Biến đổi sinh học trong ung thư phổi

Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản bình thường thành ra tế bào ung thư. Những đột biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa (deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự chết theo lập trình, sự xâm nhập.

BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG UNG THƯ PHỔI

Huỳnh Quyết Thắng

GIỚI THIỆU

Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình

chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản

bình thường thành ra tế bào ung thư Những đột

biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa

(deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu

liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự

chết theo lập trình, sự xâm nhập, sự di trú và

những tiến trình khác mang đặc điểm ác tính

được phân chia theo gợi ý của Hanahan và

Weinberg:

1 Sự tự túc (tự có đủ bất thường) về tín hiệu

tăng trưởng.

2 Sự tránh khỏi sự chết theo lập trình

3 Sự bất cảm ứng với tín hiệu kháng tăng

trưởng

4 Tiềm năng chia đôi vô giới hạn

5 Sự tăng sinh mạch được nâng đỡ

6 Sự xâm lấn mô và di căn

NHỮNG TÍN HIỆU TĂNG TRƯỞNG VÀ

UNG THƯ

Trong những tế bào u, những gen sinh ung

được hoạt hóa (activated oncogen) thường mã

hóa những phân tử liên quan đến việc “tạo tín

hiệu những yếu tố tăng trưởng” hoặc bằng khởi

động trực tiếp những tăng trưởng tế bào như:

bắt chước những yếu tố tăng trưởng khác, hoặc

trung hòa những tín hiệu ức chế tăng trưởng

Những tế bào u, mất đi tính lệ thuộc của chúng

vào những tín hiệu kích thích tăng trưởng từ môi

trường bên ngoài, hoàn toàn có khả năng tăng

sinh một cách độc lập Kiểu hình tự động tăng

trưởng này, do ảnh hưởng của những thay đổi

phân tử và đột biến gen bên trong tế bào, thể

hiện một cách điển hình đặc tính “tự chủ về yếu

tố tăng trưởng” Khi đó tế bào tự sản xuất những yếu tố tăng trưởng và thụ thể cần thiết, từ một

“quai tạo tín hiệu tự động tự kích thích”(self-stimulatory autocrine signaling loop) đưa đến tăng sinh tế bào không kiểm soát được Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), những hiện tượng này bao gồm đột biến sự điều hòa trên dòng (up-regulating) của một số thụ thể tyrosine kinase (RTK), đặc biệt là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR, Erb1) và những thành viên khác của gia đình ErbB RTK Trong ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), biểu lộ quá mức của “yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1” (IGF-1) và thụ thể của nó cũng như một số yếu tố kích thích tăng trưởng thần kinh thường được quan sát thấy

SỰ BIỂU LỘ QUÁ MỨC THỤ THỂ TĂNG TRƯỞNG BIỂU MÔ VÀ TẠO TÍN HIỆU TRONG NSCLC

Sự biểu lộ quá mức của EGFR xảy ra trong 50-90% các trường hợp NSCLC và đặc biệt trong

ung thư tế bào vãy, nhưng hiếm trong SCLC

Thụ thể kết hợp với màng tế bào chia làm 3 phần: một phạm vi gắn kết ngoại bào, phạm vi xuyên màng kỵ thủy và một phần trong tế bào

chất giữ hoạt tính tyrosine kinase xúc tác Trên miền gắn kết, EGFR chịu sự biến đổi tương ứng, dẫn đến sự nhị trùng hóa của thụ thể và sự hoạt hóa của phạm vi xúc tác nội bào qua sự phosphoryl hóa những tồn lưu (recidue) tyrosine

Những tồn lưu tyrosine được phosphoryl hóa, như những vị trí gắn kết cho những phân tử tạo tín hiệu xuôi dòng (downstream) khác nhau bên trong tế bào

Một trong 3 lộ trình tạo tín hiệu cơ bản là lộ trình Ras/Raf/ERK mà hiệu ứng biến đổi đa

dạng, tạo nên tình trạng tăng sinh tế bào Một

*Hội Ung Thư TP Cần Thơ

Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email: thanghuynhphd@yahoo.com

trong 3 gen ras, Kirsten ras (K.ras, p21-ras), bị đột

biến khoãng 30% trong NSCLC

Lộ trình trung tâm khác tạo tín hiệu EGFR

liên quan sự hoạt hóa của PI3-kinase và AKT

(PKB) tác động tình trạng sống còn tế bào bằng

ức chế những tác nhân điều hòa chu trình tế bào

khác nhau như: glycogen synthase kinase 3

(GSK3) và protein tiền-chết theo lập trình BAD

(Bcl-2 associated promoter)

Lộ trình khóa sau cùng, hoạt hóa bởi EGFR,

liên quan đến hoạt hóa của phospholipase C-γ

(PLC-γ), thủy phân phosphoinositide 4,5

bisphosphate (PIP2) làm sinh ra inositol 3

phosphate (I3P) và diacylglycerol (DAG), dẫn

đến sự phóng thích ion calcium từ những tích

trữ nội bào, ảnh hưởng đến sự vận hành và di trú

tế bào do giao thoa với hoạt tính của những

protein điều biến actin Ngoài ra, PLC-γ bị hoạt

hóa cũng hoạt hóa protein kinase C (PKC), làm

suy yếu sự tạo tín hiệu EGFR bằng một cơ chế

phản hồi âm tính

Những lộ trình khác qua đó EGFR đã hoạt

hóa dẫn đến những hiệu ứng: kháng chết theo

lập trình, di trú và tăng sản của nó và yếu tố

mà nhiều tác nhân điều biến tạo tín hiệu có

liên quan đã được tìm thấy phản ứng chéo

giữa các lộ trình, cung cấp một vai trò trung

tâm phức tạp của EGFR, cho đến bây giờ,

trong sự chuyển dạng tế bào Trong ung thư

phổi không tế bào nhỏ, sự tạo tín hiệu EGFR

gia tăng đạt được bằng bản sao các gen gia

tăng, và bằng những đột biến gây hoạt hóa bên

trong gen EGFR Một biến thiên của EGFR đột

biến – bị mất vùng gắn kết ngoại bào – gọi là

EGFRvIII thường được tìm thấy trong những

tổn thương ác tính khác nhau, gồm khoảng

16% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Do

mất vùng gắn kết ngoại bào, làm cho những

thụ thể không có khả năng gắn kết vào bất cứ

vùng nào nên thụ thể trở nên chủ đông một

cách cơ bản và hoàn toàn có khả năng hoạt

hóa xuôi dòng những tác nhân điều biến

Thành viên khác của gia đình ErbB là Her2-Neu (ErbB2) được biểu lộ quá mức khoảng 30% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Chưa có

điểm gắn kết (ligand) nào cho Her2-Neu được phân lập, nhưng thụ thể là một thành phần nhị trùng trung tâm cho những RTK khác của gia đình ErbB và kết quả còn bàn cải nhiều về phương diện biểu lộ quá mức của Her2/Neu và

dự hậu của NSCLC

BIỂU LỘ QUÁ MỨC CỦA NHỮNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ NHỮNG ĐIỂM GẮN KẾT KHÁC

GROWTH FACTOR RECEPTOR AND LIGANDS)

Mức độ biểu lộ của chất sinh đột biến IGF-1 gia tăng trong phần lớn ung thư phổi tế bào nhỏ

(SCLC), dẫn đến một quai tự động tự kích thích liên đới thụ thể IGF-1 thường đồng biểu lộ trong loại bệnh ác tính này Sự tạo tín hiệu IGF-1 tiến hành qua sự gắn với những ligand (thường là IGF-1, II) vào những RTK bề mặt tế bào.(IGF-1R

và IGF-IIR) Giống như đối với EGFR, Sự tạo tín hiệu IGF-IR cũng xãy ra qua các lộ trình Ras/Raf/ERK và PI3-kinase/AKT

RTK-c-Kit và điểm gắn kết yếu tố tế bào gốc (SCF) của nó: là một hệ thống thụ thể/gắn kết

khác, được điều hòa trên dòng (upstream) trong hơn 80% các khối u SCLC Một nghiên cứu về

biểu lộ c-Kit trong SCLC đã phân lập c-Kit như một chất chỉ điểm cho sự sống còn gia tăng

c-Met: là một RTK khác thường hay biểu lộ

quá mức trong ung thư phổi tế bào nhỏ Sự tạo tín hiệu qua hệ thống thụ thể này đã được ghi nhận phối hợp với sự tăng trưởng khối u và sự

di căn Khác với hệ thống c-Kit/SCF, điểm gắn kết c-Met yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)

Những đột biến Ras gây hoạt hóa (Activating Ras mutations)

Như đã trình bày những biệt hóa nội tế

bào-liên đới Ras, yếu tố trung gian tạo tín hiệu, với một biểu hiện quá mức cao của

những đột biến trong gen K-Ras được phát

hiện trong hơn 30% NSCLC, nhưng hiếm hoi

trong SCLC Protein Ras trở nên hoạt hóa, do

gắn kết của Guanine triphosphate (GTP), cho

phép truyền những tín hiệu kích thích tăng

trưởng vào trong nhân tế bào

KRAS là thành viên gia đình RAS thuộc tiền

gen sinh ung bao gồm: KRAS, NRAS và HRAS ở

người; nó mã hóa protein G với vai trò chủ đạo

trong kiểm soát những lộ trình dẫn truyền tình

trạng tín hiệu (signal transduction pathways);

điều hòa tăng triển, biệt hóa và sống còn tế bào

KRAS giữ vai trò chủ yếu truyền tín hiệu xuôi

dòng (downstream signal transduction)

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và

những tổn thương ác tính khác, những đột biến

điểm gây hoạt hóa trong gen K-Ras dẫn đến sự

đề kháng với hoạt tính của GAP, do đó chặn lại

protein Ras trong tình trạng hoạt động một cách

chủ yếu, có khả năng tạo tín hiệu kích hoạt sự

tăng trưởng liên tục

Biểu lộ quá mức của các peptide thần kinh

(Overexpression of neuropeptides)

Sự biểu lộ gia tăng cao độ của những

peptide thần kinh khác nhau là một dấu hiệu

xác nhận của ung thư phổi tế bào nhỏ và

nhiều chỉ điểm này cũng được phát hiện trong

một số (chủ yếu là biệt hóa kém) những khối

ung thư phổi không tế bào nhỏ

Những peptide thần kinh biểu lộ một cách

cao độ trong ung thư phổi bao gồm

bradykinin, neuron specific erolase và 1-Dopa

decarboxylase Gần đây, biểu lộ của yếu tố sao

chép nội tiết thần kinh Achaete-Scutehomolog

1 (ASH1) trong ung thư phổi tế bào nhỏ đã thu

hút sự chú ý ASH-1 bình thường biểu lộ trong

những tế bào tiền thân thần kinh và hoàn toàn

thiếu vắng trong cơ quan trưởng thành bình

thường, nhưng ASH-1 được tái hoạt hóa và

biểu lộ cao trong SCLC trong những khối u

phổi khác với kiểu hình thần kinh nội tiết

Sự khuyếch đại Myc (Amplification of Myc)

Những thành viên của gia đình (tiền) gen

sinh ung c-myc, N-myc và L-myc được khuyếch

đại trong SCLC và NSCLC, đưa đến sự biểu lộ quá mức của yếu tố sao mã Myc Tuy nhiên,

sự phân bố của khuyếch đại Myc vào bệnh sinh của ung thư phổi vẫn còn cần được làm sáng tỏ them nữa

ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

Những sự tái sắp xếp của thụ thể tyrosine kinase ALK chung nhất dẫn đến sự hòa tan của vùng kinase nội bào với đầu tận amino của vi quản echinoderm phối hợp protein like 4 (Echinoderm Microtubule associated protein-Like 4 [EML-4]) xãy ra trong một tiểu nhóm UT

phổi Sự tái sắp xếp xuất phát từ một sự nghịch đảo ngắn trong NST 2p qua đó thành ra một biến đổi thường xuyên nhất, intron 13 của EML-4 bị chảy ra đến intron 19 của ALK Nhiều biến đổi

của sự hòa tan EML-4 ALK đã được phân lập do

những chiều dài khác biệt của EML-4, phổ biến nhất là exon 1-13 của EML-4 liên kết với exon

20-29 của ALK Gần đây hơn, những gen thành viên

khác nhau đã được phân lập trong một tiểu

nhóm của những tái sắp xếp ALK bao gồm KIF5B (Kinesin family member 5b), TFG (TRK- fused gene) và KLC-1 (kinesin ligh chain-1) Hoạt hóa

ALK liên kết với tăng triển và ức chế Apoptosis qua trung gian của những lộ trình tạo tín hiệu RAS/RAF/MAPK1; PI3K /AKT và JAK3- STAT 3 Tái sắp xếp ALK phân lập trong khoảng 40%

NSCLC không chọn lọc Ức chế ALK bằng TKI, Isotinib, tạo nên đáp ứng mạnh mẽ, đề kháng thuốc phát triển với chứng cứ của một đột biến điểm thứ phát

ROS1

Ros là một tiền gen sinh ung nằm trên NST 6q22 mã hóa thụ thể TK xuyên màng có đồng tính chất với ALK trong vùng protein kinase của

nó Hoạt hóa ROS1 dẫn đến tạo tín hiệu qua những lộ trình PI3K/AKT/mTOR, STAT3 và RAS/MAPK/ERK Những tái sắp xếp ROS1 hình

như thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn,

không bao giờ hút thuốc và thuộc chủng Á châu

giống như tái sắp xếp ALK Thêm vào đó, có

chứng cứ lâm sàng sớm in vitro rằng UT phổi với

tái sắp xếp ROS1 cảm ứng với tác nhân ức chế

Kinase Crisotinib

RET

Định vị trên nhiễm sắc thể 10q11.2 và mã

hóa một RTK liên quan trong phát triển mào

thần kinh Hư hại RET đã được biết từ lâu giữ

một vai trò trong UT giáp dạng nhú và tủy

Nhưng mãi cho tới gần đây hoạt hóa RET qua

sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể đã được phân lập

một tỷ lệ nhỏ UT phổi Tái sắp xếp của RET hình

như cũng phối hợp với ADC ở những người

chưa từng hút thuốc

Sự nhắm đích trong liệu pháp thực nghiệm

của yếu tố tăng trưởng và gen sinh ung

trong ung thư phổi

Sự hiểu biết ngày càng nhiều về đặc tính

của những phân tử yếu tố tăng trưởng và

những gen sinh ung cho phép phát triển

phương pháp trị liệu mới nhắm đích khởi

động tiến trình tăng trưởng và lộ trình tạo

khối u Một nghiên cứu tập trung vào phần

quan trọng trong những năm gần đây là sự

nhắm đích liệu pháp đối với EGFR trong ung

thư phổi không tế bào nhỏ Có 2 chiến lược

chung để ức chế sự tạo tín hiệu qua EGFR

Một là ngăn chận tại những vị trí của điểm

gắn kết (thường bằng những kháng thể đơn

dòng) và thứ hai là ức chế trực tiếp hoạt tính

của vùng tyrosine kinase nội tế bào Đối với

cách thứ nhất, Cetuximab là kháng thể EGFR

đơn dòng được nhân tính hóa Hai chất ức chế

RTK triển vọng lâm sàng là Erlotinib và

Gefetinib Ngoài ra, trong ADC phổi người Á

châu, sự tái sắp xếp ALK được thấy trong

khoảng 7% bệnh nhân Những khối u phổi

mang tái sắp xếp EML 4-ALK đáp ứng với TKI

đặc biệt có tên crisotinib

SỰ TẠO TÍN HIỆU KHÁNG TĂNG

anti-growth signaling)

Bên cạnh những gen sinh ung, những gen đè nén u tác động nhằm phòng ngừa và kiểm soát tăng trưởng tế bào thường thông qua một sự điều hòa chặt chẽ của chu trình tế bào Sự ngăn trở hoàn toàn tác động ức chế khối u thường đòi hỏi sự bất hoạt hóa của cả hai allele của gen ức chế khối u trong tế bào ung thư Sự bất hoạt hóa kép này thường hay được hoàn tất qua một tiến trình hai bước, có liên quan đến sự chuyển vị nhiễm sắc thể hay sự xóa đưa đến mất tính dị hợp tử, tiếp theo sau bằng một đột biến điểm bất hoạt hóa của allele còn lại Trong những tế bào ung thư phổi, sự mất tính dị hợp tử của những vùng nhiễm sắc thể phân biệt thường được phát hiện và nhiều vùng như thế này che dấu những gen mã hóa những tác nhân ức chế khối u trung tâm được cho là có liên đới đến tiến trình bệnh sinh học của ung thư

Những đột biến TP53

Gen p53 định vị bên trong nhiễm sắc thể 17

(17p13), thường bị đột biến hoặc tổn thương trong ung thư phổi, đặc biệt trong SCLC và ung thư tế bào vãy

Men tế bào MDM2, như một phần tử gắn kết p53, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa xuôi dòng của p53 Sự tương tác MDM2-p53 phát sinh một quai phản hồi gãy vỡ và tổng hợp p53-MDM2 bên trong tế bào

P53 hoạt tính điều hòa sự sao chép một số gen liên quan đến kiểm soát chu trình tế bào Hoạt hóa p53 cũng tạo nên sự chết theo lập trình qua hoạt hóa một số tác nhân trung gian (bao gồm Bax) và ức chế sự hình thành mạch máu bằng hoạt hóa gen gây mã hóa yếu tố kháng sinh mạch Vai trò dự hậu của những đột biến p53 gợi y đột biến p53 dẫn đến một dự hậu xấu hơn trong NSCLC

RB và p16INK4a đột biến

Dòng thác tạo tín hiệu ức chế khối u trung

tâm là lộ trình p16INK4a / CDK-cyclin-D/RB Gen

ức chế khối u nguyên bào võng mạc (RB) định ví

tại 13q14 mã hóa một yếu tố sao chép liên quan

đến sự điều hòa việc chuyển từ pha G1 sang S

trong chu trình tế bào Hoạt tính gây ức chế khối

u của Rb lệ thuộc vào mức độ phosphoryl hóa

của nó Trong tình trạng phosphoryl hóa thấp,

Rb gắn kết và ức chế hoạt tính của những phần

tử gắn kết khác nhau, bao gồm những thành

phần của gia đình E2F của các yếu tố sao mã

Nhờ sự phosphoryl hóa của Rb, E2F được phóng

thích và hoạt hóa đưa đến sự sao chép của

những gen chịu trách nhiêm trong sự tiến triển

của chu trình tế bào từ G1 sang pha S Kết quả là

Rb trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, phục

vụ như một tác nhân ức chế khối u

Sự tạo tín hiệu TGF-β lạc chỗ

Thụ thể yếu tố tăng trưởng gây chuyển dạng

β (TGF-β) cũng thường bị ảnh hưởng trong ung

thư phổi Hiệu ứng của sự tạo tín hiệu bởi TGF-β

hầu như phối hợp với ức chế tăng trưởng trong

nhiều loại tế bào Những hiệu ứng ức chế tăng

trưởng của sự tạo tín hiệu TGF-β phối hợp sự ức

chế biểu lộ và tập hợp của một số những cấu

phần cyclin/CDK chịu trách nhiệm cho sự hoạt

hóa Rb

Mất nhiễm sắc thể 3p và những gen liên

quan

Bất thường nhiễm sắc thể thường gặp trong

ung thư phổi là sự mất những vùng bên trong

nhiễm sắc thể 3p Sự mất tính dị hợp tử (LOH)

tại nhiễm sắc thể 3p đã được công bố trong

70-100% các trường hợp ung thư phổi không tế bào

nhỏ và trong > 90% các trường hợp ung thư phổi

tế bào nhỏ

Một số gen trong vùng này đã được gợi ý

như tác nhân giả định ức chế khối u: Sự mất gen

bộ ba histidine dễ gãy (fragile histidine triad -

FHIT) định vị tại vị trí 3p14.2 thường gặp trong

ung thư phổi

RASSFIA, gen ứng viên ức chế u khác, trú

trong NST 3p (vị trí 3.21) Gen này bị bất hoạt trong hầu như tất cả các SCLC và hơn 60% NSCLC

Một số gen khác trú trong vùng thường bị xóa của NST 3p, nhưng còn tồn tại cần được biết

về vai trò trong đè nén khối u

Điều trị thực nghiệm: Tái dẫn nhập tác nhân ức chế khối u

Do sự mất hoạt tính của một số những lộ trình ức chế khối u là một đặc tính biệt lập của ung thư phổi ở người, sự tái phơi bày của hoạt tính ức chế khối u là một chiến lược lôi cuốn đối với can thiệp trị liệu Do đó, liệu pháp gen thay thế qua phân bố gen ức chế đã bị mất đến khối u cho những tế bào ung thư trở nên ngày càng lôi cuốn nhà nghiên cứu Hầu hết những báo cáo về liệu pháp gen thay thế những tác nhân ức chế khối u của ung thư phổi đều liên quan đến sự tái phơi bày của gen TP53 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ mà một số những nghiên cứu lâm sàng đã được đề xuất Tuy vậy, giới hạn của gen liệu pháp là sự phân bố kém cỏi những gen

có tính trị liệu đến những tế bào ung thư Một trở ngại lớn của việc sử dụng virus để phân bố gen là sự phơi bày những đáp ứng miễn dịch kháng lại virus từ bệnh nhân, dẫn đến sự sản xuất những kháng thể kháng virus làm phá hủy

và giới hạn hiệu quả của những liệu pháp Những cỗ xe mới phân bố không phải virus cũng đang được phát triển, có thể trong tương lai, cung cấp một sự thay thế có tiềm năng đối với liệu pháp gen

CHẾT THEO LẬP TRÌNH TRONG UT PHỔI

Chết theo lập trình là một hình thức chết tế bào riêng biệt về hình thái và sinh hóa xãy ra trong những điều kiện sinh lý và bệnh học khác nhau Nó được đặc trưng hóa bằng hoạt hóa một

sự kiện đặc biệt về những tiến trình phân tử tiếp theo sau qua một số những thay đổi về hình thái cũng như sự co lại của tế bào, sự cô đặc của chất

nhiễm sắc và sự tan rã của tế bào thành những

mảnh nhỏ

Chết theo lập trình của tế bào được hoạt hóa

bởi một gia đình men cystein protease nội tế bào

được gọi là những caspase Chúng được tổng

hợp như những men zymogen và được hoạt hóa

bởi sự chẻ tách protein Chúng được phân chia

thành 2 lớp khác biệt : những “caspase khởi

động” bao gồm những caspase P8, P9 và P10 và

những “caspase phản ứng lại kích thích” bao

gồm P3, P6 và P7 Những tác nhân hoạt hóa và

ức chế chịu ảnh hưởng bởi một số protein khác

gồm p53, RB, PTEN, Raf-ERK, PI3K-PKB và

Hsp70

Survivin gia tăng trong hầu hết NSCLC và

đã chứng tỏ rằng thiếu vắng sự biểu lộ của nó có

thể phối hợp với dự hậu được cải thiện

Một protein chết tế bào theo lập trình số 1

(programmed cell death-1), mang tên PD-1 và

CD279 được mã hóa bởi gen PDCD-1 PD-1 là

một thụ thể bề mặt tế bào, thuộc về một siêu gia

đình miễn dịch và được biểu lộ trên bề mặt tế

bào T và tiền tế bào B PD-1 gắn kết với hai

ligand PD-L1 và PD-L2 PD-1 và ligand của nó

đóng vai trò quan trọng trong điều hòa dưới

dòng hệ thống miễn dịch thông qua sự hoạt hóa

những tế bào T, nó lần lượt làm giãm sự tự miễn

và khởi động sự tự dung nạp 2 ligand là PD-L1

và PD-L2 là thành viên của gia đình B7 đồng

dâng-1(B7-H1), là một Protein ở người được mã

hóa bởi gen CD247 Protein PD-L1 được điều

hòa trên dòng trên những đại thực bào và tế bào

tua khi đáp ứng với điều trị lipopolysaccharide

(LPS) và yếu tố kích thích-khúm đại thực bào hạt

(GM-CSF)

Nhắm đích những lộ trình chết theo lập

trình

Điều trị với TNF đã được đảm trách Tuy

nhiên, do những độc tính đã được công bố, tiềm

năng về một dược chất trị liệu như TNF thì hãy

còn bàn cải Gần đây, những chất tạo kích thích

TRAIL đã được chứng minh qua những thử

nghiệm lâm sàng nhưng vẫn chưa đủ để minh chứng giá trị

Một lớp thuốc mới ức chế PD-1, kích hoạt hệ thống miễn dịch tấn công khối u và do đó được

sử dung điều tri ung thư: Nivolumab (Opdivo,

Bristol-Meyer Squibb), cũng nhắm đích thụ thể PD-1 đã được công nhận tại Nhật bản tháng 7 năm 2014 và được FDA Hoa kỳ công nhận tháng

12 năm 2014 điều trị bệnh u hắc bào ác tính di căn, bệnh non squamous NSCLC và bệnh HCC Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), nhắm đích thụ thể PD-1 được FDA công nhận 09/2014 điều trị u hắc bào ác tính Pembrolizumab cũng được dung liệu pháp miễn dịch kháng PD-1 chữa b ệnh NSCLC, bệnh HCC Những thuốc khác trong phát triển giai đạn

sớm nhắm đích thụ thể PD-1: Pidilizumab

(Bristol Myers Squibb), và MPDL (Roche)

SỰ TẠO SINH MẠCH (Angiogenesis)

Sự sinh mạch rất cần thiết cho chức năng của

tế bào cũng như sự sống còn của tất cả các mô,

do oxy và những chất dinh dưỡng được cung cấp đến bằng đường mạch máu Theo cách tương tự, những khối u phải phát triển khả năng sinh mạch để tiến triển Khả năng này hình như

qua sự hoạt hóa những nút sinh mạch Mổi khi

những nút sinh mạch của khối u được hoạt hóa,

nó trở nên có khả năng tăng trưởng Nhiều yếu

tố tiền và kháng sinh mạch khác nhau đã được phân lập Những tín hiệu khởi động sự sinh mạch được làm thí dụ bằng những yếu tố nôi mô mạch máu/khả năng thấm qua mạch (VEGF/VPF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi acid và kiềm (FGF1/FGF2) mà tất cả chúng gắn kết vào thụ thể tyrosine kinase xuyên màng được biểu lộ qua những tế bào nội mô VEGF được ám chỉ như một tiền yếu tố quan trọng của một dự hậu xấu của NSCLC

Yếu tố sinh mạch tạo nhắm đích

Sự sinh mạch có tính ức chế thông qua những kháng sinh mạch và/hoặc những chất nhắm đích mạch máu hợp lý, như những chiến

lược điều trị kháng ung thư mới Đặc biệt, nhiều

quan tâm đã được tập trung vào những VEGF và

VEGFR đích Những thử nghiệm lâm sàng gần

đây đã cho thấy rằng kháng thể kháng VEGF

Bevacizumab kết hợp với hóa trị tiêu chuẩn dòng

đầu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cung

cấp lợi ích sống còn có ý nghĩa về mặt lâm sàng

và thống kê với độc tính chấp nhận được Thêm

vào đó, ngày càng có thêm những hợp chất có

tính kháng sinh mạch tác động trên nhiều đích:

Sunitinib, Rigorafenib, Ramucirumab

TELOMERASE (Replicative potential and

telomerase)

Sau một số những chia cắt, những tế bào,

được xác định trước, sẽ đi vào tình trạng khủng

hoảng, một trạng thái có đặc điểm là một sự chết

tế bào lan rộng và những lệch lạc nhiễm sắc thể

Hiện tượng này đã được gọi là định giờ phân

bào và là một phần của điều hòa một cách chặt

chẽ sự tăng trưởng tế bào bình thường Ngược

lại, những tế bào ung thư nhân giống trong canh

cấy có tiềm năng không giới hạn về sự phân chia

tế bào liên tục và được coi như bất tử hóa

Sự giải thích về mặt phân tử cho sự định giờ

phân bào nằm trong cấu trúc nhiễm sắc thể và cơ

chế của sự nhân đôi DNA hướng đến hình thành

những “chuỗi dẫn dắt” (leading) và “chuỗi theo

sau” (lagging) từ một chuỗi xoắn kép DNA Do

sự tách đôi DNA chỉ có thể theo hướng 3' – 5' cho

nên chỉ có chuỗi dẫn dắt (leading strand) là được

tổng hợp liên tục trong khi chuỗi theo sau

(lagging strand) được tập hợp bằng những đoạn

DNA nhỏ hơn dẫn đến một khoảng trống ở tại

đầu cuối 5’ của chuỗi DNA mới tổng hợp, kết

quả là mất chất liệu nhiễm sắc trong mỗi chu

trình phân bào Do hiện tượng rút ngắn liên tục

của DNA tại telomere theo sau sự phân chia tế

bào, mất sự duy trì telomere sau cùng dẫn đến

sự gãy vỡ nhiễm sắc thể và sự dính liền nhiễm

sắc thể giữa đầu cuối với đầu cuối được minh

họa bằng sự chết tế bào trọn khối Để vượt qua

những giới hạn của sự rút ngắn telomere, những

tế bào ung thư hoạt hóa một chương trình cho sự duy trì telomere, hoạt hóa của một phức hợp men telomerase, nhưng một tập hợp nhỏ của những tế bào ung thư mất hoạt tính telomerase

và bị bất tử hóa bởi một tiến trình được biết như

là một sự kéo dài thay thế của telomere

Sự duy trì telomere trong ung thư phổi

Men cốt lỏi telomerase bao gồm một tiểu đơn

vị RNA (hTERC) cung cấp một khuôn mẫu cho

sự tổng hợp telomeric DNA, được tạo thuận lợi

từ men sao mã ngược ở người (human telomerase reverse transcriptase – hTERT) Một

số nghiên cứu đã minh chứng rằng hoạt tính telomerase gia tăng và những mức độ gia tăng của hTERT mRNA được tìm thấy chính trong những bệnh nhân có khối u biệt hóa kém (như là ung thư phổi tế bào nhỏ), bệnh tiến xa và có liên quan đến tình trạng sống còn kém, gợi ý hoạt tính telomerase là một dấu hiệu dự hậu quan trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi

Liệu pháp nhắm đích của telomerase trong

UT phổi

Do vai trò trung tâm của telomerase trong sự chuyển dạng của những tế bào ung thư ở phổi

và thiếu sự duy trì telomerase trong những mô bình thường, ức chế hoạt tính của men này có vẽ

là một đích hấp dẫn can thiệp trị liệu

Hợp chất GRN136L, một hợp chất ít nucleotid gắn kết với tiểu nhóm hTERC của telomerase, rất giống về cấu trúc, cho nên ức chế reverse transcriptase bằng cách ức chế đường vào của hTERT đến mẫu RNA của nó GRN136L vừa mới đã được ghi nhận là ức chế thành công hoạt tính telomerase dẫn đến sự rút ngắn telomere, sự giảm thiểu phát triển của những tế bào ung thư tuyến in vitro và đề phòng hữu hiệu

sự di căn của khối u vào trong một kiểu hình chuột dị giống

SỰ XÂM LẤN MÔ VÀ SỰ DI CĂN (Tissue invasion and metastasis)

Những tế bào khối u có thể tạo ra một số men ly giải protein có thể bẽ gãy cấu trúc gồm

chất metaloproteinase sườn (matric

metaloproteinase- MMPs), collagenase, tác nhân

hoạt hóa urokinase plasminogen (uPA), plasmin,

cathepsin và những chất khác MMPs đóng một

vai trò chức năng trong sự lan rộng di căn ung

thư phổi, những MMPs khác tác động đến tiến

trình xâm nhập và di căn, và một sự hiểu biết tốt

hơn về những quan hệ của MMPs đến sự xâm

nhập và sự điều hòa tăng trưởng của các khối u

nguyên phát và thứ phát có thể giúp thực hiện

đầy đủ những việc này như một đích trị liệu

kháng ung thư

Những protease nhắm đích và tiến trình di

căn

Người ta cho rằng sự ức chế tiềm năng di

căn của một khối u bằng tương tác với sự bẽ gãy

protein ngoại bào có thể là một đích quan trọng,

đặc biệt trong quá trính phát triển sớm khối u

Những thuốc nhắm đích MMPs đã được thử

nghiệm trong lâm sàng, nhưng có một chút hoặc

không có hoạt tính trong ung thư phổi Sự ức chế

MMPs đã được tập trung một cách đặc biệt trên

MMPs 2 và 9 nhắm đích Hiện nay, những ức

chế MMP mới như là CP-471, 358 đang được

đánh giá ở pha I và II nghiên cứu trong một số

những bệnh ác tính bao gồm ung thư phổi

KẾT LUẬN

Những tiến bộ lớn tử nghiên cứu trong

những thập niên gần đây về sinh học phân đã

đưa đến hiểu biết khá thấu đáo tường tận những

lộ trình tín hiệu quan trọng và những trung gian

góp phần vào bệnh sinh ung thư phổi Cũng mới

đây, liệu pháp đầu tiên nhắm đích trực tiếp

những lộ trình khởi động tăng trưởng được chấp

nhận để điều trị ung thư phổi và nhiều thuốc

khác cũng đang được nghiên cứu lâm sàng Bên

cạnh đáp ứng lâm sang tích cực cho một số bệnh

nhân với những trị liệu mới, điều hiển nhiên là

phải hiểu biết thấu đáo cụ thể cơ chế cũng như

đích tác dụng của những thuốc mới này nhằm

mục đích thiết lập một chiến lược điều trị cá thể

hóa phù hợp: điều trị trúng đích cho bệnh nhân

ung thư phổi Thụ đắc một cách xác thực những

kiến thức nhằm vào tính phức tạp của sinh học ung thư phổi, ứng dụng một cách đứng đắn kiến thức này trong sự phát triển những liệu pháp và

sự tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi là những mục tiêu cho những năm đến

TAI LIỆU THAM KHẢO

1 Adjei AA (2008) “K-ras as a target for lung cancer therapy J

Thoracic Oncol; 3 (6 suppl2); 1069 – 75

2 Campbell L, Blackhall F., Thatcher N (2010) “Gefitinib for the

treatment of non small cell lung cancer” Expert Opin

Pharmacother; 11; 1343 – 57

3 Chen Z, Sasaki T, Tan X, et al (2010) “Inhibition of ALK, PI3K/MEK, and HSP90 in murine lung adenocarcinoma

induced by EML4-ALK fusion oncogene Cancer Res; 70(23);

9827 – 36

4 Choi YW, Choi JS, Zheng LT et al (2007) “Comparative genome hybridization array analysis and realtime PCR reveal genomic alteration in squamous cell carcinoma of the lung

Lung cancer; 55(1); 43 – 51

5 Hanahan D, Weinberg RA (2011) “Hallmark of cancer: the next generation” Cell 144 (5); 646 – 74

6 Huynh Quyet Thang 2015 “Sinh học phân tử nền tảng trong ung thư” Tạp chí ung thư học Viêt nam 2015; 1; 493 – 500

7 K.M Fong, Y Sekido, A F Gazdar, J D Minna “Lung cancer 9:

Molecular Biology of lung cancer: clinical implication” Thorax

2003; 58; 892 – 900 Doi : 10.1136/thorax 58.10.892

8 Kendal J, Liu Q, et al (2007) “Oncogene cooperation and coamplification of developmental transcription factor genes in

lung cancer Proc Natl Acad Sci USA; 104 (42); 16663 – 8

9 Kim YH, Kwei KA, Girard L, et al (2010) “Genomic and functional analysis identifies CRKL as an oncogene amplified

in lung cancer Oncogene; 29(10); 1421 – 30

10 Klein F, Kotb WF, Petersen I, (2009) “Incidence of human

papilloma virus in lung cancer” Lung cancer; 65 (1); 13 – 18

11 Larsen JE, Minna JD “Molecular Biology of Lung cancer: Clinical Implications” Clin Chest Med 32 (2011) 703 – 740 Doi 10 1016/j.ccm.2011.08.003

12 Lee W, Jiang Z, Liu J, et al (2010) “The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer

patient Nature; 465(7297); 473 – 7

13 Mackinnon AC, Kopazt J, and Sethi T (2008) “The molecular and cellular biology of lung cancer: identifying novel therapeutic strategies” British Medical Bulletin; 95; 47 – 61 Doi: 10 1093/bmb/Idq023

14 Mascaux C, Jannino N, Martin B et al (2005) “The role of Ras oncogene in survival of patients with lung cancer: a

systematicreviewof the literature with meta-analysis” Br J

Cancer; 92; 131 – 9

15 Miller YE (2005) “Pathogenesis of lung cancer” Am J Respir cell Mol Biol; Sept 2005;33(3); 216 – 223

16 Poulxen TT, Poulxen HS, Pappot H (2008) “Molecular biology

of lung cancer” Textbook of Lung cancer 2 nd Edition; 20 – 34

17 Sato M, Shames DS, Gazdar AF et al (2007) “A translationalview of the molecular pathogenesis of lung cancer” L Thoracic Oncology; 4; 327 – 43

18 Yano S, et al (2006) “Current status and perspective of angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non small

cell lung cancer” Int J Clin Oncol; 11; 73 – 81