Ung thư hắc tố

Yếu tố nguy cơ của bệnh: Tổn thương có thể xuất hiện trên da trước đó hoàn toàn bình thường, hay đến từ những bất thường có trước đó như vết chàm loạn sản, bẩm sinh hay tất cả những tổn

UNG THƯ HẮC TỐ

1 Dịch tễ học

Melanoma, hay còn gọi là melanoma ác tính, là ung thư phát triển từ các thế bào chứa sắc tố - melanocytes Melanoma điển hình thường xuất phát từ da nhưng có thể xuất phát ở miệng, ruột non hoặc mắt Tuổi trung bình được chẩn đoán là 58 tuổi, tỉ lệ mắc đặt tối đa ở tuổi 90

Trên thế giới, gần 85% ung thư hắc tố phát hiện ở các nước phát triển Tại Mỹ, năm 2014, khoảng 76.100 trường hợp mới mắc ung thư hắc tố được chẩn đoán, trở thành ung thư phổ biến thứ 5 ở nam giới và thứ 7 ở nữ giới Ước tính có 2,9% nam giới da trắng ở Mỹ và 1,9% nữ giới da trắng ở Mỹ mắc ung thư hắc tố Tỷ lệ xuất hiện ung thư hắc tố trên da tăng 2,1% với nam và 2,3% với nữ mỗi năm tại Mỹ

Tại Pháp, năm 2000, ước tính số lượng ca mắc mới là 7231 trong đó 58% ở phụ nữ, melanoma chiếm 2,6% tổng số ung thư đã có Melanoma là nguyên nhân gây ra 1362 ca tử vong trong đó 52% là nam giới

Tại châu Âu, đặc biệt các nước Thụy Sỹ, Thụy Điển, Na Uy, Đan Mạch cũng hay gặp melanoma

Tỉ lệ mắc melanoma tăng ở nam và nữ trưởng thành trong 2 thập kỉ gần đây

do sự gia tăng các hoạt động giải trí ngoài trời, tỉ lệ mắc mới trung bình hằng năm là gần 6% ở nam và hơn 4% ở nữ Nam giới sinh năm 1950 có nguy cơ mắc melanoma da ác tính cao gấp 10 lần nam giới sinh năm 1910, cũng như ở nữ giới con số này là 6 lần

Yếu tố nguy cơ của bệnh:

Tổn thương có thể xuất hiện trên da trước đó hoàn toàn bình thường, hay đến từ những bất thường có trước đó như vết chàm loạn sản, bẩm sinh hay tất cả những tổn thương lành tính

Xác định những đối tượng nguy cơ cao bao gồm cháy nắng, hội chứng chàm da loạn sản, vết bỏng nước cháy nắng, suy giảm miễn dịch, tiền sử điều trị bằng thuốc

chữa bạch biến với sự phơi nhiễm tia UV-A, phơi nhiễm với UV làm rám da, mức kinh tế xã hội tăng, tiền sử gia đình với bố mẹ hay thế hệ 1 mặc melanoma

Thể gia đình hiếm gặp của melanoma (4%) đã được xem xét thực sự nếu 2

bố mẹ cùng bị melanoma, nên cần thăm khám da cho tất cả những thành viên trong gia đình hoặc những ai sống gần gũi thường xuyên

Các yếu tố liên quan tới ngoại hình như mắt xanh biển hay xám, tóc vàng hay đỏ, da trắng, những người nhạy cảm mạnh với ánh nắng mặt trời và/hoặc có thể rám da, sẽ có nguy cơ cao bị bệnh Ngoài ra, tiền sử cá nhân bị ung thư da, xuất hiện số lượng lớn vết chàm melanin, chàm melanin ở thời thơ ấu hoặc bệnh khô da nhiễm sắc cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh

Melanoma có thể phát triển trên bất cứ cá thể nào, song tỉ lệ mắc melanoma lòng bàn chân ở người da đen và người da trắng là như nhau Phân tích đa biến kết luận 6 yếu tố ảnh hưởng độc đến nguy cơ melanoma:

Tiền sử gia đình mắc melanoma ác tính

Sản phẩm của biểu bì (lông, tóc ) có màu vàng hay đỏ

Nhiều nốt màu hung (tàn nhan) ở một nửa bề mặt lưng

Tiền sử ít nhất một đợt cháy nắng trước 20 tuổi

Làm việc ngoài trời trong 3 năm hoặc nhiều hơn, trong thời thiếu niên

Xuất hiện dày dừng actine trên da

Những cá thể xuất hiện 1 hoặc 2 yếu tố trên có nguy cơ mắc melanoma cao gấp 3,5 lần dân số bình thường và 20 lần nếu có 3 hoặc nhiều hơn các yếu tố đó Việc sống gần đường xích đạo, làm việc ngoài trời hay có những thú vui giải trí ngoài trời làm tăng nguy cơ

Bệnh nhân đã từng bị melanoma có nguy cơ phát triển tại một vị trí khác, với tỉ lệ mắc trung bình khoảng 10-15%

Dự phòng và bảo vệ khỏi ánh sáng: Trong các biện pháp dự phòng bảo vệ khỏi ánh sáng là yếu tố dự phòng quan trọng Tại Úc, tỉ lệ sử dụng kem chống nắng của người dân tăng đã ghi nhân thấy tỉ lệ mắc melanoma bắt đầu sụt giảm Các biện

pháp tránh nắng khác bao gồm: mặc quần áo bảo vệ, không phơi nắng hàng giờ vào giữa ngày và sử dụng thường xuyên kem chống nắng có độ bảo vệ cao

2 Sinh bệnh học

Trong ung thư hắc tố có sự thay đổi số lượng NST: mất 9p (81%) chứa locus CDKN2A, mất 10q (63%) chứa locus PTEN Mất locus CDKN2A tăng ức chế phosphoryl hóa Rb làm cho tế bào tiếp tục giai đoạn G1 đến S Trong khi mất PTEN làm tăng ức chế trên PI3K Các đột biến làm tăng hoạt động chức năng liên quan tới thay thế BRAF V600E (40-50%) và kích hoạt đột biến NRAS (15-20%) Cả đột biến BRAF và NRAS làm tăng tín hiệu qua con đường MAPK (TERT) Gần đây, các đột biến ở promoter của telomerase liên quan đến mã hóa ngược (TERT) dẫn tới tăng phiên mã TERT tạo điều kiện hình thành tế bào u được phát hiện trong gần 71%

3 Mô bệnh học

Melanoma được đặc trưng bởi sự tăng sản các tế bào sản sinh melanine Các tế bào này được tìm thấy trong lớp đáy của biểu bì da có vai trò sản sinh ra melanin có vai trò trong việc hấp thụ tia UV làm giảm nguy cơ gây ung thư da

Hình 1: Cấu trúc của da

Có 4 loại melanoma ác tính ung thư hắc tố phát triển trên bề mặt (SSM1), Ung thư hắc tố dạng nốt (NM2), dạng nốt ruồi ở ngọn chi (ALM3), và ung thư hắc tố dạng Lentigo (LMM4)

Thượng bì Trung bì

Hạ bì

Tế bào đáy Lớp tế bào gai

Lớp tế bào hạt

Lớp bóng Lớp sừng

Mô bệnh học của SSM có hình ảnh các tế bào melanin phát triển rải rác trong lớp biểu bì

Hình 2: Mô bệnh học thể SSM

Mô bệnh học của NM: Phát triển theo chiều dọc sớm, biểu bì mỏng và có thể loét, thành phần hạ bì bao gồm một nốt sần của các tế bào u với đường viền đẩy lên

Hình 3: Mô bệnh học thể NM

Mô bệnh học của ALM: Đặc trưng bởi tế bào melanocyte không điển hình, đơn lể nằm rải rác dọc theo lớp biểu bì

Hình 4: Mô bệnh học melanocyte

Mô bệnh học của LMM các tế bào melanin phát triển rải rác trên màng đáy của biểu bì nên rất khó phân biệt tổn thương và vùng da lành

Hình 5: Mô bệnh học thể lentigo

Một số marker như S100, HMB45 hay Mel45 có thể giúp chẩn đoán melanoma

4 Tiến triển tự nhiên

Xâm lấn tại chỗ

Ngoại trừ melanoma khởi đầu bằng sự lan sâu theo chiều dọc (VD: NM), những thể khác đều bắt đầu phát triển theo chiều ngang trên bề mặt, ở biểu bì, giữ cho u nằm xa đường dẫn lưu bạch mạch và tĩnh mạch trong thời gian dài, tránh được nguy cơ di căn trong thời gian đó Sau đó, xâm lấn lớp hạ bì rồi đến lớp mỡ dưới da làm tăng nguy cơ chia cắt, giải thích rằng sự dày lên của u là một tiên lượng xấu

Xâm lấn bạch huyết

Di căn hạch vùng xuất hiện ở khoảng 20% số melanoma Nguy cơ tổn thương đến bạch mạch có liên quan đến sự dày lên của u Nó bắt đầu bởi những khối u dày trên 1 mm và trở nên nghiêm trọng khi đạt 4mm Những nốt đang chuyển tiếp là những di căn da xung quanh u nguyên phát và nằm trên đường bạch mạch Chúng như những nốt được xen vào lớp hạ bì

Di căn: Di căn hay gặp ở phổi, não và gan.

5 Biểu hiện lâm sàng

SSM chiếm 65%, thường gặp ở các bệnh nhân tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt trời và có nhiều nốt ruồi (melanocytic naevi).Thể này thường gặp sau một chàm da có từ trước đó Có thể gặp ở mọi lứa tuổi song rất hiếm thấy ở trước tuổi dậy thì SSM phát triển kiểu vòng tròn lan trên bề mặt, rải rác các đốm màu nâu, đen, đôi khi có vùng mất sắc tố, gọi là “vùng thoái triển”, sau đó các đốm này phát triển sâu xuống, trở nên nốt hóa

Hình 6: Melanoma phát triển trên bề mặt

Dạng NM chiếm 20%, có xu hướng phát triển mạnh hơn Thường biểu hiện tổn thương nổi gồ, màu đen hay nâu, đôi khi loét ở bề mặt và chảy máu, hoặc được bao quanh bởi một quầng viêm Phát triển nhanh về kích thước, lan dọc sâu xuống ngay từ đầu, nguy cơ xâm lấn mạch máu, bạch huyết sớm Thường gặp nhất ở vùng da lành và vùng không tiếp xúc với ánh nắng, đặc biệt ở thân

Hình 7: Melanoma thể nốt

Dạng ALM chiếm khoảng 10% và thường gặp ở lòng bàn tay, bàn chân, và dưới móng, chúng thường liên quan tới tuyến mồ hôi Dấu hiệu Hutchinson là dấu hiệu cảnh báo Tia cực tím không gây nên ALM vì tỷ lệ gần giống nhau giữa các sắc tộc khác nhau

Hình 8: Melanoma biểu hiện ở móng chân

Hình 9: Melanoma ở ngọn chi

Dạng LMM chiếm 5% còn lại, chúng thường phát triển chủ yếu ở bề mặt, tiến triển chậm ở người già (thường từ 5 – 15 năm trước khi hình thành melanoma), thường gặp ở vùng mặt, má và thái dương Đó là một mảng đa sắc, màu be hay nâu, mảnh, lan tăng dần trên xương gò mà hay thái dương Melanoma xuất hiện là khi có sự dày lên hay chồi lên của một bất thường đã xuất hiện từ trước, và không phát triển từ các tổn thương nốt ruồi trước đó

Hình 10: Ung thư hắc tố dạng Lentigo

Trong số các type hiếm hơn thì desmoplastic melanoma chiếm 37-68%, thường ở vùng đầu cổ Chúng đặc trưng bởi phát triển dọc theo các dây TK và

có tỷ lệ tái phát cao

Các dấu hiệu chẩn đoán sớm melanomadựa vào quy tắc “ABCDE” sau:

Asymmetry – bất đối xứng: phần lớn những tổn thương bắt đầu phát triển

không đối xứng

Border is irregular – bờ không đều: sự tăng trưởng không đối xứng khiến

cho bờ u không đều

Color is varied – màu sắc không thuần nhất: với cùng lí do như trên, màu

sắc tổn thương đa dạng với những sắc thái đen, nâu

Diameter – đường kính: tổn thương có tính chất của ABC vừa mô tả và có

đường kính lớn nhất dài hơn 6mm phải được xem xét nghi ngờ là melanoma

Evoling – tổn thương thay đổi theo thời gian

Hình 11: Melanoma

Bất đối xứng Bờ không đều Màu sắc Đường kính >6mm

Tiến triển theo thời gian

Tuy nhiên, không có bất kì dấu hiệu nào kể trên là đặc trưng của bệnh và đôi khi khó chẩn đoán phân biệt với một chàm da không điển hình cũng có thể

có màu sắc không thuần nhất và bờ không đều Trong trường hợp có các dấu hiệu thay đổi gợi ý ác tính của chàm da như ngứa, chảy máu, loét, đổi màu sắc hoặc kích thước cần tiến hành sinh thiết chẩn đoán

Melanoma thường dưới dạng nốt hay loét Triệu chứng rất đa dạng, melanoma vô sắc có thể ở dạng u hạt sinh mủ hoặc carcinome tế bào đáy

Melanoma cũng có thể giống với chứng dày sừng tiết bã nhờn, chàm da melamin, nốt ruồi son hay những chấm tàn nhàn

6 Phương pháp chẩn đoán

Khi có tổn thương sắc tố nghi ngờ ung hắc tố thì cần thăm khám lâm sàng bằng soi da hoặc kính hiển vi bởi bác sĩ có kinh nghiệm Tuy nhiên, tiêu chuẩn chẩn đoán xác định phải dựa trên xét nghiệm mô bệnh học, có thể tiến hành bằng phương pháp cạo bề mặt hoặc sinh thiết lỗ (shave and punch biopsy), song

có thể không lấy hết được chiều sâu của tổn thương Vì vậy, hiệp hội Da liễu Anh và Mỹ hướng dẫn nên cắt trọn tổn thương để chẩn đoán Trước khi sinh thiết cần chụp ảnh để ghi lại vị trí và đặc điểm của tổn thương để có kế hoạch phẫu thuật cắt bỏ

Với những bệnh nhân ung thư hắc tố không có triệu chứng thì xét nghiệm máu và chẩn đoán hình ảnh là không cần thiết X-quang ngực, cắt lớp vi tính, PET/CT, siêu âm có tỷ lệ dương tính giả cao và độ nhạy thấp với di căn tiềm ẩn

7 Chẩn đoán giai đoạn

Tỷ lệ sống 5 năm với T1N0M0 khoảng 97%, với T4N0M0 là 53% Tỷ lệ sống 5 năm dao động từ 70% với T1-4N1aM0 đến 39% với T1-4N3M0 Tỷ lệ sống sau 1 năm là 62% với M1a, 53% vơi M1b và 33% với M1c

Bảng 1: Phân loại theo AJCC 2010

<1/mm2

B Có loét hoặc mật độ <1/mm2

B Loét

B Loét

B Loét

B Macromestastasis

B Macromestastasis

C In transit metastases or satellites without metastatic node

Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn theo bệnh học

T3a N0 M0 T3a N0 M0

Bất kỳ

IV Bất kỳ T Bất kỳ

Bất kỳ T

Bất kỳ

8 Chẩn đoán phân biệt

Melanoma cần chẩn đoán phân biệt với nhiều loại tổn thương sắc tố khác của da, đặc biệt lưu ý trường hợp melanoma không sắc tố Những trường hợp khó phân biệt cần phải dựa vào mô bệnh học

Những tổn thương sắc tố không do tế bào melanin như:

Mụn cơm tăng tiết bã nhờn, dạng hạt, nâu hay vàng, không thâm nhiễm

U xơ da, dạng nốt, tròn, bằng phẳng

Adenome tuyến bán hủy, dạng nốt vòm, phơn phớt xanh, thường nằm ở hốc mắt

Những tổn thương tế bào melanin chủ yếu là chàm da tồn tại dưới nhiều dạng:

Chàm da loạn sản (đối xứng, đều, thuần nhất)

Chàm da Spitz (ở trẻ em, sần hồng hay đỏ, bằng phẳng)

Chàm xanh ở người trẻ (sần xanh thẫm, đều và bằng phẳng)

9 Điều trị chung

Điều trị chuẩn cho u hắc tố da là phẫu thuật cắt bỏ Hiệp hội Da liễu Mỹ khuyến cáo diện cắt với u tại chỗ có đường kính 0,5-1 cm là 0,5-1 cm Diện cắt đáy 1cm với u sâu 1mm, 1-2cm với u sâu 1- 2mm, 2cm với u sâu > 2mm Với dạng LMM cần cắt bỏ rộng hơn Nên cắt bỏ sâu hơn tới cân cơ nếu có thể Tạo hình lại vùng đã cắt bỏ khi xét nghiệm diện cắt âm tính Đối với dạng LMM, xạ trị được khuyến cáo để điều trị triệt căn

Xạ trị bổ trợ được tiến hành cho u có nguy cơ cao gồm: độ sâu >4mm, loét,

có các u xung quanh, dạng desmoplastic melanoma có xâm lấn thần kinh và tỷ lệ tái phát tại chỗ cao

10 Sinh thiết hạch cửa

Ung thư hắc tố có thể di căn theo hạch bạch huyết sau đó theo đường máu Với các khối u có độ sâu trung bình thì có khả năng di căn hạch vùng và ít nguy

cơ di căn xa Vì vậy, cần tiến hành sinh thiết hạch cửa sử dụng chất phóng xạ để đánh giá tình trạng di căn hạch Nhuộm hóa mô miễn dịch hạch cửa được áp dụng khi có tình trạng vi di căn hạch mà trên mô bệnh học không phát hiện được Trong một thử nghiệm đa trung tâm về phẫu thuật vét hạch trong điều trị ung thư hắc tố gồm 2 phần: cắt bỏ tổn thương và sinh thiết hạch cửa sau đó vét hạch hệ thống khi hạch cửa dương tích, hoặc cắt bỏ rộng rãi và vét hạch khi xuất hiện tái phát hạch Sinh thiết hạch cửa cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm sau 10 năm trên các bệnh nhân có độ dày u trung bình (1,2 – 3,5mm), u có độ dày lớn (> 3,5mm), di căn hạch

UICC bản 9 (2015) khuyến cáo với khối u có bề dầy xâm nhập >0,75 – 1mm hoặc có loét cần tiến hành sinh thiết hạch cửa

11 Điều trị hạch cổ

NCCN khuyến cáo các bệnh nhân có hạch dương tính cần được phẫu thuật vét hạch toàn bộ Trên lâm sàng bệnh nhân có hạch dương tính có thể tiếp hành

xạ trị bổ trợ dựa vào các yếu tố nguy cơ cao: vị trí, kích thước, số lượng hạch, sự xâm lấn ngoài hạch

12 Điều trị toàn thân

Sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư hắc tố, NCCN khuyến cáo cần tiến hành theo dõi dựa trên đánh giá các yếu tố nguy cơ, di ăn hạch Theo dõi cần tiến hành khám sức khỏe Vai trò của chẩn đoán hình ảnh trong phát hiện di căn còn nhiều tranh cãi nhưng thường được tiến hành trên các bệnh nhân có nguy cơ cao như

GĐ III Cần điều trị toàn thân bằng interferon alpha- 2B hoặc peginterferon alpha- 2B với bệnh nhân giai đoạn IIB, IIC, III Interferon alpha-2B liều cao cho thấy cải thiện thời gian sống không bệnh tuy nhiên thời gian sống toàn bộ còn nhiều tranh luận Khi điều trị interferon liều cao có thể có các tác dụng phụ mệt mỏi, đau cơ, sốt, xét nghiệm bất thường (tế bào máu, transamin), thần kinh Với mỗi bệnh nhân cần cân nhắc lợi ích và rủi ro Peginterferon alpha- 2B cải thiện thời gian sống không bệnh nhưng không cải thiện thời gian sống toàn bộ Với những bệnh nhân di căn hạch sau phẫu thuật cắt bỏ, peg-interferon không được khuyến cáo vì chưa có tác dụng rõ ràng

Các bệnh nhân ung thư hắc tố di căn xa, liệu pháp điều trị miễn dịch và điều trị đích có nhiều lợi ích đáng kể Điều trị miễn dịch giúp tăng miễn dịch bằng ức chế các chất điều hào miễn dịch như cytotoxic T lymphocyte anti-

gen-4 (CTLA-gen-4) và thụ thể programmed cell death 1 (PD-1) Ipilimumab là một kháng thể ức chế CTLA-4 cải thiện thời gian sống toàn bộ Nivolumab ức chế PD-1 cải thiện thời gian sống toàn bộ tỷ lệ đáng ứng cao khoảng 30%, tương tự như pembrolizumab Cytokine interleukin-2 (IL-2) là liệu pháp cũ hơn nhưng có thể lựa chọn với bệnh nhân không có bệnh lý nặng kèm theo

Bệnh nhân có đột biến BRAF, liệu pháp điều trị đích chống lại đột biến BRAF hoặc phối hợp với MEK là một lựa chọn Điều trị đột biến BRAF (vemurafenib và dabrafenib) đã được chứng minh cải thiện thời gian sống toàn

bộ so với hóa trị MEK cũng cải thiện thời gian sống toàn bộ so với hóa trị Khi điều trị phối hợp BRAF và MEK cho tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống toàn bộ cải thiện Ung thư hắc tố di căn, việc lựa chọn điều trị đích BRAF hoặc miễn dịch vẫn còn nhiều tranh luận Thông thường với bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng hoặc di căn não có thể bắt đầu bằng điều trị đích BRAF

13 Theo dõi

13.1 Kết quả điều trị