ trong hộp sọ khác Trong đó dấu hiệu thường gặp nhất là dấu hiệu thần kinhkhu trú (chiếm 95,2%), tiếp theo là hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồnnôn và nôn) chiếm 71.4% Ngoài ra u lympho thần kinh trung ương còn gặp nhiềubiểu hiện khác như giảm trí nhớ (38.1%), giảm thị lực (19%), các triệu chứng khácmất như loạn thần hay mất thị lực, đau lưng (4,7%) Kết quả này phù hợp với một

số nghiên cứu khác trên thế giới Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự cũng thấyrằng tất cả các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân xuất hiện có liên quan tớităng áp lực nội sọ, hành vi bất thường, suy giảm trí nhớ và liệt khu trú tương ứngvới vùng tổn thương về giải phẫu thần kinh [3], [13]

4.1.4 Đặc điểm u

4.1.4.1 Số lượng u

Có 12/21 trường hợp có u 1 ổ (chiếm 57,1 %), 9/21 trường hợp có u từ 2 ổtrở lên (chiếm 42,9 %) Sự khác biệt về số lượng u (1 ổ > đa ổ) có ý nghĩa thống kêvới p = 0.043 Kết quả trên phù hợp với các nghiên cứu của Nguyễn Hoài Mỹ năm

2015 số bệnh nhân có tổn thương một ở nhiều hơn tổn thương đa ổ [11]

4.1.4.2 Vị trí u

Trong nghiên cứu của chúng tôi vị trí khối u não trên MRI trước mổ gặp ởnão phải chiếm tỷ lệ cao nhất chiếm 50%, vị trí hay gặp thứ 2 là tại não trái với33,4% BN Cột sống và ống tủy,tổn thương não màng não là 8,3% Nghiên cứu củaAki và cộng sự phân chia u theo các thùy giải phẫu của não thấy vị trí thùy đỉnhhay gặp nhất chiếm 28.2 các trường hợp (11/39), tiếp theo là thùy thái dương20.5% (8/39), thùy trán chiếm 17.9% (7/39), tiểu não chiếm 10.3% (4/39) Các vịtrí khác bao gồm quanh não thất (3/39), thùy chẩm (2/39), nhân xám (2/39), thânnão (2/39), tủy sống thắt lưng (2/39), não thất ba (1/39) [14]

Mặc dù các cách tổng kết theo giải phẫu có khác nhau, nhưng các nghiên cứutrên và nghiên cứu của chúng tôi đều cho thấy PCNSL hầu hết gặp ở nhu mô não, có

1 trường hợp SCNSL ở màng não

4.1.5 Phương pháp phẫu thuật

Mổ lấy u vẫn đang được áp dụng với nhiều trường hợp (57,2%) Vì đa sốbệnh nhân của chúng tôi khi có biểu hiện lâm sàng thường đến khám và được phẫuthuật tại bệnh viện Việt Đức làm chẩn đoán

4.2 Đặc điểm mô bệnh học PCNSL

4.2.1 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL)

Trong phân loại các khối u của hệ tạo máu và mô lymphô của WHO 2008,DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương được liệt kê vào danh sáchdưới nhóm của DLBCL vì sự khác biệt của nó

Trong nghiên cứu của chúng tôi 19/21 trường hợp nghiên cứu là DLBCL(90,4% có ý nghĩa thống kê với p = 0.15) Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tựnhư nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự thấy cả 24/24 trường hợp (100%) đều

là DLBCL [12] Theo nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013 cả 39 trường hợpđều là DLBCL [14]

4.2.2 Dưới nhóm HMMD DLBCL

Kết quả nhuộm HMMD cho thấy trong 19/21 BN DBCL dưới nhóm khôngtâm mầm chiếm tỷ lệ cao 84,2%, dưới nhóm tâm mầm có 3/19 trường hợp chiếm15,8% Nghiên cứu của Zhang và cộng sự thấy trong số 52 bệnh nhân được làmxét nghiệm HMMD đầy đủ để xác định dưới nhóm thì 42 trường hợp (80.8%) làDLBCL loại không tâm mầm, trong khi chỉ có 10 trường hợp (19,2%) là DLBCLloại tâm mầm [15] Kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác nêu trênđều cho thấy trong DLBCL nguyên phát ở hệ thống TKTW thì dưới nhóm khôngtâm mầm chiếm ưu thế vượt trội Điều này góp phần lý giải tại sao PCNSL lại cótiên lượng xấu

4.3 Điều trị:

CNSL là bệnh có tiên lượng xấu, tiến triển nhanh với thời gian sống thêm trung bình chỉ vài tháng nếu không được điều trị hoặc điều trị đơn thuần bằng phẫu thuật.Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có 20/21 bệnh nhân tham gia điều trị, một bệnh nhân từ chối điều trị Trong đó LBHT chiếm tỷ lệ cao là 45%, lui bệnh một phần là30%, không đáp ứng là 25%, không có bệnh nhân nào tử vong trong quá trình điềutrị Trong các phác đồ dược sử dụng thì phác đồ R-Methotrexat liều 8g/m2 có tỷ lệbệnh nhân được điều trị nhiều hơn và đạt được tỷ lệ LBHT cao hơn cả, các phác

đồ khác tỷ lệ đạt LBHT ít hơn Theo một số nghiên cứu thì tác dụng của

Methothrexat khi sử dụng đường toàn thân đơn độc hay kết hợp với các hóa chất

khác đạt được lui bệnh hoàn toàn là 30-60%, đặc biệt là có thêm Ritubximab thì hiệu quả tăng lên rõ rêt [7], [8], [9].

Đánh giá tác dụng phụ của các phác đồ điều trị:

Do số lượng các bệnh nhân được điều trị ở mỗi phác đồ khác nhau, và 100%các bệnh nhân đều được truyền leucovorin sau methotrexate, nhưng chúng tôi vẫngặp 3/20 bệnh nhân có độc tính độ 2 và độ 3 về huyết học ở phác đồ R- MTX8g/m2, hoặc R- Methotrexat 5g/m2- cytarabin 3/20 bệnh nhân bị tổn thương da vàniêm mạc, gặp chủ yếu ở nhóm điều trị phác đồ R- MTX 8g/m2 Không găp cáctriệu chứng khác như tăng men gan hay suy thận cấp

- Tuổi mắc bệnh trung bình là 54,63 ± 13,39 Trong đó độ tuổi từ 40-60 là hay

gặp nhất (chiếm 54,2%), tỉ lệ nam nhiều hơn nữ

- 100% có xét nghiệm HIV âm tính và không có hội chứng B

- 95,2% có dấu hiệu TKKT, hội chứng TALSN 71,4% , giảm trí nhớ 38,1%.

- Vị trí khối u ở bên bán cầu não phải chiếm 50%, bán cầu não trái 33,4%, có

1 trường hợp ở cột sống và ống tủy

- 57,1% tổn thương u 1 ổ, 42,9% tổn thương u đa ổ

- Có 17/21 bệnh nhân ( 81%) được chẩn đoán là PCNSL, 19% SCNSL

b Đặc điểm mô bệnh học:

- 90,4% là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa