Tuy nhiên, chưa cónghiên cứu nào trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp – một căn bệnh đang ngàycàng phổ biến và trẻ hóa, một căn bệnh được gọi là kẻ giết người thầm lặng,cũng như chưa có ngh
Trang 2Trường Đại Học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh Viện Bạch Mai, Viện Tim mạch Việt Nam đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PSG TS Phạm Mạnh Hùng, người
thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em không chỉ trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này mà cả trong việc học tập.
Em xin cảm ơn các bác sỹ và điều dưỡng khoa Khám bệnh theo yêu cầu viện Tim mạch Việt Nam đã giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình trong quá trình em lấy số liệu.
Em xin cảm ơn các bệnh nhân đã tham gia, hợp tác cùng em trong quá trình hoàn thành nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn các anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên khích lệ em trong quá trình học tập và làm việc.
Và cuối cùng em xin được cảm ơn gia đình đã luôn bên cạnh giúp em hoàn thành luận văn này
Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018
Học viên
Phạm Thị Thanh Thảo
LỜI CAM ĐOAN
Trang 31 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Phạm Mạnh Hùng.
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này
Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018
Người viết cam đoan
Phạm Thị Thanh Thảo
Trang 4Hormon sinh dục gắn globulin
GnRH Gonadotropin Releasing
Hormon
Hormon giải phóng Gonadotropin
HDL High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao
LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp
NCEP –
ATP III
National Cholesterol
Education Program –
Adult Treatmen Panel III
Chương trình giáo dục Cholesterol Quốc gia –
Kênh điều trị người lớn III
Organization
Tổ chức y tế thế giới
Trang 5CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch 3
1.1.1 Định nghĩa 3
1.1.2 Dịch tễ học bệnh tăng huyết áp 4
1.1.3 Chẩn đoán xác định THA 4
1.1.4 Phân độ THA 6
1.1.5 Tổn thương cơ quan đích trong điều trị tăng huyết áp 6
1.2 Một số yếu tố nguy cơ tim mạch 9
1.2.1 Khái niệm chung về các yếu tố nguy cơ tim mạch 9
1.2.2 Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được 10
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được 11
1.2.4 Các thang điểm nguy cơ tim mạch 12
1.3 Testosteron 16
1.3.1 Đặc điểm của testosteron máu 16
1.3.2 Điều hòa hoạt động testosteron 17
1.3.3 Nhịp sinh học trong ngày của testosteron 18
1.3.4 Suy giảm testosteron theo tuổi 19
1.3.5 Vai trò của testosteron với hệ sinh dục của cơ thể 19
1.3.6 Các phương pháp định lượng nồng độ testosteron 20
1.4 Testosteron và các yếu tố nguy cơ tim mạch 22
1.4.1 Testosteron và tăng huyết áp 22
1.4.2 Testosteron và béo phì, mỡ máu 24
1.4.3 Testosteron và đái tháo đường 25
1.4.4 Testosteron và hút thuốc lá 25
1.4.5 Testosteron và uống rượu 25
Trang 61.5.2 Nghiên cứu ở Việt Nam 27
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.1 Đối tượng nghiên cứu 28
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28
2.2 Phương pháp nghiên cứu 28
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28
2.2.2 Cách lấy mẫu và quy trình nghiên cứu 28
2.3 Xử lý số liệu 35
2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 37
3.1 Đối tượng nghiên cứu 37
3.2 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 37
3.2.1 Kết quả đặc điểm các chỉ số 37
3.2.2 Đặc điểm về lối sống của đối tượng nghiên cứu 38
3.2.3 Tỷ lệ rối loạn lipid máu trong số các bệnh nhân nghiên cứu 39
3.2.4 Biến cố được khảo sát trên các đối tượng nghiên cứu 40
3.2.5 Đặc điểm về điểm số nguy cơ tim mạch theo thang điểm SCORE và Pooh cohort equation của đối tượng nghiên cứu 41
3.3 Đặc điểm về nồng độ testosteron ở đối tượng nghiên cứu 42
3.4 Liên quan testosteron và các yếu tố nguy cơ tim mạch 43
3.4.1 Tương quan của testosteron và tuổi 43
3.4.2 Tương quan giữa nồng độ testosteron và BMI 46
3.4.3 Mối tương quan của nồng độ testosteron và một số yếu tố nguy cơ tim mạch 47
Trang 73.4.6 Xây dựng mô hình tuyến tính của nồng độ testosteron và các chỉ số 51
3.4.7 Xây dựng mô hình dự báo của testosteron với biến cố tai biến mạch máu não, bệnh mạch vành và suy tim 53
3.4.8 Mối liên quan giữa nồng độ testosteron với các thang điểm nguy cơ tim mạch 54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57
4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 57
4.1.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 57
4.1.2 Đặc điểm về thể trạng của đối tượng nghiên cứu 57
4.1.3 Đặc điểm về lối sống của đối tượng nghiên cứu 58
4.1.4 Đặc điểm về tình trạng rối loạn lipid máu và đái tháo đường của đố tượng nghiên cứu 58
4.1.5 Đặc điểm về các biến cố tim mạch 59
4.1.6 Đặc điểm về nguy cơ tim mạch trong 10 năm tính theo SCORE và Pooh Cohort Equation 59
4.2 Mô tả đặc điểm về nồng độ testosteron trên nam giới từ 40 tuổi có tăng huyết áp 60
4.3 Mối liên quan của nồng độ testosteron và các yếu tố nguy cơ tim mạch.61 4.3.1 Mối tương quan của nồng độ testosteron với tuổi 61
4.3.2 Mối tương quan giữa nồng độ testosteron và BMI 63
4.3.3 Phương trình tương quan giữa nồng độ testosteron và tuổi, BMI.65 4.3.4 Mối liên quan giữa nồng độ testosteron và các chỉ số lipid máu .67 4.3.5 Liên quan giữa nồng độ testosteron và một số yếu tố về lối sống 69 4.3.6 Liên quan giữa nồng độ testosteron và đái tháo đường 70
4.3.7 Liên quan giữa nồng độ testosteron và một số bệnh lý được khảo sát 72
Trang 8KẾT LUẬN 77 KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 9Bảng 2.1: Phân loại BMI của người châu Á theo tổ chức y tế thế giới 33
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI, các chỉ số mỡ máu, nồng độ testosteron huyết thanh toàn phần của đối tượng nghiên cứu 37
Bảng 3.2: Tỷ lệ rối loạn lipid máu và đái tháo đường của đối tượng nghiên cứu .39
Bảng 3.3: Tỷ lệ biến cố tim mạch của đối tượng nghiên cứu 40
Bảng 3.4: Mô tả về nồng độ testosteron của đối tượng nghiên cứu 42
Bảng 3.5: Nồng độ testosteron huyết thanh toàn phần của đối tượng nghiên cứu và so sánh với giá trị trên người bình thường của người Việt Nam phân theo nhóm tuổi 43
Bảng 3.6: Phân bố nồng độ testosteron theo thể trạng 46
Bảng 3.7: Phân bố nồng độ testosteron theo một số yếu tố nguy cơ 47
Bảng 3.8: Phân bố nồng độ testosteron theo rối loạn lipid máu 48
Bảng 3.9: Tương quan giữa nồng độ testosteron và các chỉ số mỡ máu 49
Bảng 3.10: Phân bố nồng độ testosteron theo các biến cố tim mạch 50
Bảng 3.11: Mối tương quan đa biến giữa nồng độ testosteron với Tuổi, BMI 51
Bảng 3.12: Mô hình đa biến giữa nồng độ testosteron và các chỉ số lipid máu 51
Bảng 3.13: Tương quan giữa giảm testosteron với các yếu tố nguy cơ 52
Bảng 3.14: Tương quan giữa nồng độ testosteron và một số biến cố tim mạch 53
Bảng 3.15: Nồng độ testosteron ở các mức nguy cơ tính theo thang điểm SCORE 54
Bảng 3.16 : Nồng độ testosteron ở các mức nguy cơ tính theo thang điểm Pooh Cohort Equation 54
Bảng 4.1: Bảng nồng độ testosteron huyết thanh toàn phần theo nhóm tuổi trong nghiên cứu của một số nước 62
Bảng 4.2: Phân bố thể trạng trong các nhóm tuổi 66
Bảng 4.3: Ảnh hưởng của testosteron lên quá trình chuyển hóa lipid máu 68
Trang 10Biểu đồ 1.3 Sự thay đổi nồng độ testosteron trong ngày 18
Biểu đồ 1.4: Sự suy giảm nồng độ testosteron theo tuổi 19
Biểu đồ 3.1: Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 38
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm về lối sống của đối tượng nghiên cứu 38
Biểu đồ 3.3 Phân tầng nguy cơ tim mạch sau 10 năm theo thang điểm SCORE và Pool Cohort Equation 41
Biểu đồ 3.4: Phân bố nồng độ testosteron của đối tượng nghiên cứu 42
Biểu đồ 3.5: Phân bố nồng độ testosteron theo tuổi 44
Biểu đồ 3.6: Xu hướng thay đổi testosteron theo nhóm tuổi ở nghiên cứu của chúng tôi và một số nghiên cứu khác trên thế giới 45
Biểu đồ 3.7: Tương quan giữa nồng độ testosteron và BMI 46
Biểu đồ 3.8: So sánh điểm SCORE giữa nhóm có nồng độ testosteron thấp và bình thường 55
Biểu đồ 3.9: So sánh điểm Pooh Cohort Equation giữa nhóm có nồng độ testosteron thấp và bình thường 56
Trang 11Hình 1.1 Cơ chế điều hòa của trục dưới đồi- tuyến yên-tuyến sinh dục 17 Hình 1.2 Vai trò của testosteron lên các mô cơ quan trong cơ thể 20 Hình 2.1: Bảng điểm SCORE cho vùng có nguy cơ thấp 34 Hình 2.2: Phần mềm nguy cơ tim mạch theo công thức Pooh cohort Equation .35 Hình 4.1: Giả thuyết về suy sinh dục-béo phì-adipocytokine 65
Trang 12ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, số lượng bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch ngày càng giatăng và các bệnh tim mạch cũng là một trong những nguyên nhân gây tử vonghàng đầu Vì vậy nghiên cứu về các yếu tố có khả năng dự báo nguy cơ mắccác bệnh tim mạch là một điều rất quan trọng Đã có nhiều yếu tố nguy cơ timmạch được đưa vào trong khuyến cáo bao gồm cả các yếu tố nguy cơ khôngthể thay đổi như tuổi, giới, chủng tộc, gia đình; và các yếu tố nguy cơ có thểthay đổi như: hút thuốc lá, hoạt động, cân nặng Việc tìm ra càng nhiều cácyếu tố nguy cơ tim mạch thì càng có lợi trong việc dự báo và đề phòng
Trong khi đó, nhiều năm qua, trên thế giới , các nhà khoa học đã tiếnhành các nghiên cứu về testosteron – một hormon sinh dục nam và mối liênquan với các yếu tố nguy cơ tim mạch như: tuổi [1], béo phì [2] , [3], đáitháo đường [4] ,[5], tăng huyết áp ( THA) [6] [,7], rối loạn mỡ máu [8] ,[9] Và kết quả của các nghiên cứu còn nhiều tranh cãi Ở Việt Nam, hiện tại
đã có nghiên cứu dịch tễ về nồng độ testosteron ở cả nam giới và nữ giới khỏemạnh Ngoài ra cũng có nhiều nghiên cứu đánh giá về nồng độ testosterontrên bệnh nhân đái tháo đường, bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, hay bệnhnhân có bệnh mạch vành để tìm ra các giá trị tham chiếu và mối liên quangiữa nồng độ testsosterone huyết thanh với các bệnh trên Tuy nhiên, chưa cónghiên cứu nào trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp – một căn bệnh đang ngàycàng phổ biến và trẻ hóa, một căn bệnh được gọi là kẻ giết người thầm lặng,cũng như chưa có nghiên cứu nào đánh giá mối tương quan của nồng độtestosteron với nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và xem xét chúng trong mốitương quan đa biến
Ở nam giới, từ 40 tuổi là độ tuổi có sự gia tăng nhanh chóng về các bệnhkhông lây như: THA, đái tháo đường và các bệnh mạch vành Đó cũng là độ
Trang 13tuổi mà theo như nhiều nghiên cứu trên thế giới là điểm bắt đầu của sự suygiảm nồng độ testosteron [1] Vậy liệu giữa hai sự kiện này có mối liên hệ gì Xem xét tất cả các vấn đề trên, chúng tôi quyết định tiến hành đề tài:
“Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ testosteron toàn phần với một số yếu
tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân nam ≥ 40 tuổi có tăng huyết áp” với 2
Trang 14CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch
1.1.1 Định nghĩa
THA là khi huyết áp tâm thu ≥140 và/hoặc huyết áp tâm trương ≥90mmHg, hoặc khi đang được điều trị bằng 1 thuốc hạ huyết áp
Một số định nghĩa tăng huyết áp khác:
- THA tâm thu đơn độc: là khi HATT ≥ 140mmHg và HATTr <90mmHg Mức chênh lệch giữa trị số HATT - HATTr và số đo huyết ápHATT là một yếu tố dự báo nguy cơ và lựa chọn chiến lược điều trị cho THAtâm thu đơn độc
- THA tâm trương đơn độc:
THA tâm trương thường được định nghĩa khi HATT <140 mmHg vàHATTr ≥ 90mmHg
- THA áo choàng trắng : Là tình trạng huyết áp tăng cao khi đo ở cơ sở y
tế trong khi huyết áp hàng ngày hoặc đo 24 giờ lại bình thường Tỷ lệ mắcTHA “áo choàng trắng” là 10-30% chiếm 1 tỷ lệ không ít ở những bệnh nhânTHA THA “áo choàng trắng” tăng theo tuổi, và tỷ lệ này giảm đi < 10% đốivới THA độ II và độ III khi đo ở phòng khám THA “áo choàng trắng” có thể
là khởi đầu của tăng huyết áp thực sự và không làm tăng nguy cơ bệnh timmạch Cần nghi ngờ tăng huyết áp áo choàng trắng khi đo huyết áp tại phòngkhám thấy tăng ≥140/90mmHg, hoặc kháng trị trong khi không có tổn thương
cơ quan đích do THA và huyết áp trung bình đo trên theo dõi huyết áp 24 giờ
< 130/80 mmHg
- Tăng huyết áp “giấu mặt”: ít gặp hơn và khó phát hiện hơn THA “áochoàng trắng” Là tình trạng trái ngược lại THA “áo choàng trắng”: huyết áp
Trang 15bình thường khi đo tại cơ sở y tế, nhưng cao khi đo bằng các phương phápkhác như đo huyết áp 24 giờ hoặc tại nhà Nhóm bệnh này thường có tổnthương cơ quan đích và nguy cơ tim mạch tương tự như những đối tượngTHA khác.
1.1.2 Dịch tễ học bệnh tăng huyết áp
THA là bệnh lý rất thường gặp ở người trưởng thành và là yếu tố hàngđầu trong 10 yếu tố nguy cơ của các bệnh không lây nhiễm gây tử vong ở cácnước đã và đang phát triển [1] Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO), THA ảnh hưởng đến sức khỏe của hơn 600 triệu người (năm 1980)
và đã tăng lên hơn 1 tỷ người trên thế giới năm 2008 [2]
THA ở Việt Nam cũng rất phổ biến và ngày càng gia tăng khi nền kinh
tế phát triển; các số liệu thống kê điều tra THA ở Việt Nam cho thấy: năm
1960, THA chiếm 1,0 % dân số, 1982 là 1,9% và năm 1992 tăng lên 11,79%dân số và năm 2002 ở miền Bắc là 16,3% [23]
Năm 2008, tỷ lệ mắc THA ở người trưởng thành (>25 tuổi) ước tínhkhoảng 25,1% Tính trung bình trong giai đoạn 2000-2009 số đo huyết áptrung bình trong quần thể người trưởng thành hàng năm tăng khoảng 1 mmHghuyết áp tâm thu (HATT) và 0,4 mmHg huyết áp tâm trương (HATTr) Mặc
dù tỷ lệ hiểu biết về THA, được điều trị THA và được kiểm soát THA ngàycàng được nâng cao, nhưng ước tính 1/3 dân số có THA, trong số người cóTHA, chi có 1/3 người được điều trị, và trong số người được điều trị chỉ có1/3 người bệnh kiểm soát được THA [22]
Trang 16- Không dùng chất kích thích (cà phê, thuốc lá, rượu bia) trước đó 2 giờ.
- Đo tư thế chuẩn : người được đo huyết áp có ghế tựa, cánh tay duỗithẳng trên bàn, nếp khuỷu ngang mức với tim Ngoài ra có thể đo ở các tư thếnằm, đứng Đối với người cao tuổi hoặc có bệnh đái tháo đường, nên đo thêm
tư thế đứng nhằm xác định có hạ huyết áp tư thế hay không
- Sử dụng huyết áp kế thủy ngân, huyết áp kế đồng hồ hoặc huyết áp kếđiện tử (loại đo ở cánh tay) Các thiết bị đo cần phải được kiểm tra chuẩn định
kỳ Bề dài bao đo (nằm trong băng quấn) tối thiểu bằng 80% chu vi cánh tay,
bề rộng tối thiểu bằng 40% chu vi cánh tay Quấn băng quấn đủ chặt, bờ dướicủa bao đo ở trên nếp lằn khuỷu 2 cm Đặt máy ở vị trí để đảm bảo máy hoặcmốc ) của thang đo ngang với tim
- Không dùng thiết bị đo tự động, trước khi đo phải xác định vị trí độngmạch cánh tay để đặt ống nghe Bơm thêm 30 mmHg sau khi không còn thấymạch đập Xả hơi với tốc độ 2-3 mmHg/nhịp đập HATT tương ứng với lúcxuất hiện tiếng đập đầu tiên (pha I của Korotkoff) và HATTr tương ứng vớikhi mất hẳn tiếng đập (pha V của Korotkoff)
- Không nói chuyện khi đang đo huyết áp, không bắt chéo chân
- Lần đo HA đầu tiên, cần đo HA ở 2 cánh tay, tay nào có trị số HA caohơn sẽ dùng để theo dõi HA về sau
- Nên đo HA ít nhất 2 lần, mỗi lần cách nhau 1-2 phút Nếu số đo HAgiữa 2 lần chênh lệch nhau >10 mmHg, cần đo lại 1 lần sau khi đã nghỉ ngơitrên 5 phút Giá trị HA ghi nhận là trung bình của 2 lần đo cuối cùng
- Trường hợp nghi ngờ có thể theo dõi bằng huyết áp tự động tại nhà,hoặc bằng máy đo HA tự động 24 giờ (Holter huyết áp)
- Ghi lại số đo theo đơn vị mmHg dưới dạng HATT/HATTr (ví dụ :126/82 mmHg), không làm tròn con số quá hàng đơn vị và thông báo kết quảcho người đọc đo
Trang 171.1.4 Phân độ THA
Phân độ THA theo ESC 2018
1.1.5 Tổn thương cơ quan đích trong điều trị tăng huyết áp
Tổn thương cơ quan đích không triệu chứng đóng vai trò trung gian trongchuỗi bệnh lý mạch máu và giúp xác định nguy cơ tim mạch toàn bộ
1.1.5.1 Tổn thương tim do tăng huyết áp
- Dày thất trái: Là một thay đổi sinh lý học chủ yếu của tim nhằm thích ứngvới tình trạng tăng gánh thể tích cũng như tăng gánh về áp lực Cho đến nay THAđược xem như là nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến phì đại thất trái TrongTHA đáp ứng với tình trạng tăng gánh áp lực tế bào cơ tim, tăng tổng hợpsacomere nên đã làm tăng bề rộng tế bào cơ tim, cuối cùng làm tăng độ dày thànhtim Sự tái cấu trúc cơ tim này sẽ dẫn đến phì đại thất trái kiểu hướng tâm Khităng áp lực trong buồng thất, cơ tim có thể đối phó bằng cách tăng độ dày thànhthất để làm giảm đi gánh nặng tác động lên cơ tim Trong trường hợp bệnh lý cótăng gánh thể tích (hở van hai lá, hở van động mạch chủ …), cơ tim đáp ứng lạibằng cách tăng độ dài của tế bào cơ tim, cuối cùng sẽ làm giãn và tăng thể tíchbuồng thất trái [15]
+ Dày thất trái xảy ra khi có đáp ứng về quá tải Khi công tải làm việc của
Trang 18tim tăng, tế bào cơ tim sẽ lớn ra cho đến khi các tác động trên mỗi tế bào ngưnglại sẽ quay về bình thường Sự phì đại này thường được xem như là cơ chế hữuích cho việc bảo toàn chức năng tim Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ cho thấyphì đại thất trái tự bản thân nó là yếu tố nguy cơ chính và độc lập với cả áp lựctâm thu và tâm trương Do đó, phì đại thất trái không thể xem như tiến trình sinh
lý bình thường và dường như các thay đổi không thích hợp này đã ảnh hưởng đếntiên lượng của bệnh [16]
+ Dày thất trái được biết như là yếu tố nguy cơ độc lập mạnh khôngnhững cho tử vong tim mạch và tử vong chung, mà còn là yếu tố nguy cơ chođột tử do tim
+ Thất trái phì đại là sự khởi đầu cho rung nhĩ do rối loạn tâm trương thấttrái, từ đó làm tăng áp lực nhĩ trái Nghiên cứu Paolo Verdecchia nhận thấy nguy
cơ rung nhĩ xảy ra gia tăng theo tuổi và khối lượng thất trái
+ Những thay đổi cấu trúc của cơ tim không chỉ là hậu quả của tăng gánh
về áp lực mà còn do tác động của những yếu tố như hệ RAA, lượng muốitrong chế độ ăn, tuổi, giới, chủng tộc và mức độ béo phì Trong nghiên cứuFramingham, ở bệnh nhân THA > 160/90 mmHg có dày thất trái gấp 10 lần
so với những người có huyết áp bình thường; mức độ dày thất trái tỷ lệ thuậnvới huyết áp đo liên tục và huyết áp đo tại phòng khám, cả HATT và HATTr.Một số nghiên cứu khác chỉ ra rằng khi sử dụng các liệu pháp điều trị tănghuyết áp thì sẽ giảm khối lượng cơ thất trái và bề dày thành thất trái, hay làmgiảm quá trình tiến triển phì đại thất trái [17]
- Suy tim: THA là nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến suy tim Ở nhữngbệnh nhân THA ngay cả khi chưa có phì đại thất trái thì cũng ảnh hưởng đến chứcnăng thất trái Trước đây người ta chỉ biết THA dẫn đến suy chức năng co bópthất trái Hiện nay, suy tim ngày càng tăng ở những bệnh nhân THA lớn tuổi và
Trang 19phần lớn là suy chức năng tâm trương Khi khối lượng cơ thất trái tăng sẽ làmthay đổi một cách bất thường khả năng co bóp của tim như tăng tình trạng co thắtcủa tim biểu hiện bằng tăng chỉ số co ngắn sợi cơ và tăng sức căng thành tim [18]Rối loạn chức năng tâm trương thường xuất hiện rất sớm ngay cả khi chưa
có tổn thương cấu trúc cơ tim và chức năng tâm thu bình thường Cơ chế của suychức năng tâm trương là do rối loạn chuyển hóa photphat, cơ chế thể dịch, xơ hóa
cơ tim và phì đại thất trái Tùy từng giai đoạn mà biểu hiện lâm sàng của suy chứcnăng tâm trương có thể từ không có triệu chứng đến các triệu chứng đầy đủ củasuy tim nói chung Đánh giá suy chức năng tâm trương chủ yếu dựa vào siêu âmtim có rối loạn khả năng giãn thất trái, giảm lượng máu giai đoạn đổ đầy nhanh.Nguyên nhân do giảm khả năng giãn thụ động của tim Ngoài ra còn dựa vào điệntim, XQuang, thông tim Tỷ lệ rối loạn chức năng tâm trương trên bệnh nhânTHA dao động từ 11 -83%, tùy theo từng giai đoạn của bệnh Suy chức năng tâmthu thường gặp ở giai đoạn muộn của THA và có mối liên quan chặt chẽ với phìđại thất trái thể hiện bằng buồng thất trái giãn và phân số tống máu giảm
Suy tim và bệnh mạch vành là hai biến chứng chính và là nguyên nhân tửvong cao nhất của THA Siêu âm tim giúp sàng lọc nguy cơ tim mạch và khẳngđịnh phì đại thất trái
Trang 20Các tai biến do THA thường gặp là nhồi máu não, xuất huyết não, bệnh
có thể gây tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề, là gánh nặng cho gia đình và
xã hội Đôi khi chỉ gặp những bệnh nhân có tai biến mạch máu não thoángqua với các triệu chứng thần kinh khu trú không quá 24 giờ
THA là yếu tố gây xơ vữa động mạch, xơ vữa hệ thống mạch ngoại biên,phình động mạch chủ [19]
1.1.5.4 Biến chứng ở đáy mắt
Khám mắt cho bệnh nhân THA để phát hiện xuất huyết, xuất tiết và phùgai thị Đây là các dấu hiệu làm tăng nguy cơ biến chứng tim mạch Soi đáymắt có thể thấy tổn thương đáy mắt Theo Keith – Wagener Barker có 4 giaiđoạn có tổn thương đáy mắt
- Giai đoạn 1: Các mạch máu có thành sáng bóng
- Giai đoạn 2: Các mạch máu co nhỏ, dấu hiện bắt chéo động mạch, tĩnhmạch (dấu hiệu Salus – Gunn)
- Giai đoạn 3: Xuất huyết và xuất tiết võng mạc
- Giai đoạn 4: Vừa có xuất huyết, xuất tiết võng mạc vừa có phù gai thị
1.2 Một số yếu tố nguy cơ tim mạch
1.2.1 Khái niệm chung về các yếu tố nguy cơ tim mạch
Trong những thập niên gần đây, mô hình bệnh tật có nhiều thay đổi Cácbệnh nhiễm trùng có xu hướng ngày một giảm, ngược lại các bệnh mạn tínhkhông lây như: tim mạch, nội tiết, tâm thần, ung thư… Đặc biệt là các bệnhtim mạch ngày càng tăng Yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch là yếu tố liênquan đến sự gia tăng khả năng mắc bệnh tim mạch Sự liên quan này dườngnhư mang tính chất thống kê Một người mang yếu tố nguy cơ nào đó chỉ cónghĩa là có khản năng gia tăng khả năng mắc bệnh chứ không hải chắc chắnmắc bệnh Ngược lại, một người không mang bất kì yếu tố nguy cơ nào cũngkhông thể chắc chắn không mắc bệnh
Các yếu tố nguy cơ có khuynh hướng xuất hiện cùng nhau và có tác
Trang 21dụng cộng hưởng Theo nghiên cứu của NHANTES III, nhóm có nguy cơmạch vành trong 10 năm trên 10% chiếm 38% ở nam, 5% ở nữ, chủ yếu ởnam giới trên 45 tuổi có 2 yếu tố nguy cơ, hoặc ở nữ trên 55 tuổi có 3 yếu tốnguy cơ Nguy cơ tăng khi có nhiều yếu tố nguy cơ được ghi nhận Ở nhiềunghiên cứu trên quần thể cho thấy người có từ 2 yếu tố nguy cơ chính (baogồm cholesterol> 5,2 ; huyết áp cao, hút thuốc lá) thì nguy cơ tăng lên ở cả 2giới: Nguy cơ mạch vành tăng 5,5 và 5,7 lần; nguy cơ bệnh tim mạch tăng 4,1
và 4,5 lần; nguy cơ tử vong chung tăng gấp 3,2 và 2,3 lần tương ứng ở nam và
nữ Nghiên cứu Framingham Heart Study đánh giá nguy cơ tim mạch ở nhữngngười trên 50 tuổi không có bệnh tim mạch ban đầu trên cơ sở các yếu tốnguy cơ tim mạch chính bao gồm cholesterol > 6,2 mmlo/l, huyết áp tâm thu
từ 160 mmHg, huyết áp tâm trương từ 100 mmHg, hút thuốc lá, đái tháođường Kết quả cho thấy nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong đời tăng lênnhanh chóng tùy theo số lượng và mức độ trầm trọng của các yếu tố nguy cơ
So với những người có trên 2 yếu tố nguy cơ chính, những người không cóyếu tố nguy cơ nào thì mắc các bệnh tim mạch trong đời thấp hơn hẳn (5% sovới 69% ở nam, 8% so với 50% ở nữ)
1.2.2 Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được
- Tuổi: càng nhiều tuổi thì tỷ lệ mắc bệnh THA càng cao
- Giới: Đàn ông có nguy cơ mắc bệnh động mạch vành, đột quỵ và các bệnhtim mạch khác cao hơn so với nữ Hiện nay tuổi thọ của phụ nữ nói chung caohơn nam giới trung bình 4-6 năm
- Chủng tộc: Người châu Mỹ gốc Phi hoặc người Phi gốc châu Mỹ có nguy
cơ mắc THA cao hơn so với người gốc châu Âu
- Tiền sử gia đình: Những người có cùng huyết thống trong gia đình bị THAthì cũng có nguy cơ mắc THA cao hơn
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được
Trang 22Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được gồm: Hút thuốc lá, uống rượu bia, chế
độ ăn nhiều muối, ít rau quả, sử dụng dầu mỡ không hợp lý, ít vận động thể lực,béo phì, rối loạn lipid máu, đái tháo đường
- Hút thuốc lá: theo một số nghiên cứu, hút thuốc lá có liên quan tới mức độTHA Thuốc lá làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 4 lần, đột tử lên 5 lần, nguy
cơ mắc bệnh THA cao gấp 1,45 lần so với người không hút thuốc lá Trong thuốc
lá có chứa tới hơn 4000 chất với 200 chất độc hại trong đó quan trọng nhất lànicotin có tác dụng co mạch ngoại biên, tăng nồng độ serotonin ở não và tuyếnthượng thận gây THA Hút thuốc lá có thể gây ra cơn THA kịch phát Ngoài rakhí CO trong quá trình hút thuốc lá lâu dài sẽ gây nên mảng xơ vữa động mạch.Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành lên 50-60% so vớingười không hút thuốc
- Uống rượu bia nhiều: theo kết quả nghiên cứu trước đây đã cho thấy có
sự liên quan giữa việc sử dụng rượu bia nhiều và THA Rượu có thể gây rốiloạn nhịp tim, rối loạn điều hòa lipoprotein và triglycerid, làm tăng nguy cơTHA, nhồi máu cơ tim và các bệnh lý mạch máu Rượu còn làm giảm tácdụng của thuốc điều trị THA Khoảng 10% trường hợp THA còn liên quanđến uống rượu
- Ít hoạt động thể lực: hoạt động thể lực thường xuyên giúp tim mạchkhỏe, hạn chế nguy cơ THA Việc tập luyện thường xuyên ở người THAkhông những làm tăng lipoprotein, HDL mà còn tác dụng làm giảm huyết áp.Ngày nay tính chất công việc dần thay đổi, công việc văn phòng và sử dụngmáy móc thay thế con người khiến lối sống ít vận động càng tăng và kéo theo
hệ lụy của nó dẫn tới nguy cơ THA, xơ vữa động mạch…
- Tình trạng thừa cân béo phì: Cùng với sự phát triển kinh tế, tình trạngdinh dưỡng được cải thiện và công việc ít vận động chiếm ưu thế thì tỷ lệ béophì đang ngày càng gia tăng Chỉ số khối cơ thể (BMI), được tính bằng cânnặng(kg)/chiều cao (m2) thường được sử dụng để đánh giá tình trạng thừa cân.Những người thừa cân béo phì có nguy cơ bệnh động mạch vành tăng gấp 4 lần,
Trang 23nguy cơ mắc THA 12 lần so với những người có cân nặng đạt chuẩn
Một số nghiên cứu nhận thấy béo phì có mối liên quan với các mức huyết
áp Nguy cơ THA ở người thừa cân béo phì gấp 2 lần so với người bình thường
1.2.4 Các thang điểm nguy cơ tim mạch
Nếu trong quá trình chăm sóc bệnh nhân, người thầy thuốc chỉ chú ý đếnmột yếu tố nguy cơ duy nhất thì dễ có tình trạng điều trị không đủ hoặc điềutrị quá mức
Để hiểu các hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch được xây dựng như thếnào, có thể lấy hệ thống Framingham làm ví dụ Framingham Heart Study làmột nghiên cứu đoàn hệ tiến hành trên một bộ phận dân cư của thị trấnFramingham (hạt Middlesex, bang Massachusetts, Hoa Kỳ) Dân số nghiêncứu ban đầu gồm 5209 người đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh tuổi từ 30 đến 62,được theo dõi từ năm 1948 Đến năm 1971 các nhà nghiên cứu bắt đầu tuyểnthêm một thế hệ thứ hai là con của những người tham gia ban đầu cùng với vợ(hoặc chồng) của những người con này Cỡ mẫu nghiên cứu tổng cộng gồm
3969 người đàn ông và 4522 phụ nữ Trong quá trình theo dõi các nhà nghiêncứu ghi nhận các biến cố tim mạch nặng xảy ra cho những người tham gia.Cùng với một số nghiên cứu dịch tễ khác, nghiên cứu Framingham Heart Studycho phép xác định các yếu tố nguy cơ chính của bệnh tim mạch do xơ vữa độngmạch: hút thuốc lá, tăng huyết áp, tăng cholesterol, đái tháo đường, HDL thấp
Từ các dữ liệu thu thập được, các nhà nghiên cứu dùng một mô hìnhtoán học (mô hình các nguy cơ tương xứng – proportional hazards model, haycòn gọi là mô hình hồi qui Cox) để ước tính xác suất bị các biến cố tim mạchtrong 10 năm tới của một người dựa vào giới, tuổi, cholesterol toàn phần,HDL, huyết áp tâm thu, tình trạng hút thuốc lá, có đái tháo đường hay không
và có điều trị tăng huyết áp hay không Trong mô hình toán học này có mộtthành phần cốt lõi là SbiXi, trong đó bilà hệ số hồi qui của yếu tố nguy cơ và
Xi là trị số của yếu tố nguy cơ đó Giữa hệ số b của yếu tố nguy cơ với tỉ sốnguy cơ (hazard ratio) tương ứng có mối liên hệ: Tỉ số nguy cơ = eb (Giá trị
Trang 24dự báo biến cố tim mạch của yếu tố nguy cơ càng lớn nếu hệ số b càng lớn).Bước kế tiếp, các nhà nghiên cứu qui đổi từng khoảng trị số của các biến liêntục (tuổi, huyết áp tâm thu, cholesterol toàn phần, HDL) và từng trị số 0 hay 1của các biến nhị giá (có hút thuốc lá hay không, có đái tháo đường hay không,
có đang điều trị tăng huyết áp hay không) thành các điểm (hệ số b của biếncàng lớn, điểm càng cao) Khi cộng tất cả các điểm lại, ta có điểm tổng cộngcho từng người và ứng với mỗi điểm tổng cộng là một xác suất (bị các biến cốtim mạch trong 10 năm tới) tương ứng Hệ thống Framingham xây dựng 2bảng điểm riêng biệt cho nam và nữ
Các hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch thông dụng như SCORE,Reynolds hay Pooled Cohort Equations đều được xây dựng tương tự như vậy.Các hệ thống này khác nhau về những điểm sau: Biến cố được dự báo, cácbiến được đưa vào và dạng trình bày Trong hệ thống Framingham phiên bản
1998, biến cố được dự báo là sự xuất hiện bệnh mạch vành (đau thắt ngực,nhồi máu cơ tim được nhận biết hoặc không, suy mạch vành và chết do bệnhmạch vành); Các biến được đưa vào gồm giới, tuổi, cholesterol toàn phần,HDL, huyết áp tâm thu, có đái tháo đường hay không và có hút thuốc lá haykhông; Dạng trình bày là các bảng điểm riêng cho nam và nữ Những ngườitham gia nghiên cứu Framingham Heart Study đều sống ở thành phố, hầu hết
là người trung lưu da trắng, do vậy không thể ngoại suy kết quả nghiên cứunày cho dân số Mỹ nói chung Đó là lý do năm 2013 nhóm chuyên gia thuộcTrường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đưa ra hệ thống PooledCohort Equations Nhóm chuyên gia này tập hợp số liệu của các nghiên cứuđoàn hệ cộng đồng trên những người Mỹ gốc Phi và Mỹ da trắng không phảigốc La tinh (non-hispanic white) được theo dõi ít nhất 12 năm, với biến cố kếtcục là chết do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không chết, chết do đột quịhoặc đột quị không chết Các nghiên cứu gồm Framingham Heart Study,ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), Cardiovascular Health Study
và CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) (cả 3
Trang 25nghiên cứu sau đều được tài trợ bởi Viện Tim Phổi & Máu Quốc gia Hoa Kỳ).Các biến được đưa vào hệ thống Pooled Cohort Equations gồm giới, tuổi, chủngtộc, cholesterol toàn phần, HDL, huyết áp tâm thu, có đang điều trị tăng huyết áphay không, có đái tháo đường hay không và có hút thuốc lá hay không
Hệ thống SCORE được xây dựng từ số liệu của 12 nghiên cứu đoàn hệtại các nước Châu Âu (tổng cộng 2,1 triệu người-năm theo dõi), hầu hết đượcthực hiện trong dân số chung Các biến được đưa vào SCORE gồm: giới, tuổi,cholesterol toàn phần, huyết áp tâm thu và có hút thuốc lá hay không (Người
có đái tháo đường được xếp vào nhóm nguy cơ cao hoặc rất cao, không cầnphải ước tính nguy cơ theo SCORE) Biến cố được dự báo là chết do nguyênnhân tim mạch gồm tất cả các trường hợp chết vì một bệnh tim mạch cónguồn gốc xơ vữa động mạch: nhồi máu cơ tim, đột quị, phình động mạchchủ v.v… (tất cả các mã ICD được cho là có liên quan với xơ vữa độngmạch) Việc dùng biến cố này có lợi điểm là dễ chuẩn hóa Dạng trình bày làbiểu đồ màu, có 2 biểu đồ riêng cho nhóm các nước có tử vong tim mạch thấp(chủ yếu là các nước Tây Âu) và nhóm các nước có tử vong tim mạch cao(chủ yếu là các nước Đông Âu)
Đặc điểm của các hệ thống ước tính nguy cơ nói trên được tóm tắt trênbảng dưới Riêng hệ thống ước tính nguy cơ WHO/ISH (World HealthOrganization/International Society of Hypertension) do Tổ chức Y tế Thế giớicùng với Hội Tăng huyết áp Quốc tế đưa ra là một ngoại lệ vì không dựa trên
số liệu của những nghiên cứu đoàn hệ thực sự Hệ thống WHO/ISH được xâydựng từ bộ dữ liệu giả định cho mỗi vùng của thế giới dựa trên tần suất lưuhành các yếu tố nguy cơ tại vùng đó Mỗi người được qui cho một mức nguy
cơ tương đối dựa trên phối hợp các yếu tố nguy cơ của người đó và nguy cơtương đối ứng với từng yếu tố Sau đó nguy cơ tương đối của mỗi người sẽđược qui tỉ lệ theo mức nguy cơ nền của vùng để ước tính ra nguy cơ tuyệtđối Ưu điểm của hệ thống WHO/ISH là cung cấp những biểu đồ ước tínhnguy cơ cho nhiều vùng khác nhau trên thế giới, tuy nhiên hệ thống này được
Trang 26xây dựng trên cơ sở khá mơ hồ nên nhiều chuyên gia cho rằng giá trị của nócần được kiểm chứng thêm (các tác giả của hệ thống WHO/ISH cũng nhìnnhận điều này).
Bảng 1.1 Đặc điểm của các hệ thống ước tính nguy cơ tim
mạch thông dụng
Framingham PooledEquations Cohort SCORE
Được xây
dựng từ dân số
Dân số chung ở Framingham, tuổi 30- 75
Dân số chung ở Hoa
Kỳ, tuổi 40-79 Dân số chung ở ChâuÂu, tuổi 40-65
Ước tính
Phiên bản đầu: xác suất 10 năm mắc bệnh mạch vành; Phiên bản mới: xác suất 10 năm mắc bệnh tim mạch;
Phiên bản NCEP ATP III: xác suất 10 năm mắc NMCT hoặc chết
do bệnh mạch vành
Xác suất 10 năm chết
do bệnh mạch vành, NMCT không chết, chết do đột quị hoặc đột quị không chết
Xác suất 10 năm chết
do bệnh tim mạch (có nguồn gốc xơ vữa động mạch)
Biến
Giới, tuổi, HATT, cholesterol toàn phần, HDL, có điều trị tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc
Giới, tuổi, chủng tộc, HATT, cholesterol toàn phần, HDL, có điều trị tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc
Giới, tuổi, HATT, cholesterol toàn phần hoặc tỉ số cholesterol toàn phần/HDL, hút thuốc
Được khuyến
cáo bởi hướng
dẫn NCEP ATP III, CCS ACC/AHA 2013
Hướng dẫn Châu Âu 2012
Ghi chú :
Trang 27NMCT = nhồi máu cơ tim; HATT = huyết áp tâm thu; NCEP ATP =National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel; ACC/AHA
= American College of Cardiology/American Heart Association
1.3 Testosteron
1.3.1 Đặc điểm của testosteron máu
- Có 3 steroid có vai trò quan trọng trong chức năng sinh sản nam gồm:testosteron, dihydrotestosteron và estradiol Trong đó testosteron là androgenquan trọng nhất 95% testosteron được bài tiết bởi tế bào Leydig.Dihydrotestosteron và estradiol không chỉ do tinh hoàn bài tiết mà còn do sựchuyển đổi của mô ngoại biên của androgen
- Testosteron là một hợp chất Steroid có 19C được tổng hợp từcholesterol hoặc Acetyl Coenzyme
- Ở các tổ chức khác nhau testosteron có thể chuyển thành các chất khácnhau Ở tổ chức tuyến tiền liệt, hệ sinh sản và da, testosteron chuyển thànhdihydrotestosteron nhờ enzym 5α-reductase Dihydrotestosteron làm xuấthiện lông trên mặt và thân mình, mụn trứng cá, rụng tóc da đầu và tăngtrưởng kích thích tiền liệt tuyến Ở tế bào gan, mô mỡ, não dưới tác dụng củaenzym aromatase thì testosteron chuyển thành estradiol Chất này có vai tròtrong tạo xương và mô vú Bản thân testosteron có vai trò trong tăng trưởngkhối cơ xương, sinh tinh, chức năng sinh dục
- Trong máu testosteron tồn tại ở 3 dạng chủ yếu: dạng tự do, dạng gắnkết với globulin và dạng gắn với albumin Trong đó testosteron gắn vớialbumin chiếm khoảng 30 %, dạng tự do chiếm khoảng 2% Đây là 2 dạng cóhoạt tính sinh học Dạng còn lại là testosteron gắn với globulin (SHBG)chiếm 68% nhưng không có hoạt tính sinh học
- Nồng độ SHBG trong tuần hoàn tăng trong trường hợp: tuổi, xơ gan,cường giáp, nhiễm HIV, sử dụng estrogen và các thuốc chống co giật SHBGgiảm có liên quan đến lão hóa, béo phì, hội chứng chuyển hóa các tình trạng
có lượng protein thấp (hội chứng thận hư), suy giáp, cường insulin và sử dụng
Trang 28glucocorticoid [10].
- Sự bài tiết hormon testosteron chịu sự tác động của các hormon GnRH
từ vùng dưới đồi và LH, FSH của thùy trước tuyến yên
1.3.2 Điều hòa hoạt động testosteron
Tinh hoàn hoạt động chịu tác động của trục dưới đồi-tuyến yên-sinh dục.Nhân vòm cuả vùng dưới đồi khi bị kích thích sẽ giải phóng hormon hướngsinh dục GnRH vào hệ thống cửa dưới đồi- tuyến yên Dưới tác động củaGnRH, tuyến yên tiết ra các hormon kích thích nang FSH và hormon hoàngthể hóa LH có vai trò kích thích sinh dục LH và FSH kiểm soát hoạt độngsản xuất testosteron từ các tế bào Leydig cũng như sản sinh tinh trùng từ cácống sinh tinh Tiết GnRH, LH, FSH được kiểm soát theo cơ chế điều hòangược từ testosteron và inhibin B
Trục dưới đồi
Hormon hướng sinh dục
Thùy trước tuyền yên
Ức chế Testosteron
( ) ( )
Trang 29Hình 1.1 Cơ chế điều hòa của trục dưới đồi- tuyến yên-tuyến sinh dục [11] 1.3.3 Nhịp sinh học trong ngày của testosteron
Ở nam giới khỏe mạnh do ảnh hưởng bởi sự bài tiết theo nhịp sinh họccủa hormon GnRH nên nồng độ testosteron thay đổi trong suốt cả ngày Nồng
độ testosteron cao nhất vào lúc 8h sáng và bắt đầu giảm dần lúc 10h sáng thấpnhất là lúc 10h đêm Ở những người nam giới nhiều tuổi, sự chênh lệch vềnồng độ testosteron giữa buổi sáng và buổi chiều giảm do sự thay đổi củanhịp sinh học [12].Cơ chế có thể là do testosteron liên quan đến việc kiểmsoát bài tiết hormon hướng sinh dục của vùng dưới đồi Các catecholaminecủa vùng dưới đồi có vai trò quan trọng ảnh hưởng đến sự sản xuất LHRHqua hệ thống cửa dưới đồi- tuyến yên, từ đó sẽ ảnh hường đến sự bài tiết củahormon hướng sinh dục của tuyến yên Giảm lượng catecholamine của vùngdưới đồi theo tuổi đã được chứng minh qua các thực nghiệm trên người vàđộng vật Có thể nói rằng ở nam giới nhiều tuổi có sự giảm bài tiếtcatecholamine của vùng dưới đồi, làm thay đổi nhịp bài tiết của LH, FSH do
đó làm mất nhịp sinh học của testosteron
Biểu đồ 1.3 Sự thay đổi nồng độ testosteron trong ngày [12]
Người già Người trẻ
Giờ
Trang 30- Nồng độ testosteron ở nam giới bình thường khỏe mạnh là khoảng
300-1000 ng/dl (9,9- 27,8nmol/l) Nồng độ testosteron dưới 250ng/dl vào buổisáng được xem như là có suy sinh dục
1.3.4 Suy giảm testosteron theo tuổi
Bắt đầu vào khoảng 35-40 tuổi nồng độ testosteron ở nam giới giảm dầntheo tuổi khoảng 1% mỗi năm Nguyên nhân có thể do nhiều cơ chế khácnhau: suy giảm chức năng của tế bào Leydig, suy giảm trục dưới đồi tuyếnyên làm mất nhịp sinh học, thay đổi tính nhạy cảm của các receptor tiếp nhậntestosteron, thay đổi các yêu tố viêm [13] Thêm vào đó là sự tăng SHBG-một glycoprotein gắn với testosteron và ngăn testosteron trở thành dạng hoạttính gây giảm testosteron tự do, tốc độ giảm testosteron tự do khoảng 1,2%mỗi năm
Biểu đồ 1.4: Sự suy giảm nồng độ testosteron theo tuổi [14]
Chú thích: Test TP: testosteron toàn phần
Theo một nghiên cứu dọc 1709 bệnh nhân nam giới ở Massachusetts tuổi
từ 40-70 tuổi trong 7-10 năm Các tác giả thấy rằng mỗi năm testosteron toànphần giảm 1,6%, testosteron tự do giảm 2,8% , SHBG tăng 1,3% [1]
Trang 311.3.5 Vai trò của testosteron với hệ sinh dục của cơ thể
Trong thời kì bào thai testosteron có vai trò phát triển mào tinh, ống dẫntinh, túi tinh, ống phóng tinh
Trong giai đoạn tuổi dậy thì làm xuất hiện và bảo tổn các đặc tính sinhdục nam thứ phát bao gồm sự phát triển dương vật, tuyến tiền liệt, túi tinh,đường dẫn tinh, mọc lông mu, lông nách, mọc râu
Kích thích sản sinh tinh trùng: kích thích sự hình thành tinh nguyênbào, kích thích sự phân chia giảm nhiễm lần thứ 2 từ tinh bào 2 thành tiềntinh trùng
Tác dụng lên chuyển hóa cơ sở: khi có tác dụng của testosteron chuyểnhóa cơ sở tăng 5-10% so với khi không có tác dụng
Hình 1.2 Vai trò của testosteron lên các mô cơ quan trong cơ thể 1.3.6 Các phương pháp định lượng nồng độ testosteron
Hầu như tất cả các hormon đều có mặt trong máu với một lượng rất nhỏđược tính bằng nanogam trong 1 ml máu hoặc picogam Vì vậy khó có thể
NÃO Ham muốn tình dục cảm xúc tích cực.
Hỗ trợ nhận thức và trí nhớ
DA
Phát triển lông mày và
tóc, râu Hỗ trợ Collagen
TỦY XƯƠNG Sản xuất hồng cầu
XƯƠNG Duy trì tỷ trọng của xương,
CƠ QUAN SINH DỤC NAM
Sản xuất tinh trùng, phát triển TLT,
chức năng cương dương
CƠ
Tăng cường khối lượng và
sức mạnh cơ
Trang 32dùng các kỹ thuật định lượng hóa học thông thường để định lượng nồng độtestosteron trong máu.
Từ 30 năm nay, người ta sử dụng một kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệucao để định lượng hormon, tiền hormon và các dẫn xuất của chúng, đó làphương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) Ngoài ra còn có phương pháp miễndịch enzym (EIA) để định lượng hormon và một số phương pháp khác như đo
độ thanh thải của hormon, đo mức độ tiết chế hormon
Hiện nay, bộ kit sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai để lấy xác dịnh nồng độtestosteron là của hãng Boehringer Manheinn theo phương pháp miễn dịchđiện hóa phát quang (electrohemiluminescence immunoassay –ECLIA)
Phương pháp định lượng hormon ECLIA
Nguyên tắc chung: dựa trên nguyên lý cạnh tranh, sử dụng kháng thểđơn dòng đặc hiệu kháng trực tiếp testosteron
- Cho thêm các vi phân tử phủ streptavidin vào hỗn hợp, phức hợp miễndịch sẽ gắn vào các vi phân tử này (pha rắn) nhờ tương tác của biotin vàstreptavidin
- Hỗn hợp phản ứng được đưa vào các ô đếm, ở đó các vi phân tử gắnphức hợp miễn dịch sẽ được từ trường hút lên bề mặt của điện cực Các chấtkhông gắn sau đó sẽ được loại bỏ bằng ProCell
- Gắn điện thế cho điện cực Dưới tác dụng của kích thích điện, phản ứnghóa học xảy ra đối với phức hợp gắn trên bề mặt điện cực, gây ra hiện tượng
Trang 33phát quang, ánh sáng phát ra được đo bởi bộ nhãn quang.
- Kết quả đo được từ bộ nhãn quang sẽ được so sánh với đường congchuẩn đã biết Từ đó cho biết nồng độ testosteron trong mẫu thử
Phương pháp này có ưu điểm là thời gian tiến hành ngắn, làm được trênnhiều mẫu cùng lúc, độ nhạy cao, độ chính xác cao hơn các phương pháp khác
1.4 Testosteron và các yếu tố nguy cơ tim mạch
1.4.1 Testosteron và tăng huyết áp
Trên thế giới đã có những báo cáo về nồng độ testosteron trong máu thấphơn ở nam giới tăng huyết áp [20] , [21] và nồng độ testosteron ở nam giới bịbệnh mạch vành [22] hoặc nhồi máu cơ tim [23] hoặc là không thay đổi hoặcgiảm Một lưu ý quan trọng là mức testosteron thấp hơn được quan sát thấytrong các nghiên cứu nói trên có thể nguyên nhân là do stress, tức là mứctestosteron giảm khi đáp ứng với stress gây ra bởi nhồi máu cơ tim gần đây,phẫu thuật, chấn thương đầu, bỏng, thiếu oxy máu, thiếu ngủ và căng thẳngtâm lý [23] Như vậy, mức testosteron thấp hơn ở nam giới bị tăng huyết áp
và bệnh tim mạch có thể không chỉ ra rằng testosteron làm giảm huyết áp vàbảo vệ hệ tim mạch Để hỗ trợ cho kết luận này là tỷ lệ thấp của bệnh mạchvành ở những người có nồng độ testosteron thấp và nồng độ testosteron cao [22] Hơn nữa, đàn ông thiếu hụt testosteron sau cắt tinh hoàn có tỷ lệ tử vong
do các bệnh tim mạch thấp hơn [23], gợi ý nồng độ testosteron thấp có thểbảo vệ cơ thể khỏi trước các bệnh tim mạch Nói chung, cần thêm các nghiêncứu trên người để chỉ ra mối tương quan giữa testosteron trong máu và cácbệnh tim mạch Các nghiên cứu trên động vật đã có nhiều bằng chứng mạnh
mẽ về tác dụng chống lại tăng huyết áp của testosteron [9] , [6] Tuy nhiên,việc uống các chất bổ sung testosteron được chứng minh có liên quan đếntăng huyết áp, tái cấu trúc cơ tim, nhồi máu cơ tim và đột tử vì các nguyênnhân tim mạch [24] Trong một nghiên cứu mù đôi ở 21 người đàn ông dùng
Trang 34testosteron enanthate với liều 3,5mg/kg làm tăng huyết áp tâm thu khoảng 10mmHg sau 12 tuần [25] Ngược lại, một nghiên cứu khác sử dụng testosterontrên 20 người đàn ông (tuổi trung bình là 70,6 ± 6,2) để đạt được testosteronsinh lý không làm tăng huyết áp [26] Các kết quả khác nhau từ các nghiêncứu một phần bị ảnh hưởng bởi tuổi của đối tượng nghiên cứu và thời giannghiên cứu
Một số cơ chế giải thích ảnh hưởng của testosteron lên huyết áp đã đượcchứng minh Đầu tiên, testosteron làm tăng nồng độ homocystein – một chấtlàm tổn thương nội mô, kích hoạt quá trình xơ vữa động mạch và gây giảmchức năng thận do phá hủy tế bào cầu thận [27] Thứ hai là, khác vớiestradiol, testosteron làm tăng endothelin – 1 ở những người thay đổi giới tính
và thông qua cơ chế dịch thể làm tăng huyết áp [27] Cuối cùng, đối với namgiới suy giảm sinh dục, nồng độ catecholamine tăng cao liên quan đến tănghuyết áp [28] Tác dụng này có thể được giải thích là do testosteron kích thíchtyrosin hydroxylase – enzyme giới hạn tổng hợp catecholamine [28] , [29]
Do vậy, testosteron có thể ảnh hưởng đến huyết áp thông qua một số cơ chếthể dịch với sự tham gia của một số chất gồm homocystein, endothelin -1 vàcatecholamine
Các thụ thể của androgen có mặt trên các tế bào mạch máu [30], và cácandrogen có thể ảnh hưởng lên trương lực mạch máu Trên các thí nghiệm invitro và thử nghiệm trên động vật, testosteron có tác dụng giãn mạchvành Quan sát khi tiêm trực tiếp testosteron vào động mạch vành của chó cótác dụng giãn mạch và tăng lưu lượng dòng chảy mạch vành [30] , [31] Tácdụng này của testosteron chủ yếu thông qua kênh K+ nhạy cảm ATP [32].Với cơ chế tương tự, khi tiêm vào động mạch vành với liều sinh lý,testosteron kích thích giãn mạch và tăng lưu lượng dòng chảy ở bệnh nhânnam mắc bệnh mạch vành [33] Tuy nhiên với động mạch của lợn, testosteron
Trang 35gây giãn mạch qua prostaglandin F2a và KCl [34] Nếu estradiol làm tăngtổng hợp NO thì testosteron lại không có tác dụng giãn mạch qua cơ chế này [35] Mặt khác, testosteron lại ức chế các thuốc giãn mạch khác như adenosine
và kích thích tổng hợp thromboxane A2 [36] Như vậy, testosteron có thểkích hoạt các cơ chế giãn mạch và co mạch Sự cân bằng giữa hai tác dụngnày quyết định ảnh hưởng của nó lên trương lực mạch máu và huyết áp
Ảnh hưởng của testosteron lên quá trình xơ vữa mạch máu còn nhiềutranh cãi Một số nghên cứu cho thấy testosteron có thể bảo vệ tổn thươngmạch máu và ngăn cản quá trình xơ vữa mạch máu [31] , [37] , [38] Mộtnghiên cứu trên thỏ cho thấy testosteron là chất chống xơ vữa động mạch bởimột cơ chế độc lập với thay đổi lipid máu [31] Nghiên cứu khác ở khỉ lại chothấy testosteron làm trầm trọng thêm quá trình xơ vữa và tái cấu trúc mạchmáu, làm tăng kết diính bạch cầu mono vào tế bào nội mạc mạch máu, làmgiảm HDl và làm tăng LDL, kích thích sản xuất neuropeptide Y – chất kíchthích xơ vữa mạch và co mạch cục bộ, tăng sinh Ang II
1.4.2 Testosteron và béo phì, mỡ máu
Béo phì làm tăng sản xuất các cytokine viêm như: TNFα, IL6, Leptin,cũng như tăng các enzyme aromatase chuyển testosteron thành estradiol ở mô
mỡ ngoại vi Các yếu tố này làm giảm sản xuất các hormon hướng sinh dục ởvùng tuyến yên, từ đó làm giảm nồng độ testosteron máu Ngoài ra ở bệnhnhân béo phì có nồng độ cao chất leptin, chất này ngăn cản LH, FSH kíchthích sản xuất androgen do đó làm giảm nồng độ testosteron máu Hội chứngchuyển hóa thường đi kèm với tình trạng đề kháng insulin Tụy sẽ đáp ứngbằng việc tăng bài tiết insulin gây hiện tượng cường insulin Cường insulin cóthể làm tổn thương trực tiếp sự bài tiết testosteron của tế bào Leydig do trên tếbào Leydig cũng có các receptor tiếp nhận insulin Nghiên cứu cũng thấy rằng
Trang 36ở những bệnh nhân béo phì thì có sự giảm nồng độ LH nhưng tần suất bài tiết
LH không bị ảnh hưởng do đó làm giảm kích thích bài tiết testosteron của tinhhoàn [7]
1.4.3 Testosteron và đái tháo đường
- Khi testosteron giảm sẽ gây tăng lượng mỡ dự trữ, đặc biệt là mỡ tạnggây tình trạng đề kháng insulin, rối loạn chuyển hóa lipid Mặt khác mô mỡtạng khi hoạt động sẽ sản xuất các cytokine viêm, các adipokines, các chấthóa học, các yếu tố tiền viêm như IL-6, PAI-1, IL-1β, TNF α, yếu tố pháttriển nội mạch Các yếu tố này gây viêm và rối loạn chức năng nội mạch của
cả mạch hệ thống và mạch ngoại vi Đây là nguyên nhân tiềm tàng gây ra cácbệnh đái tháo đường, các bệnh tim mạch, đột quỵ [31]
Hiện tại có nhiều bằng chứng chứng tỏ testosteron có liên quan đến tìnhtrạng kháng insulin và các bệnh liên quan đến chuyển hóa Với nhiều nghiêncứu đưa ra thì hội Nội Tiết Mỹ đã khuyến cáo tầm soát xét nghiệm testosteronmáu cho các bệnh nhân bị đái tháo đường typ2
1.4.4 Testosteron và hút thuốc lá.
Thuốc lá là thói quen khá phổ biến ở nam giới, trên thế giới có khoảng34,8% nam giới hút thuốc lá Ảnh hưởng của thuốc lá lên nồng độ testosterontoàn phần, tự do, và SHBG còn khá nhiều tranh cãi Một số nghiên cứu cho làthuốc lá làm tăng nồng độ testosteron, một số cho là giảm nồng độ, hoặc một
số cho là không ảnh hưởng tới testosteron khi so sánh giữa nhóm người có hútthuốc lá và không hút thuốc lá [36],[37].Cơ chế cụ thể vẫn chưa rõ ràng
1.4.5 Testosteron và uống rượu
Các nghiên cứu về ảnh hưởng của việc uống rượu lên nồng độ testosteronmáu trên nam giới không nhiều chủ yếu trong các thực nghiệm ở trên chuộtđực Các nhà nghiên cứu thấy rằng khi tiếp xúc với rượu trong thời gian ngắn
Trang 37hoặc dài thì sẽ làm vùng dưới đồi giảm sản xuất hormon kích thích giải phóngLH(LHRH), dẫn tới tuyến yên giảm tiết LH, hậu quả là tinh hoàn giảm sảnxuất testosteron máu [38].
1.5 Tổng quan các nghiên cứu về testosteron và các yếu tố nguy cơ tim mạch.
1.5.1 Nghiên cứu trên thế giới
- Nghiên cứu về tỷ lệ suy sinh dục ở nam giới trung niên với quy mô lớntrên phạm vi cộng đồng phải kể đến là nghiên cứu Massachusettes với 1709người đàn ông tuổi từ 40-69 tuổi, thuộc nhiều chủng tộc khác nhau Nghiêncứu thuần tập quan sát, ngẫu nhiên chia làm 2 pha Pha 1 từ 1987-1989, pha 2
từ 1995-1997 Bệnh nhân được chẩn đoán suy sinh dục theo tiêu chuẩn củaHội nghị Đồng thuận về mãn dục nam thường niên lần thứ 2 Tức là bệnhnhân có 1 trong 2 tiêu chuẩn: 1) có ít nhất 3 dấu hiệu hoặc triệu chứng của suysinh dục và nồng độ testosteron toàn phần < 200ng/dl (6,94nmol/l) hoặc 2) ítnhất 3 dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy sinh dục và testosteron toàn phần200-400ng/dl (6,94-13,88nmol/l) và testosteron tự do dưới 8,91ng/dl(0,3092nmol/l) Kết quả sau trung bình 8,8 năm theo dõi tỷ lệ suy sinh dụccủa nam giới tăng từ 6% lên 12,3% Như vậy tỷ lệ suy sinh dục nam đã tăngđáng kể theo tuổi [39]
- Nghiên cứu HIM (the Hypogonadism in Males study) được thực hiệnnăm 2003-2004 tại Mỹ tiến hành trên 2162 nam giới trên 45 tuổi, nhiềuchủng tộc khác nhau tại phòng khám chăm sóc ban đầu tại Mỹ Suy sinhdục được định nghĩa testosteron toàn phần <300ng/dl Kết quả nghiên cứucho thấy tỷ lệ suy sinh dục thô là 38,7% Nguy cơ bị suy sinh dục tăng cao
ở những nam giới mắc tăng huyết áp (tăng 1,84 lần), tăng lipid máu (tăng
Trang 381,47 lần), đái tháo đường (tăng 2,09 lần), béo phì (tăng 2,38 lần), bệnh tiềnliệt tuyến (tăng 1,29) so với nhóm chứng Cứ tăng mỗi 10 năm tuổi, nguy
cơ bị suy sinh dục tăng 17 % [40]
1.5.2 Nghiên cứu ở Việt Nam
- Nghiên cứu của Hoàng Minh Lợi trên 300 bệnh nhân nam giới sống ở
Hà Nội, Hà Nam từ 20 – 80 tuổi để tìm ra nồng độ testosteron trung bình theocác nhóm tuổi và xu hướng thay đổi nồng độ testosteron theo tuổi
- Nghiên cứu của Lê Nguyễn Trung Đức Sơn trên 611 người sống ởthành thị năm 2005 thì tỷ lệ bệnh nhân bị hội chứng chuyển hóa chung theotiêu chuẩn NCEP ATPIII là 18,5%, trong đó hội chứng chuyển hóa chiếm
tỷ lệ cao ở những người béo phì [5] Nghiên cứu của Trần Văn Huy năm
2005 tỷ lệ bị hội chứng chuyển hóa ở người trưởng thành tại Khánh Hòa là15,7% [45]
- Hiện tại ở Việt Nam có nghiên cứu về nồng độ testosteron máu ở bệnhnhân nam đái tháo đường typ 2 là nghiên cứu của Nguyễn Thị Phi Nga năm
2015 trên 90 bệnh nhân nam thì thấy nồng độ testosteron máu trung bình là4,54±1,99 ng/ml (15,76±6,91 nmol/l) thấp hơn so với nhóm chứng 5,53 ±2,35ng/ml (19,2±8,16 nmol/l) với p<0,05
Trang 402.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân nam ≥ 40 tuổi, đi khám tại khoa Khám bệnh theo yêu cầu củaViện Tim mạch Việt Nam, được chẩn đoán THA tiên phát từ tháng 3 năm
2018 đến tháng 8 năm 2018
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Chúng tôi loại trừ khỏi nghiên cứu những bệnh nhân có ít nhất một trong các đặc điểm sau:
- Bệnh nhân đang dùng các thuốc có chứa testosteron hoặc các thuốc gâyảnh hưởng đến nồng độ testosteron máu
- Bệnh nhân chẩn đoán THA thứ phát
- Bệnh nhân được chẩn đoán mắc các bệnh nội tiết như: u vùng dưới đồi,
u tủy thượng thận, u vỏ thượng thận…
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Sử dụng nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.2.2 Cách lấy mẫu và quy trình nghiên cứu
2.2.2.1 Cách lấy mẫu thuận tiện
Mẫu thuận tiện bao gồm các bệnh nhân nam giới ≥ 40 tuổi, đi khám tạikhoa Khám bệnh theo yêu cầu của Viện Tim mạch Việt Nam thỏa mãn tiêuchuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
2.2.2.2 Cỡ mẫu
- Mục tiêu 1: Dựa vào kêt quả testosteron huyết thanh toàn phần theo cáclứa tuổi của các nghiên cứu trước, giả thiết nồng độ testosteron toàn phần chocác nhóm tuổi như sau: