Nhiễm HPV và ung thư dương vật

Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xác định tỷ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các týp trên BN UTDV cũng như khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, bệnh học trên bệnh nhân ung thư dương vật. Đề tài tiến hành nghiên cứu trên 48 trường hợp nghiên cứu tiền cứu ung thư dương vật từ 08/2009 đến 03/2010, chẩn đoán dựa vào kỹ thuật PCR mẫu mô bệnh phẩm sang thương dương vật.

NHIỄM HPV VÀ UNG THƯ DƯƠNG VẬT

Phạm Đức Nhật Minh * , Bùi Chí Viết * , Phạm Hùng Cường * , Nguyễn Bá Trung * , Diệp Bảo Tuấn * , Đặng Huy Quốc Thắng * , Vương Nhất Phương * , Đào Đức Minh * , Phan Đức Vĩnh Khánh *

TĨM TẮT

Mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các týp trên BN UTDV cũng như khảo sát mối liên quan giữa tình

trạng nhiễm HPV với các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, bệnh học trên bệnh nhân ung thư dương vật

Đối tượng phương pháp: 48 trường hợp nghiên cứu tiền cứu ung thư dương vật từ 08/2009 đến 03/2010, chẩn đốn

dựa vào kỹ thuật PCR mẫu mơ bệnh phẩm sang thương dương vật

Kết quả: Tỷ lệ nhiễm HPV là 16,7%, trong đĩ típ 16 chiếm 75% Ở nhĩm bệnh nhân HPV(+), tỷ lệ sống tại thành phố

là 50% trong khi ở nhĩm bệnh nhân HPV (-) chỉ cĩ 17,5% Kích thước bướu và kích thước hạch trung bình ở nhĩm HPV (+) là 2,9 cm và 0,6 cm trong khi ở nhĩm HPV (-) là 4,4 cm và 1,1 cm

Kết luận: Tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân ung thư dương vật tương đối thấp, trong đĩ típ 16 chiếm đa số Bệnh nhân

nhiễm HPV cĩ tỷ lệ sống tại thành phố cao hơn nhĩm khơng nhiễm và cĩ kích thước bướu trung bình cũng như kích thước hạch trung bình nhỏ hơn nhĩm khơng nhiễm HPV

Từ khĩa: Ung thư dương vật, nhiễm HPV

ABSTRACT

HPV INFECTION AND PENILE CANCER

Pham Duc Nhat Minh, Bui Chi Viet, Pham Hung Cuong, Nguyen Ba Trung, Diep Bao Tuan, Dang Huy Quoc Thang, Vuong Nhat Phuong, Dao Duc Minh, Phan Duc Vinh Khanh

* Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 559 - 569

Purpose: We study the prevalence of HPV and subtype in squamous cell carcinoma of the penis and the relationship

between HPV infection and epidemiologic, clinical, phthological factors

Material and methods: Investigations were carried out on 48 penile cancer patients treated at oncology hospital of

HCM city, between 08/2009 and 03/2010 The technique of PCR is used to detect the presence of HPV on penile spiecemen

Results: HPV is detected in 16,7% of the tumors, with HPV 16 being 75%

Conclusion: the prevalence of HPV infection in penile cancer patient is relatively small with HPV 16 being

predominant The size of tumor and lymphe nodes of infected patients are smaller than the one of non infected patients

Key words: Penile cancer, HPV

MỞ ĐẦU

Ngày nay, nhiễm Human papillomavirus (HPV) là loại bệnh lây truyền qua ñường tình dục phổ biến

nhất(62), gây ra nhiều loại bệnh khác nhau ở người như mồng gà, mụn cóc… và ñược xem là căn nguyên của

5,2% các loại ung thư(57) trong ñó ñáng chú ý nhất là ung thư cổ tử cung (UT CTC) ở phụ nữ và ung thư

dương vật (UTDV) ở nam giới Cho ñến nay, người ta phát hiện ñược hơn 200 típ HPV và HPV ñã ñược

xem là yếu tố nguy cơ bậc 1 của UT CTC Tuy nhiên, cơ chế sinh ung của HPV trong UTDV vẫn chưa

ñược hiểu rõ và có sự thay ñổi rất khác biệt về tỷ lệ nhiễm HPV giữa các quốc gia nghiên cứu từ 11,5%(66)

ñến 81,5%(60)

Tại Việt Nam, trong thời gian gần ñây, HPV cũng ñã ñược các nhà nghiên cứu quan tâm Nhưng tất cả

các nghiên cứu về HPV ñều ñược thực hiện trên ñối tượng phụ nữ, chưa có công trình nào ñược thực hiện

trên nam giới nói chung và bệnh nhân (BN) UTDV nói riêng

Y học ngày càng tiến bộ, ñiểm mà chúng ta muốn nhắm tới xa hơn là liệu tình trạng nhiễm HPV có

ảnh hưởng ñến ñặc ñiểm dịch tễ, lâm sàng, bệnh học, ñiều trị UTDV từ ñó chúng ta có thể ñặt ra những kế

hoạch phòng ngừa, theo dõi và can thiệp sớm căn bệnh này

Với mục ñích trên, chúng tôi triển khai thực hiện ñề tài này với các mục tiêu sau:

Xác ñịnh tỷ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các típ trên BN UTDV

Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các ñặc ñiểm dịch tễ trên BN UTDV

Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các ñặc ñiểm lâm sàng trên BN UTDV

Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các ñặc ñiểm giải phẫu bệnh, giai ñoạn bệnh

trên BN UTDV

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn nhận vào

Tất cả BN UTDV nguyên phát có GPB là carcinôm tế bào gai ñược ñiều trị phẫu thuật (cắt rộng hay

ñoạn DV một phần hay ñoạn DV toàn phần hay cắt sinh dục ngoài có kèm hay không nạo hạch bẹn) tại

khoa Ngoại 2 Bệnh viện Ung Bướu TP HCM trong thời gian từ tháng 08/2009 ñến 03/2010

Tiêu chuẩn loại trừ

BN không ñồng ý tham gia nghiên cứu hay ñã mổ ñoạn dương vật hoặc nạo hạch bẹn tại nơi khác hay

mẫu bệnh phẩm không ñược gởi ñúng theo qui trình bảo quản

Cỡ mẫu

Được tính theo công thức:

Trong ñó n: cỡ mẫu

C: Trị số từ phân phối chuẩn với ñộ tin cậy 95% = 1,96

f: Tỷ lệ nhiễm HPV trên BN UTDV Chưa có nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HPV trên BN UTDV Việt

Nam Các nghiên cứu nước ngoài ghi nhận tỷ lệ này tại Nhật Bản = 11,5%(66)

ε: Sai số ước lượng 10% = 0,1

N: Cỡ mẫu ≥ 40

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: tiền cứu

Thời gian NC: Từ 08/2009 ñến 03/2010 Thời ñiểm kết thúc tin cuối của BN 31/03/2010

Thu thập dữ liệu: Dựa vào hồ sơ bệnh án, phỏng vấn trực tiếp, ñiền vào phiếu ghi nhận

Phân tích dữ liệu: Bằng máy vi tính với phần mềm SPSS for windows 11.5

2

2

) 1 ( ε

f f C

*

Bệnh viện Ung bướu TPHCM

Địa chỉ liên lạc: BSCKI Phạm Đức Nhật Minh Email: pdnminh@yahoo.com

Tiến trình ñiều trị tại Bệnh viện Ung Bướu:

Tất cả BN khi vào khoa ñược hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và xếp hạng lâm sàng theo hệ thống TNM

1978 sau khi có kết quả GPB GPB có ñược nhờ vào bấm sinh thiết trực tiếp sang thương hay sinh thiết

bằng dao Các BN sau ñó ñược mổ cắt rộng, cắt qui ñầu hay ñoạn dương vật (một phần hoặc toàn phần) ±

nạo hạch bẹn 2 bên

Nếu BN ñồng ý tham gia nghiên cứu (ký vào bản thư mời tham gia vào công trình nghiên cứu), sau

lúc phẫu thuật triệt ñể sang thương tại dương vật, ngoài việc cắt lọc bệnh phẩm gởi giải phẫu bệnh lý,

chúng tôi gởi mẫu bệnh phẩm sang thương dương vật ñến phòng sinh học phân tử - bộ môn sinh hóa

Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Cách lấy bệnh phẩm:

Mẫu bệnh phẩm ñược lấy trực tiếp từ sang thương ở dương vật, không lấy tại hạch bẹn

Bệnh phẩm bao gồm phần mô chồi sùi (nếu có) từ ngoài vào trong, từ nông ñến sâu ñể có mẫu mô

bệnh phẩm kích thước 1 cm x 0,5 cm x 0,5 cm Mẫu mô cần thiết ñể thử nghiệm là 5 mg

Nếu sang thương dạng loét ăn cứng thì cũng lấy cả phần loét bề mặt và phần mô sượng cứng bên

dưới

Vị trí lấy mẫu ưu tiên tại qui ñầu, rãnh qui ñầu hay bao qui ñầu

Mẫu bệnh phẩm sau khi ñược cắt lọc, cho vào lọ vô trùng chứa dung dịch cố ñịnh pha sẵn, cung cấp

bởi phòng thí nghiệm

Toàn bộ lọ bệnh phẩm phải ñược gởi ñến phòng xét nghiệm sinh học phân tử thuộc bộ môn sinh hóa

Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch trong vòng 12h (trong ngày phẫu thuật) ñể ñược bảo quản trong

ngăn lạnh -20 ñộ C Tại ñây, mẫu mô sẽ ñược bảo quản trong vòng 20 năm

Nếu bất cứ vì lý do nào ñó, mẫu bệnh phẩm không ñến ñược trong ngày (như khi BN ñược phẫu thuật

vào cuối tuần …) thì phải ñược cất vào ngăn ñá tủ lạnh (00C) và gởi ñi trong vòng 72 h

Nếu mẫu bệnh phẩm không thực hiện ñược các bước như trên thì sẽ bị loại

Về qui trình thực hiện xét nghiệm

Mẫu bệnh phẩm bước ñầu sẽ trải qua giai ñoạn ñịnh tính nhờ kỹ thuật nested PCR với máy PCR

Eppendorf ñể xác ñịnh có nhiễm HPV hay không? Nếu có nhiễm HPV sẽ thực hiện tiếp kỹ thuật real-time

PCR ñể ñịnh típ HPV bị nhiễm với máy PCR Stratagen Các típ phòng xét nghiệm thực hiện thường qui là

type 16, 18, 31, 33, 45, 58 Nếu không nhiễm các típ này thì sẽ thực hiện tiếp tìm các típ nguy cơ cao còn

lại, không thực hiện tìm các típ nguy cơ thấp

KẾT QUẢ

Trong thời gian nghiên cứu, có tổng cộng 64 bệnh nhân ung thư dương vật ñược ñiều trị tại khoa

Ngoại II Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh

Tuy nhiên chỉ có 48 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn vào và không có tiêu chuẩn loại trừ

Tỷ lệ nhiễm HPV

8

40

HPV ( + ) HPV ( - )

Biểu ñồ 1 Tỷ lệ nhiễm HPV Nhận xét: Tỷ lệ nhiễm HPV trong nhóm nghiên cứu là 16,7%

Phân bố típ HPV bị nhiễm

0

1

2

3

4

5

6

HPV 16 HPV 18 HPV 33

Biểu ñồ 2 Phân bố type HPV bị nhiễm Nhận xét: Trong các BN bị nhiễm HPV, típ thường gặp nhất là 16 (75%)

Sự liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố dịch tễ (bảng 1)

Tuổi

χ?2 = 2,215

p = 0,137 Thị xã – thành phố 4 (50%) 7 (17,5%)

Địa chỉ

Thôn quê 4 (50%) 33( 82,5%)

χ?2 = 3,986,

p = 0,046 < 0,05

Tình trạng gia

χ?2 = 2,553;

p = 0,11 > 0,05

Nghề nghiệp

χ?2 = 0,075 ;

p = 0,784 > 0,05

Từ cấp 1 trở xuống 5 ca 26 ca Trình ñộ học vấn

Từ cấp 2 trở lên 3 ca 14 ca

χ?2 = 0,018 ;

p = 0,893

Hút thuốc lá

χ?2 = 0,017 ;

p = 0,897 > 0,05

Mối lin quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố lâm sàng: (bảng 2)

Hẹp bao qui ñầu

χ?2 = 0,218 ;

p = 0,64 > 0,05 Kích thước bướu trung bình 2,9 ± 1,3 cm 4,4 ± 1,8 cm t = 2,21;

p = 0,032 < 0,05 Kích thước hạch trung bình

0,6 ± 0,5 cm 1,1 ± 0,8 cm t = 2,24 ;

p = 0,043 < 0,05

Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với bệnh học: (bảng 3)

Hình dạng ñại thể

χ?2 = 3,060 ;

p = 0,217 > 0,05

GRAD 1 8 ca 34 ca Grad mơ học

χ?2 = 1,371 ;

p = 0,342 > 0,05

Di căn hạch bẹn

χ?2 = 1,639 ;

p = 0,58

Yếu tố T

χ?2 = 0,526 ;

p = 0,913 > 0,05

Yếu tố N

χ?2 = 1,639 ;

p = 0,65 > 0,05

Giai đoạn

χ?2 = 2,229 ;

p = 0,526 > 0,05

BÀN LUẬN

Về phương pháp nghiên cứu

Về cỡ mẫu

Chúng tơi lựa chọn sai số ước lượng ε = 10%, tuy khá lớn nhưng tạm chấp nhận trong khuơn khổ của

nghiên cứu này Theo tác giả Yanagawa và cộng sự(66), tỷ lệ nhiễm HPV ở BN UTDV ở Nhật năm 2008 là

11,5% Chúng tơi dựa vào nghiên cứu này vì Nhật Bản là một quốc gia thuộc châu Á, cĩ cách sống và văn

hĩa tương tự như nhau Như vậy f = 11,5% và cỡ mẫu tối thiểu là 40 BN Trong thời gian nghiên cứu, tổng

cộng cĩ 48 BN đủ điều kiện tham gia nghiên cứu

Về phương pháp xét nghiệm chẩn đốn HPV

Hiện nay người ta vẫn chưa nuơi cấy được HPV cịn huyết thanh chẩn đốn, tuy cĩ 1 số ít cơng trình

nghiên cứu sử dụng nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu thấp do miễn dịch đối với HPV khơng bền vững(9)

Những nghiên cứu ban đầu trước đây về nhiễm HPV ở nam giới là dựa trên xét nghiệm quan sát

aceto-whitening Tuy nhiên, kỹ thuật này khơng đặc hiệu

Do đĩ hầu hết các nghiên cứu hiện nay trên thế giới sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử để chẩn đốn

tình trạng nhiễm HPV và phân bố các típ Và trong kỹ thuật sinh học phân tử, PCR thường được sự dụng

nhất vì cho kết quả cĩ độ nhạy và đặc hiệu cao hơn so với kỹ thuật lai trực tiếp bằng đoạn dị (điển hình là

FISH – fluorescence in situ hybridization), hay kỹ thuật khuếch đại đoạn tín hiệu (điển hình là HC2 –

hybrid capture 2)(56)

Mặc dù vậy, trong số những nghiên cứu được cơng bố, cĩ sự thay đổi rất lớn về tình trạng nhiễm HPV

trong cộng đồng dân cư cũng như ở người mắc UTCTC hay UTDV Điều này là do khác biệt về cách lấy

mẫu dân số nghiên cứu, vị trí giải phẫu lấy mẫu bệnh phẩm, 1 hay nhiều vị trí, kỹ thuật phân tích xét

nghiệm khác nhau

Với các nghiên cứu trên BN cĩ sang thương bất thường như mồng gà, UT CTC, UTDV thì lấy mẫu

bệnh phẩm từ mẫu mơ sinh thiết, hầu hết là dùng kỹ thuật PCR, một số ít nghiên cứu khác dùng kỹ thuật

ISH Theo y văn, kỹ thuật ISH cho tỷ lệ dương tính khơng cao bằng PCR như tại Thái Lan, theo phương

pháp ISH tỷ lệ nhiễm HPV trên BN UTDV là 53,8% trong khi với phương pháp PCR, tỷ lệ này là

81,5%(60) Trong nghiên cứu này, chúng tơi sử dụng phương pháp PCR tương tự như hầu hết các nghiên

cứu khác trên thế giới

Với các nghiên cứu mà đối tượng là người bình thường trong cộng đồng, việc lấy mẫu từ phết tế bào

học để lấy tế bào bong(24) Cịn trong các trường hợp cĩ sang thương ở DV, tất cả các nghiên cứu đều dùng

mẫu mơ bệnh phẩm Trong nghiên cứu của chúng tơi, lấy mẫu bệnh phẩm từ mẫu mơ sau khi phẫu thuật

sang thương DV sau đĩ dùng kỹ thuật PCR để xác định tình trạng nhiễm HPV và định típ HPV, tương tự

như hầu hết các nghiên cứu khác về khảo sát HPV trên BN UTDV

Về vị trí lấy mẫu

Vị trí lấy mẫu cũng ảnh hưởng lên kết quả Đối với phụ nữ, phết tế bào ở kênh CTC, nơi chuyển tiếp

giữa tế bào gai và tế bào trụ Đối với nam giới, phết tế bào ở qui đầu, da qui đầu, rãnh qui đầu, da bìu, hậu

mơn, rìa quanh hậu mơn(27) Mặc dù theo Partridge(51), khơng cĩ sự khác biệt về vị trí lấy mẫu, nhưng các

nghiên cứu khác đều cho kết quả dương tính cao hơn khi lấy mẫu phết tại rãnh qui đầu, da qui đầu Trong

nghiên cứu của chúng tơi, mẫu bệnh phẩm lấy trực tiếp từ sang thương DV, nơi tất cả các tác giả đều đồng

ý cho kết quả dương tính cao hơn

Chúng tơi khơng khảo sát tại hạch vì theo Picconi và cộng sự, qua khảo sát 40 trường hợp UTDV, tỷ

lệ HPV dương tính là 71%, tỷ lệ này khơng thay đổi khi khảo sát thêm tại hạch bẹn và HPV khơng liên

quan đến tình trạng di căn hạch, cĩ thể dương tính ở cả hạch di căn lẫn hạch bình thường(53)

Về kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm và phân tích kết quả

HPV xâm nhiễm vào trong cơ thể qua vết tổn thương vào trong lớp tế bào đáy Từ đây, protein virút

khơng ngừng nhân đơi trong lớp tế bào cận đáy cùng với sự trưởng thành biệt hĩa của tế bào và sau cùng

được phĩng thích ra khỏi tế bào qua lớp tế bào gai trên cùng Cũng chính vì điều này mà xét nghiệm tìm

HPV trên người bình thường khơng cĩ tổn thương, mẫu bệnh phẩm được lấy bằng cách phết tế bào ở kênh

CTC ở phụ nữ hay phết tế bào ở qui đầu, da và rãnh qui đầu ở nam giới và ngay cả ở một số nghiên cứu

trên BN cĩ sang thương ở CTC, mẫu bệnh phẩm cũng được lấy bằng cách phết trực tiếp trên sang

thương(15,24)

Cịn lại hầu hết các nghiên cứu khác trên các tổn thương ở CTC hay DV, mẫu bệnh phẩm được lấy

trực tiếp từ mẫu mơ của sang thương Trong nghiên cứu của chúng tơi, mẫu bệnh phẩm kích thước 1 cm x

0,5 cm x 0,5 cm được cắt theo chiều từ bề mặt ngồi vào trong để đảm bảo lấy được nhiều DNA virút nhất

và gởi tới phịng sinh học phân tử của bộ mơn sinh hĩa trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch trong

vịng 12 giờ

Phịng xét nghiệm sinh học phân tử thuộc bộ mơn sinh hĩa Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

đã được cấp giấy chứng nhận đạt tiêu chuẩn châu Âu về phân tích gen phân tử (hệ thống chất lượng phân

tích gen phân tử châu Âu EMQN – The European molecular genetics quality network) và đều đặn được

kiểm tra chứng nhận bởi tổ chức này hàng năm Đồng thời, tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân UT CTC thực

hiện tại phịng xét nghiệm này là 93,6%(43), tương tự như các nghiên cứu khác trên thế giới và khi so sánh

kỹ thuật PCR thực hiện tại đây với kỹ thuật giải trình tự gen (sequencing) HPV tại châu Âu – Bỉ (được cho

là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đốn HPV hiện nay) cho thấy độ tương hợp cao với hệ số kappa = 0,94(43)

Do đĩ, chúng tơi chọn phịng xét nghiệm sinh học phân tử này để thực hiện nghiên cứu

Khảo sát về tỷ lệ nhiễm HPV ở BN UTDV

Bảng 4 Tỷ lệ nhiễm HPV ở BN UTDV trên thế giới

Yanagawa(66) 2008 Nhật Bản 11,5%

Chan(12) 1994 Hongkong 14%

Bezerra(7) 2001 Brazin 30,5%

Heideman(30) 2007 Hàlan 55%

Senba(60) 2006 Thái Lan 81,5%

Chúng tơi 2010 Việt Nam 16,7%

Tỷ lệ nhiễm HPV ở BN bị UTDV trong nghiên cứu của chúng tơi là 16,7% trong khi tỷ lệ này trên thế

giới dao động thấp nhất là 11,5% ở Nhật Bản đến cao nhất là 81,5% tại Thái Lan Các nghiên cứu đề cập

trên đây đều sử dụng kỹ thuật PCR dựa trên mẫu mơ bệnh phẩm như nghiên cứu của chúng tơi Nĩi chung,

theo Backes(4), qua phân tích hậu kiểm 1266 carcinơm tế bào gai DV từ 30 cơng trình nghiên cứu trên thế

giới, tỷ lệ nhiễm HPV ở BN UTDV trung bình là 47,9%

Như vậy, trong nghiên cứu này, tỷ lệ nhiễm HPV trong UTDV tương đối thấp, nhưng xuất độ UTDV

tại Việt Nam lại cao? Phải chăng cịn những yếu tố khác tham gia vào quá trình sinh ung của UTDV, cần

phải nghiên cứu sâu hơn

Trong khi đĩ, tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ Việt Nam bị UT CTC là 93,6%(43) Tương tự trên thế giới, tỷ

lệ này là 78,4% - 98,1%(19) Như vậy tỉ lệ bệnh mới của UTDV cĩ liên quan với HPV là rất thấp so với UT

CTC Người ta suy đốn rằng biểu mơ DV là mơi trường ít thuận lợi hơn cho sự chuyển dạng tế bào gây ra

bởi virút so với biểu mơ của vùng chuyển tiếp của tử cung là nơi phát xuất ung thư

Cho đến nay, chưa cĩ nghiên cứu nào mơ tả tỷ lệ nhiễm HPV ở nam giới Việt Nam bình thường Cịn

trên thế giới, tỷ lệ nhiễm HPV đường sinh dục ngồi thay đổi rất nhiều ở nam giới khỏe mạnh(28), nhưng

trung bình ở nam giới là 7,9% thấp hơn nữ giới 17,9% và theo Burchell mơ dương vật ít nhạy hơn với HPV

nguy cơ cao(8) Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm HPV ở đàn ơng cĩ vợ bị CIN III hay UT CTC là 51,2 – 68,8%(28)

Theo tác giả Phạm Thị Hồng Anh(52) nghiên cứu ở đối tượng phụ nữ từ 15 – 69 tuổi năm 2003, tỷ lệ

nhiễm HPV ở phụ nữ là 10,9% ở miền Nam và 2% ở miền Bắc Cịn trên thế giới, tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ

nữ Tây Ban Nha là 6,5%, Thái Lan 15,7%, Ấn Độ 27,7%(49)

HPV nguy cơ cao đĩng vai trị căn nguyên chính yếu trong ung thư tại chỗ và ung thư xâm lấn của

CTC(42) Cịn trong UTDV, lộ trình sinh được cho là tương tự như sự sinh ung trong UT CTC qua trung

gian HPV nguy cơ cao Sự sinh ung do HPV nguy cơ cao trải qua nhiều bước: Nhiễm HPV nguy cơ cao

kéo dài là hiện tượng khởi đầu, tiếp theo sau là những thay đổi di truyền cần thiết để tế bào bị nhiễm HPV

nguy cơ cao trở thành ung thư HPV nguy cơ cao gây ung thư qua trung gian các protein sinh ung E6 và E7

Các protein này gắn vào và bất hoạt các sản phẩm của gen ức chế bướu p53 và Rb Các týp HPV nguy cơ

cao can thiệp vào sự kiểm sốt chu kỳ phân chia tế bào và chết tế bào theo lập trình bằng cách làm rối loạn

các con đường p14ARF/MDM2/p53 và p16INK4a/cyclin D/Rb

Khảo sát sự phân bố típ HPV bị nhiễm

Theo y văn cho đến nay, cĩ hơn 200 típ HPV đã được phát hiện Dựa theo mối liên quan giữa HPV và

UT CTC, người ta chia làm 2 nhĩm: nhĩm nguy cơ cao bao gồm HPV típ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,

56, 58, 68, 73, 82 và nhĩm nguy cơ thấp(16)

Trong khi HPV nguy cơ cao liên quan đến các tổn thương tiền ung và ung thư thì các HPV nguy cơ

thấp liên quan đến viêm loét hậu mơn sinh dục(17,54)

Trong nghiên cứu của chúng tơi trên BN bị UTDV, HPV típ 16 chiếm tỷ lệ cao nhất (75%), kế tiếp là

HPV típ 18 (12,5%) 33 (12,5%), cũng tương tự như các nghiên cứu của các tác giả khác, chủ yếu là HPV

16, 18 sau đĩ là các típ 6 (nguy cơ thấp) 31, 33, 35, 45, 56.(4,34) Riêng tác giả Lont(36) lại khơng gặp HPV

típ 18

Bảng 5 Tỷ lệ BN UTDV nhiễm HPV típ 16

Heideman(30) 52%

Senba(60) 55,4%

Daling(15) 69,1%

Chúng tơi 75%

Hiện nay, chúng tơi chưa cĩ nghiên cứu nào về HPV ở nam giới Việt Nam bình thường Trong khi đĩ,

nghiên cứu ở đàn ơng trên thế giới cho thấy HPV típ 16 thường gặp nhất, kế đến là típ 84(48,51)

Trên BN bị UT CTC, HPV típ 16 cũng chiếm tỷ lệ cao nhất như theo tổng kết của Parkin(49) Như vậy,

cũng cĩ sự tương đồng giữa típ HPV gây bệnh UT CTC và UTDV

Khảo sát sự tương quan giữa nhiễm HPV với các yếu tố dịch tễ

Tuổi

Tuổi trung bình: 53,1 ± 15,5 tuổi Với ñộ tuổi thường gặp nhất là 51 – 60 tuổi (35,4%)

BN UTDV ≤ 40 tuổi ñược xem là trẻ tuổi và trong nghiên cứu của chúng tôi, không có sự khác biệt

giữa tình trạng nhiễm HPV với tuổi của BN Theo Whiteside, tuổi dường như không liên quan nhiều ñến tỷ

lệ HPV ở nam giới, khác với nữ giới(65) Tỷ lệ nhiễm HPV cao nhất ở phụ nữ trẻ tuổi, sau ñó giảm ñi ở tuổi

trung niên và từ 65 tuổi lại tăng lên

Địa chỉ cư ngụ

Theo y văn, BN sống tại vùng nông thôn với mức sống nghèo có liên quan ñến tăng suất ñộ UTDV,

UT CTC, âm ñạo(5)

Theo nghiên cứu này, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng nhiễm HPV với ñịa chỉ cự

ngụ của BN 50% BN HPV (+) sống tại thành phố so với 17,5% ở BN HPV (-) (p = 0,046), chứng tỏ BN

HPV (+) có tỷ lệ sống tại thành phố cao hơn HPV (-) Điều này phải chăng do sống tại thành phố nên BN

có nhiều cơ hội tiếp xúc nên nguy cơ nhiễm HPV cao hơn BN sống tại nông thôn

Tình trạng hôn nhân gia ñình

Không có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với tình trạng hôn nhân gia ñình ñộc thân hay có

vợ Tuy nhiên, chúng tôi không khảo sát ñược số lượng bạn tình, quan hệ tình dục ñồng giới hay cả hai giới

trong nghiên cứu này vì theo Burchell(8) HPV dương vật tăng liên quan ñến tăng số lượng bạn tình, quan hệ

tình dục ñồng giới hay cả hai giới

Ngoài ra, tỷ lệ nhiễm HPV nam giới có vợ bị CIN III hay K CTC là 51,2% – 68,8% cao hơn so với

ñàn ông có vợ bình thường(28) Điều này nhấn mạnh ñến khả năng lây truyền HPV và lợi ích của việc tiêm

chủng phòng ngừa cả cho nam giới, và trên thực tế, FDA - cơ quan kiểm soát an toàn thực phẩm và dược

phẩm Hoa Kỳ ñã chấp thuận tiêm vắc xin phòng ngừa lây nhiễm HPV cho nam giới từ 9 – 26 tuổi

Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố lâm sàng

Tình trạng hẹp bao qui ñầu

Theo y văn, nam giới không cắt bao qui ñầu từ nhỏ có nguy cơ cao hơn mắc ung thư xâm lấn và hẹp

bao qui ñầu có liên quan chặt chẽ ñến UTDV (OR = 11,4)(14)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ña số BN có hẹp bao qui ñầu từ nhỏ (94,7%) tương tự như các

nghiên cứu khác nhưng không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng nhiễm HPV với tình

trạng hẹp bao qui ñầu

Theo y văn, không cắt da qui ñầu có là yếu tố nguy cơ nhiễm HPV hay không vẫn còn bàn cãi

Kích thước bướu

Kích thước trung bình của bướu nguyên phát trong nhóm HPV (-) la 4,4 ± 1,8 cm lớn hơn trong

nhóm HPV (+) 2,9 ± 1,3 cm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê chứng tỏ có mối liên quan có ý nghĩa

giữa tình trạng nhiễm HPV với kích thước bướu nguyên phát (nhiễm HPV liên quan ñến kích thước bướu

nguyên phát nhỏ hơn so với không nhiễm HPV)

Kích thước hạch bẹn 2 bên

Kích thước hạch bẹn trung bình trong nhóm HPV (-) là 1,1 ± 0,8 cm lớn hơn trong nhóm HPV (+) 0,6

± 0,5 cm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê chứng tỏ có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với

kích thước hạch bẹn (nhiễm HPV liên quan ñến kích thước hạch bẹn nhỏ hơn so với không nhiễm HPV)

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có một số ñiểm khác so với tác giả Lont(36) Lont nghiên cứu 171

BN Đan Mạch mắc bệnh UTDV từ năm 1963 ñến năm 2001 với 50 BN (29%) có nhiễm HPV (+) và 121

BN HPV (-) Theo Lont, không có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với di căn hạch (tương tự như

nghiên cứu của chúng tôi) nhưng không có liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với kích thước bướu

(trong khi nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nhiễm HPV liên quan ñến kích thước bướu nguyên phát nhỏ

hơn và kích thước hạch bẹn nhỏ hơn) Tuy nhiên Lont cũng xác ñịnh nhiễm HPV nguy cơ cao liên quan

ñến tiên lượng tốt hơn trong UTDV Tỷ lệ sống 5 năm ở BN nhiễm HPV nguy cơ cao 93% so với HPV âm

78% (log rank test p=0,03)

Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với giải phẫu bệnh và giai ñoạn bệnh

Hình dạng ñại thể

Đa số bệnh nhân có tổn thương DV dạng chồi sùi (83,3%)

Khơng cĩ mối liên quan cĩ ý nghĩa thống kê giữa tình trạng nhiễm HPV với hình dạng đại thể bướu

nguyên phát

Grad mơ học

Khơng cĩ mối liên quan cĩ ý nghĩa thống kê giữa tình trạng nhiễm HPV với loại grad mơ học bướu

Theo Chaux(12) và Backes(4), tỷ lệ nhiễm HPV thay đổi theo phân típ mơ học giải phẫu bệnh thay đổi

từ 22,4% trong dạng mụn cĩc đến 66,3% trong dạng viêm loét hay dạng giống tế bào đáy

Theo Krustrup(34) HPV nguy cơ cao liên quan đến bướu nguyên phát cĩ grad mơ học cao, tỷ lệ phân

bào cao và nhiều tế bào đa nhân, ít sừng hĩa

Di căn hạch bẹn

Trong nhĩm BN nghiên cứu, 14,6% cĩ hạch bẹn bị di căn Khơng cĩ mối liên quan cĩ ý nghĩa thống

kê giữa tình trạng nhiễm HPV với tình trạng di căn hạch bẹn tương tự như NC của Lont(36) và của Bezerra(6)

- tình trạng nhiễm HPV khơng ảnh hưởng đến di căn hạch bẹn Nhưng khác với Lont, nghiên cứu của

Bezerra cho thấy khơng cĩ mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với thời gian sống thêm 10 năm

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 48 trường hợp ung thư dương vật được điều trị tại bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ

Chí Minh từ 01/08/2009 đến 31/03/2010 chúng tơi rút ra được các kết luận sau:

1 Tỷ lệ nhiễm HPV trên bệnh nhân ung thư dương vật là 16,7%, trong đĩ típ 16 chiếm đa số (75%)

2 BN HPV (+) cĩ tỷ lệ sống tại thành phố - thị xã 50% cao hơn BN HPV (-) 17,5%

Khơng cĩ mối liên quan với các yếu tố dịch tễ khác như tuổi, tình trạng hơn nhân gia đình, trình độ

học vấn, hút thuốc lá

3 BN HPV (+) cĩ kích thước bướu trung bình nhỏ hơn BN HPV (-)

BN HPV (+) cĩ kích thước hạch bẹn trung bình nhỏ hơn BN HPV (-)

Khơng cĩ mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng khác như hẹp bao qui đầu, vị trí bướu nguyên

phát

4 Khơng cĩ mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố giải phẫu bệnh như hình dạng

đại thể, grad mơ học, di căn hạch bẹn, yếu tố T, N, M và giai đoạn bệnh.g

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Auvert B, Tambekou JS, Cutler E, Nieuwoudt M, Lissouba P, Puren A, Taljaard D ( 2009) “Effect of male circumcision

on the prevalence of high-risk human papillomavirus in young men: results of a randomized controlled trial conducted in

orange farm, south Africa” J Infect Dis 199: 14-9

2 Bùi Chí Viết (1997) “Gĩp phần nghiên cứu lâm sàng, chẩn đốn và điều trị ung thư dương vật tại Trung tâm Ung Bướu

TPHCM 1986 – 1995” Y học TPHCM Số đặc biệt chuyên đề ung thư, tr 300–306

3 Bùi Chí Viết, Phĩ Đức Mẫn, Phạm Hùng Cường và cộng sự (1997) “Vận dụng các đường rạch da trong kỹ thuật nạo

hạch bẹn” Y học TPHCM Số đặc biệt chuyên đề ung thư, tr 307–311

4 Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, Smith JS (2009) “Systematic review of human papillomavirus prevalence in

invasive penile cancer” Cancer Causes Control 20(4):449-57

5 Bernad V, Johnson C, Thompson T, Roland K, Lai S (2008) “Examining the Association Between Socioeconomic

Status and Potential Human Papillomavirus-associated Cancer” Cancer 113 (10 suppl): 2910-8

6 Bezerra AL, Lopes A, Santiago GH, Ribeiro KCB, Latorre MR, Villa L (2001) “Human papillomavirus as a prognostic

factor in carcinoma of the penis Analysis of a 82 patients treated witth amputation and bilateral lymphadenectomy”

Cancer 91 (12): 2315-21

7 Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, Horenblas S, Dillner J, Meijer CJ (2009) “Penile cancer: epidemiology,

pathogenesis and prevention” World J Urol 27(2):141-50

8 Burchell A, Winer R, Sanjose S, Franco E (2006) “Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection”

Vaccine 24S3, S3/52 – S3/61

9 Carter JJ, Madeleine MeeM, Shera K, Schwartz SM, Cushing-Haugen KL, Wipf GC,e Porter P, Daling JR, McDougall

JK, Galloway DA (2001) “Human papillomavirus 16 and 18 L1 serology compared across anogenital cancer sites”

Cancer Res 61(5):1934-40

10 Castellsagu X, Bosch FX, Muđoz N, Meijer CJ, Shah KV, de Sanjose S, Eluf-Neto J, Ngelangel CA, Chichareon S,

Smith JS, Herrero R, Moreno V, Franceschi S (2002) “International Agency for Research on Cancer Multicenter

Cervical Cancer Study Group Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female

partners” N Engl J Med 346(15):1105-12

11 Chan KW, Lam KY, Chan AC, Lau P, Srivastava G (1994) “Prevalence of human papillomavirus types 16 and 18 in

penile carcinoma: a study of 41 cases using PCR” J Clin Pathol 47:823-826

12 Chaux A, Tamboli P, Lezcano C, Ro J, Ayala A, Cubilla AL (2009) “Comparison of Subtypes of Penile Squamous Cell

Carcinoma From High and Low Incidence Geographical Regions” Int J Surg Pathol 20 (10): 1- 10

13 Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa L ( 2006) “HPV type distribution in women with and without cervical

neoplastic diseases” Vaccine 24S3, S3/26 – S3/34

14 Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz SM, Shera KA, Wurscher MA, Carter JJ, Porter PL, Galloway DA,

McDougall JK, Krieger JN (2005) “Penile cancer: importance of circumcision, human papillomavirus and smoking in

in situ and invasive disease” Int J Cancer 116(4):606-16

15 De Lima Rocha MG, Faria FL, Souza Mdo C, Vago AR, Fernandes AP, Fernandes PA (2008) “Detection of human

papillomavirus infection in penile samples through liquid-based cytology and polymerase chain reaction” Cancer

114(6):489-93

16 Dianzani C, Bucci M, Pierangeli A, Calvieri S, Degener AM (1998) “Association of human papillomavirus type 11 with

carcinoma of the penis” Urology 51(6):1046-8

17 Dillner J, Meijer CJ, von Krogh G, Horenblas S (2000) “Epidemiology of human papillomavirus infection” Scand J

Urol Nephrol 205:194-200

18 Dillner J, von Krogh G, Horenblas S, Meijer CJ (2000) “Etiology of squamous cell carcinoma of the penis” Scand J

Urol Nephrol 205:189-93

19 Domingo E, Noviani R, Noor M, Ngelangel C, Limpaphayom K, Thuan T, Louie K, Quinn M ( 2008) Epidemiology

and prevention of cervical cancer in Indonesia, Malaisia, Philipines, Thailand and Vietnam” Vaccine 26S, M71 – M79

20 Đỗ Như Hiền, Nguyễn Kim Thạch, Nguyễn Hữu Ngọc Tuấn (2005) “Ứng dụng phản ứng Nested multiplex PCR E6/E7

trong ñịnh type Human papillomavirus” Y Học TpHCM, 9: tr 50-55

21 Eble J et al (2004) “World health organization classification of tumors Pathology and genetics of tumors of urinary

system and male genital organs” Lyon: IARC press, pp 93-109

22 Ekwueme DU, Chesson HW, Zhang KB, Balamurugan A (2008) “Years of potential life lost and productivity costs

because of cancer mortality and for specific cancer sites where human papillomavirus may be a risk factor for

carcinogenesis-United States” Cancer 113(10 Suppl):2936-45

23 Favorito LA, Nardi AC, Ronalsa M, Zequi SC, Sampaio FJ, Glina S (2008) “Epidemiologic study on penile cancer in

Brazil” Int Braz J Urol 34(5):587-91; discussion 591-3

24 Flore R, Abalos AT, Nielson CM, Abrahamsen M, Harris RB (2008) “Reliability of sample collection and laboratory

testing for HPV detection in men” J Virol Methods 149 (1): 136 – 143

25 Gentile V, Vicini P, Giacomelli L, Cardillo MR, Pierangeli A, Degener AM (2006) “Detection of human papillomavirus

DNA, p53 and ki67 expression in penile carcinomas” Int J Immunopathol Pharmacol 19(1):209-15

26 Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR (2008) “HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical

cancers in both men and women” Cancer 113(10 Suppl):3036-46

27 Giuliano AR, Nielson CM, Flores R, Dunne EF, Abrahamsen M, Papenfuss MR, Markowitz LE, Smith D, Harris RB

(2007) “The optimal anatomic sites for sampling heterosexual men for human papillomavirus (HPV) detection: the HPV

detection in men study” J Infect Dis 196(8):1146-52

28 Giuliano AR, Tortolero-Luna G, Ferrer E, Burchell AN, de Sanjose S, Kjaer SK, Muñoz N, Schiffman M, Bosch FX

(2008) “Epidemiology of human papillomavirus infection in men, cancers other than cervical and benign conditions”

Vaccine 26 (Suppl 10):K17-28

29 Greene, FL, Page, DL, Fleming, ID, et al (2002) AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual,

6th ed, Springer-Verlag, New York pp.303

30 Heideman DA, Waterboer T, Pawlita M, Delis-van Diemen P, Nindl I, Leijte JA, Bonfrer JM, Horenblas S, Meijer CJ,

Snijders PJ (2007) “Human papillomavirus-16 is the predominant type etiologically involved in penile squamous cell

carcinoma” J Clin Oncol 25(29):4550-6

31 Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, Giuliano A, Goodman MT, King JB, Negoita S, Villalon-Gomez JM

(2008) “Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003” Cancer 113(10

Suppl):2883-91

32 Husnjak K, Grace M, Magdic L (2000) “Comparison of five different polymerase chain reaction methods for detection

of human papillomavirus in cervical cell specimens” J Virol.Methods 88: 125-134

33 Kalantari M, Villa LL, Calleja-Macias IE, Bernard HU (2008) “Human papillomavirus-16 and -18 in penile

carcinomas: DNA methylation, chromosomal recombination and genomic variation” Int J Cancer 123(8):1832-40

34 Krustrup D, Jensen HL, van den Brule AJ, Frisch M (2009) “Histological characteristics of human

papilloma-virus-positive and -negative invasive and in situ squamous cell tumours of the penis” Int J Surg Pathol 90(2):182-9

35 Longworth MS, Laimins LA (2004) “Pathogenesis of human papillomavirus in differentiating epithelia” Microbiol

Mol Biol Rev.68 (2): 362-372

36 Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, Gallee MP, Berkhof J, Meijer CJ, Snijders PJ (2006) “Presence of high-risk human

papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival” Int J Cancer 119(5):1078-81

37 Lowy DR, Solomon D, Hildesheim A, Schiller JT, Schiffman M (2008) “Human papillomavirus infection and the

primary and secondary prevention of cervical cancer” Cancer 113(7 Suppl):1980-93

38 Madsen BS, van den Brule AJ, Jensen HL, Wohlfahrt J, Frisch M (2008) “Risk factors for squamous cell carcinoma of

the penis population-based case-control study in Denmark” Cancer epidemiol Biomarkers Prev 17(10):2683-91

39 Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL (2006) “Updating the natural history of HPV and anogenital cancer”

Vaccine 24 (Suppl 3):42-51

40 Muñoz N, Jacquard AC (2008) “What should be known for the introduction of an HPV vaccine?” Presse Med

37(10):1377-90

41 Muneer A, Kayes O, Ahmed HU, et al (2009) “Molecular prognostic factors in penile cancer” World J Urol,27,

pp.161-167