NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP đốt NHIỆT tại BỆNH VIỆN k TRUNG ƯƠNG

Các kết quảnghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện 108 cho thấy đây là phươngpháp thích hợp với những BN giai đoạn sớm không có chỉ định phẫu thuật với ưu điểm là ít xâm lấn, thời g

BÙI TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG

ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN TẠI

BỆNH VIỆN K TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG

PHƯƠNG PHÁP ĐỐT NHIỆT TẠI

BỆNH VIỆN K TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Ung thư

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.1 Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới 3

1.1.2 Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam 4

1.2 Triệu chứng lâm sàng 5

1.3 Cận lâm sàng 6

1.3.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu 6

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh 7

1.3.3 Tế bào học và mô bệnh học 9

1.4 Chẩn đoán xác định 9

1.5 Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG 10

1.6 Các phương pháp điều trị UTTBG hiện nay 11

1.6.1 Phẫu thuật cắt gan 11

1.6.2 Ghép gan 13

1.6.3 Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ 14

1.6.4 Điều trị can thiệp qua đường động mạch 16

1.6.5 Điều trị hệ thống 18

1.5 Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp ĐNSCT 19

1.5.1 Nguyên lý 19

1.5.2 Chỉ định, chống chỉ định của phương pháp ĐNSCT 22

1.5.3 Các kỹ thuật ĐNSCT 24

1.5.4 Khối các tạng lân cận khi ĐNSCT [70] 25

1.5.5 Biến chứng của phương pháp 25

1.5.6 Hình ảnh khối u sau điều trị ĐNSCT 27

1.6 Tình hình nghiên cứu điều trị UTBMTBG bằng ĐNSCT 30

1.6.1 Trên thế giới 30

1.6.2 Tại Việt Nam 32

1.7 Phá hủy u gan bằng phương pháp đốt vi sóng 33

1.7.3 Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị MWA ở bệnh nhân UTBMTBG 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.1.3 Cách chọn mẫu 36

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 36

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 37

2.2.5 Phương pháp tiến hành thu thập số liệu 45

2.2.6 Xử lý số liệu 45

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 45

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 47

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC 10 Bảng 1.2: Đánh giá chức năng gan theoChild-Pugh 11

Hình 1.1 Minh họa nguyên lý ĐNSCT trong gan 19

Hình 1.2 Minh họa sự va đập của ion ở đầu điện cực đốt 20

Hình 1.3 Minh họa phương pháp ĐNSCT kết hợp ThermoDox 22

Hình 1.4 Khuyến cáo điều trị UTBMTBG theo EASL 2012 22

Hình 1.5 Khuyến cáo điều trị UTBMTBG theo JSH năm 2010 23

Hình 1.6 Minh họa hình ảnh bơm dịch ổ bụng với mục đích tách u gan ra 25

Hình 1.7 Thay đổi hình ảnh khối u trên các phim chụp CLVT 28

Hình 2.1 Hình ảnh kim Cool-tip có hệ thống làm nguội đầu điện cực bằng dòng nước lạnh chạy trong thân kim và kim chùm Boston Scientific Le Veen 37

Hình 2.2 Kim Veress bơm dịch vào ổ bụng hoặc màng phổi 39

Hình 2.3 Sơ đồ minh họa ĐNSCT qua da điều trị khối u gan 40

Hình 2.4 Đáp ứng hoàn toàn (CR) theo mRECIST sau ĐNSCT 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan nguyên phát hay ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG)

là khối u xuất phát từ tế bào nhu mô gan Ung thư gan nguyên phát là loại ungthư phổ biến hàng thứ 5 trên thế giới và đứng thứ 4 trong các nguyên nhângây tử vong do ung thư Tại Việt Nam, theo cơ quan ghi nhận ung thư quốc tếđược công bố trên GLOBOCAN 2012, tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi

ở nam giới là 40,2/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 2, ở nữ giới là10,9/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 3

Chẩn đoán UTBMTBG dựa vào lâm sàng và cận lâm sàng.Tuy nhiên

đa số UTBMTBG giai đoạn sớm không có biểu hiện lâm sàng, việc chẩnđoán thường muộn nên bệnh được đánh giá là có tiên lượng khá nặng nề,thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTBMTBG nếu để tiến triển tựnhiên khoảng 5 tháng Vào thời điểm chẩn đoán chỉ có khoảng 15-20%bệnh nhân có thể áp dụng phương pháp điều trị triệt căn như cắt gan hoặcghép gan

Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG, tùy thuộc vào thể trạngngười bệnh, kích thước khối u, tình trạng di căn hạch, di căn xa, huyết khốitĩnh mạch cửa, xơ gan, dịch ổ bụng… mà thầy thuốc sẽ lựa chọn phương phápđiều trị phù hợp cho người bệnh Phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo trong điềutrị căn bệnh này ở giai đoạn khu trú Ngoài ra có thể sử dụng các phươngpháp khác như nút mạch, đốt sóng cao tần, tiêm cồn, xạ trị, hóa trị, điều trịđau và giảm nhẹ triệu chứng, điều trị đích, xạ trị trong chọn lọc Mỗi phươngpháp có những ưu điểm và chỉ định riêng Ghép gan là phương pháp điều trịgiải quyết được cả ung thư gan và bệnh lý nền là gan xơ tuy nhiên tỉ lệ BNghép gan hiện nay ở Việt Nam còn rất thấp do nguồn tạng ghép ít và chi phíđiều trị cao Chính vì vậy hiện nay ĐNSCT được coi là một trong những

phương pháp điều trị UTBMTBG cơ bản được nhiều trung tâm trên thế giới

áp dụng do có các ưu điểm: kết quả điều trị tương đối tốt, tỉ lệ tai biến thấp,giá thành hợp lý và có thể phát triển ra nhiều cơ sở y tế Một phân tích gộpgồm 17 nghiên cứu với 3996 BN đã chứng minh được hiệu quả của ĐNSCTtương đương như phẫu thuật về thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sốngđặc biệt ở nhóm BN giai đoạn rất sớm hoặc có 2 - 3 khối ≤ 3cm [3] Ngoài ra,ĐNSCT còn có thể kết hợp với các phương pháp khác như tiêm cồn, nútmạch và hoặc để điều trị hạ bậc ở những BN chờ ghép gan Tuy nhiên, hiệuquả của phương pháp điều trị này phụ thuộc vào một số yếu tố trong đó quantrọng hất là cách thiết kế kim nhằm tăng hiệu quả điều trị

Tại Việt Nam, ĐNSCT được áp dụng lần đầu từ năm 2002 Các kết quảnghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện 108 cho thấy đây là phươngpháp thích hợp với những BN giai đoạn sớm không có chỉ định phẫu thuật với

ưu điểm là ít xâm lấn, thời gian nằm viện ngắn, sự hồi phục của BN nhanh[4],[5].Đây là một phương pháp hiệu quả, mở ra cơ hội điều trị mới cho bệnhnhân UTBMTBG Ở Việt Nam hiện có ít nghiên cứu đánh giá đầy đủ hiệuquả điều trị ung thư gan bằng phương pháp đốt nhiệt sóng cao tần Vì vậy,

chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế

bào gan bằng phương pháp đốt nhiệt tại Bệnh viện K trung ương” với hai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới

Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là mộttrong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới Tỷ lệ mới mắc ước tínhhàng năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 catrên toàn cầu [6],[7],[8] Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTTBG giữacác khu vực trên thế giới Phần lớn các trường hợp (hơn 80%) UTTBG xảy ra ởcác quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệmắc rất cao (> 30/100 000 dân) Một số quốc gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi)cũng có tỷ lệ UTTBG cao Trong khi đó, tỷ lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở cácquốc gia phát triển thuộc khu vực Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu) Sự khácbiệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của cănbệnh này giữa các vùng trên thế giới Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêmgan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thưbiểu mô tế bào gan cao Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnhnhân ung thư biểu mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [8]

Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở namgiới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ungthư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người(chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới) Tỷ lệ nam/nữ là 2,4/1.Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ 2 (chỉ sauung thư phổi) với số lượng ước tính khoảng 746.000 người trong năm 2012,chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu Tuynhiên, các số liệu từ cơ

sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự phổ biến của ung thư gangiữa các nước phát triển với các nước đang phát triển Phần lớn số mới mắc

xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng khoảng 600.000 người, gấp 4lần so với số lượng ở các nước phát triển Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong vì ungthư gan cũng tương tự [8]

Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng cácthống kê cho thấy đang có xu hướng gia tăng Tại Mỹ, tỷ lệ mắc hàng nămUTTBG đã tăng khoảng 80% trong 2 thập kỷ gần đây, đặc biệt ở nam giới.Điều này được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ nhiễm viêm gan C trong cùng thời

kỳ này Sự tăng tỷ lệ nhập cư vào Mỹ từ các nước có tỷ lệ nhiễm viêm gan Bcao cũng đóng góp vào sự gia tăng tỷ lệ UTTBG [9]

Ngược lại tỷ lệ mắc lại có xu hướng giảm ở một số nước có tỉ lệ cao nhưdân tộc Trung Hoa ở các nơi Hồng Kông, Thượng Hải, Đài Loan vàSingapore… Hiện trạng này có thể được giải thích là do giảm yếu tố nguy cơquan trọng nhất của UTTBG ở các nước trong khu vực (nhiễm virút viêm ganB), nhờ áp dụng chương trình tiêm chủng vắc xin mở rộng [10]

1.1.2 Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam

Ở nước ta, chưa có 1 thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm

vi cả nước Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếukinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân Tuynhiên, đã có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnhviện ở cả 3 vùng Bắc, Trung, Nam Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-

2004 tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế vàCần Thơ), tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư Trong

đó ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ Tại CầnThơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam :27,4/100.000 dân đứng hàng đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ :7,9/100.000 dân đứng hàng thứ 3) Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ là 4,8/1000.000 dân đứng hàng thứ 8 [11]

Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâmUng bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại

ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ giới, và đứnghàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới [12] Trung tâm Ung Bướu thànhphố Hồ Chí Minh tiếp nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000[13] Báo cáo dịch tễ gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và CS thống kê ungthư quần thể của TP Hồ Chí Minh giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan làloại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệmắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [14].

Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư gan

là loại ung thư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm17,6% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 22.000 người

và tỷ lệ tử vong cũng gần 21.000 người [8] Như vậy, ung thư gan đang có xuhướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tếnước ta hiện nay Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dựphòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với việc pháttriển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc cũng như

tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này

1.2 Triệu chứng lâm sàng

a Triệu chứng cơ năng:

Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ungthư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối ugan Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặchiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ…

Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệugiống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém, chướngbụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây khó thở

b Triệu chứng thực thể:

Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnhnhân Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật

độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch Triệuchứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịchmáu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng.Tuần hoàn bàng hệ,xuất huyết tiêu hóa khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa Vàng da khi suy ganhay u chèn ép đường mật Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ungthư ở giai đoạn muộn, di căn.

1.3 Cận lâm sàng

1.3.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu.

Alpha Fetoprotein (AFP)

AFP là một protein bào thai Bình thường, sau khi sinh, nồng độ AFPgiảm thấp, chỉ còn một lượng nhỏ khoảng dưới 10ng/ml do gan, niêm mạcđường tiêu hóa sản xuất AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suygan AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoánUTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩnđoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được Các giá trị ngưỡngthường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml Ngoài ra, AFP còn có giátrị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG AFP cóthể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1,AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sựkhác nhau về ái tính với lectin Trong đó AFP-L1 gần như không có ái tínhvới lectin là dạng chủ yếu trong huyết thanh những người bệnh có bệnh ganlành tính Ngược lại AFP-L3 có ái tính mạnh nhất với lectin có thể được pháthiện trong khoảng 35% số trường hợp người bệnh UTBMTBG có khối u nhỏ

<3cm Khi tính tỷ số giữa AFP-L3 trên tổng AFP vượt ngưỡng 15% là có giátrị chẩn đoán, độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 55,3% và 93,9%

PIVKA-II

PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombinbất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tửglutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảmkhả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đôngmáu bình thường.Vai trò của PIVKA-II trong ung thư gan được Liebman HA

và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 Phần lớn các nghiên cứu ở NhậtBản và Châu Á nhận thấy PIVKA-II có vai trò tốt hơn AFP, đặc biệt mốitương quan với kích thước khối u, mối tương quan với hình thành huyết khối,hay xâm lấn mạch máu, đánh giá khả năng tái phát sau điều trị PIVKA-IIhiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG Chỉ số bình thường: 0-7,5

ng/ml Sự tăng PIVKA-II thường phản ảnh nguy cơ ở bệnh nhân bị viêm ganmãn tính diễn tiến đến UTBMTBG.

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh

a Siêu âm

Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạycao Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm,phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương

có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm

Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu củatăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách

và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng

Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng gópphần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính

b Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)

Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán UTBMTBG.Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trongchẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy giảm dần khikích thước khối u giảm dần Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89-100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm

Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước

u và các thành phần bên trong Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn khôngđồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ Sau tiêm thuốc cản quang khốiUTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sautiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm)

Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện cácbiểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn,các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và cáctĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)… giúp tiên lượng phương án điều trị

c.Chụp cộng hưởng từ (CHT)

Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độnhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% Các chuỗixung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 in-phase

và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc

* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT

 Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường khôngđồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu

 Trên T2W khối UTBMTBGthường tăng nhẹ tín hiệu Các khối đồngtín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn

 Trên T1W khối UTBMTBGđồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảmhoặc hơi tăng tín hiệu Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tínhiệu không đồng nhất trên T1W

 Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT

d Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA)

Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) là phương pháp xâm lấn, ít khi đượcdùng để chẩn đoán mà thường để phối hợp với các phương pháp điều trị nhưnút mạch gan hóa chất, nút hạt vi cầu gắn hóa chất, xạ trị trong chọn lọc vớihạt vi cầu phóng xạ 90Y

Hình ảnh khối UTBMTBG hầu hết là các khối tăng sinh mạch, các mạchmáu thường sắp xếp lộn xộn, có thể thấy các hồ mạch máu hoặc hồ tĩnh mạch.Ngoài ra có thể đánh giá mức độ thông động tĩnh mạch cửa, thông động tĩnhmạch gan…

e.Chụp PET/CT

Chụp PET/CT sử dụng dược chất phóng xạ 18F-FDG.Theo nghiên cứucủa Mai Trọng Khoa và cộng sự đã xác định được độ nhạy của 18F-FDGPET/CT đạt tới 75%, độ đặc hiệu thấp là 31,3%, tỷ lệ PET/CT dương tính giả

là 38%, âm tính giả là 25% Độ nhạy tương đối thấp của PET/ CT với 18F-FDGtrong phát hiện UTBMTBG do sự tăng hoạt hóa của men glucose-6-

phosphatase trong tế bào ác tính dẫn đến việc đào thải 18F-FDG làm tế bào ungthư hấp thụ18F-FDG không cao hơn tế bào gan bình thường.

1.3.3 Tế bào học và mô bệnh học.

+Tế bào học

Đây là phương pháp chọc hút bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu

âm Nghiên cứu của tác giả Trần Văn Hợp và cộng sự được thực hiện tại ViệtNam năm 1993 đã chứng minh đây là phương pháp an toàn, chính xác và giátrị chẩn đoán cao với độ nhạy 90 - 95% và độ đặc hiệu 91 - 93% [25]

Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tếbào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tếbào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềmtính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình,xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ

+Mô bệnh học

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư Độ chính xácphụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhàgiải phẫu bệnh Độ nhạy của phương pháp là 70- 90%

Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bàohọc, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thểống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình

Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT và CHT làhình ảnh ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải thuốc nhanh thìtĩnh mạch cửa.

1.5 Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG

Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loạitheo Okuda,phân loại theo Barcelona…, trong đó phân loại giai đoạn theoBarcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất

B ng 1.1: Phân ảng 1.1: Phân chia giai đo n ạn b nh ệnh theo BCLC

Tăng ALTMC vàBilirubin máu bìnhthườngA

ALTMC và Bilirubinmáu tăngA

4 0 3 khối <3cm I-II Child-Pugh: A-BTrunggian B 0 Khối lớn,nhiều khối I-II Child-Pugh: A-BTiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, dicăn I-II Child-Pugh: A-BCuối D 3-4 Xâm lấn mạch, dicăn III Child-Pugh: C

B ng 1.2: Đánh ảng 1.1: Phân giá ch c ức năng gan theoChild-Pugh

Các chỉ số đánh giá 1điểm 2điểm 3điểm

Bilirubin huyết thanh(µmol/L) <34 34–50 >50Albumin huyết thanh(g/L) >35 28–35 <28

<45

>2,2

Xếp loại Child-Pugh: A:5-6 điểm,B:7-9 điểm,C:10-15 điểm

1.6 Các phương pháp điều trị UTTBG hiện nay

Trong hai thập kỷ gần đây, điều trị UTTBG ở trên thế giới và trong nước

đã có những bước phát triển đáng khích lệ Nhờ xu hướng áp dụng rộng rãicác chương trình khám sàng lọc ở các đối tượng có nguy cơ cao đã làm tăng

tỷ lệ phát hiện bệnh giai đoạn sớm, u gan có kích thước nhỏ, giúp làm tăng tỷ

lệ số bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị triệt căn và nângcao hiệu quả điều trị… Bên cạnh đó, những tiến bộ trong điều trị UTTBG,đặc biệt là phẫu thuật cắt gan và ghép gan, đã làm thay đổi nhiều tiên lượngcủa căn bệnh này Những tiến bộ về kỹ thuật của từng phương pháp điều trịcũng đã và đang được triển khai áp dụng trong thực hành lâm sàng điều trịcác bệnh nhân UTTBG ở nước ta hiện nay

1.6.1 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG cònchỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt Nhờ những tiến bộ về kỹthuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biếnchứng hơn so với trước đây Thậm chí đối với những trường hợp u gan kíchthước lớn trên 10cm, phẫu thuật cũng có thể đem lại kết quả tốt mà an toàn.Cắt gan thuỳ phải hoặc thuỳ trái mở rộng cũng có thể được thực hiện trên mộtnền gan xơ nếu xét thấy dự trữ chức năng gan còn lại tốt U gan đa ổ hoặc cóxâm lấn mạch máu ở các tĩnh mạch trong gan có liên quan đến tiên lượng xấusau phẫu thuật Đối với các trường hợp mà tính toán thể tích phần gan còn lạikhông đủ cho một phẫu thuật cắt thuỳ phải hoặc cắt thuỳ phải mở rộng, người

ta thường thực hiện tắc tĩnh mạch cửa nhánh phải để làm teo thuỳ gan phải vàphì đại bù trừ thuỳ gan trái Ở các trung tâm chuyên khoa phẫu thuật gan mật,phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG hiện nay là khá an toàn, với tỷ lệ tử vongchỉ khoảng 2-5%, thấp hơn nhiều so với trước đây Biến chứng chảy máu lớn

và suy gan sau phẫu thuật là hai mối lo lớn nhất của phẫu thuật viên, đến nay

đã giảm thấp nhờ việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và những tiến bộ về kỹthuật [13],[28],[29].

Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở nên phổ biến hơn,với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gan không chảy máulớn Cắt gan nội soi được áp dụng cho các trường hợp u gan ở thùy trái hoặccác phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều ích lợi về hậu phẫu Một phântích hồi cứu cho thấy phẫu thuật nội soi làm giảm có ý nghĩa lượng máu mấttrong khi đạt kết quả tương đương về viền cắt bỏ âm tính ung thư so với phẫuthuật mổ mở [29]

Trước đây, u gan cả 2 thuỳ là một chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan.Ngày nay, nhờ sự phát triển của các phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt,

có thể thực hiện kết hợp cắt gan cho khối u chính ở một thuỳ với phá huỷbằng nhiệt khối u kia ở thuỳ khác Việc kết hợp này làm tăng tỷ lệ bệnh nhânđược điều trị triệt căn, do vậy đạt được kết quả tối ưu cho người bệnh Kếtquả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệsống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [30] Kết quả này có liên quanđến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTTBG giai đoạn sớm và rất sớm,cũng như liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ Truyền máu trong khi

mổ có ảnh hưởng bất lợi tới sống thêm sau phẫu thuật do làm ức chế miễndịch dẫn tới tăng nguy cơ tái phát sau mổ Tình trạng tái phát sau mổ có liênquan đến các tổn thương di căn vi thể hoặc các nhân ung thư tiềm tàng ở phầngan còn lại Cho đến nay, hoá bổ trợ sau phẫu thuật rất ít giá trị ngăn ngừa táiphát trong các thử nghiệm lâm sàng Phẫu thuật lại hoặc sử dụng các phươngpháp phá huỷ qua da vẫn được cân nhắc lựa chọn hơn cho các trường hợp táiphát đơn độc [29] Điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan bằng hóa tắcmạch chưa được khuyến cáo trong các hướng dẫn đồng thuận quốc tế điều trịUTTBG [30]

1.6.2 Ghép gan

Trong những năm thập kỷ 90 của thế kỷ trước, UTTBG giai đoạn tiếntriển không thể phẫu thuật là chỉ định chung cho ghép gan Tuy nhiên kết quảđạt được khá hạn chế, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt khoảng 20%.Nguy cơ tái phát rất cao do sự xuất hiện các tế bào ung thư trong tuần hoàn hệthống trên cơ sở sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghépCácnghiên cứu sau đó chỉ ra việc lựa chọn bệnh nhân là một trong những yếu tốquan trọng nhất ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau ghép Hiện nay, các chỉtiêu được chấp nhận rộng rãi cho chỉ định ghép gan là các trường hợp xơ ganChild C có 1 khối u gan dưới 5cm hoặc có tối đa 3 khối u với kích thước mỗikhối dưới 3cm đường kính và không có xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoàigan (chỉ tiêu Milan) Các trường hợp này thường là chống chỉ định cho phẫuthuật cắt gan vì chức năng gan kém Một số trung tâm ghép gan trên thế giới

áp dụng chỉ tiêu Milan mở rộng: 1 khối u đơn độc dưới 6,5cm đường kínhhoặc ≤ 3 khối u với đường kính khối lớn nhất ≤ 4,5cm và đường kính khối utổng cộng ≤8cm (chỉ tiêu UCSF) Với chỉ tiêu chọn lựa như vậy, tỷ lệ sốngthêm sau 5 năm đạt 60-75% Tái phát UTTBG là một trong những nguyênnhân quan trọng nhất ảnh hưởng tới sống thêm lâu dài sau phẫu thuật ghépgan Hiện nay, vẫn chưa có một phương pháp điều trị bổ trợ có hiệu quả nào

để làm giảm nguy cơ tái phát [32]

Đối với các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ trên nền xơ gan Child

A, nên áp dụng điều trị phẫu thuật cắt gan hay ghép gan đang còn là vấn đềgây tranh cãi Một số trung tâm điều trị UTTBG ở châu Âu khuyến cáo điềutrị ghép gan cho các trường hợp này bởi vì tỷ lệ tái phát thấp hơn so với phẫuthuật cắt gan Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á, phẫuthuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kếtquả đạt được là tỷ lệ sống thêm sau 5 năm cũng đạt tương tự (70%) như ghépgan Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển.Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTTBG kích

thước nhỏ với dự trữ chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước,sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [33],[34].Đặc biệt, việc áp dụng phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ trong cắt lấygan từ người cho sống đã bước đầu được áp dụng thành công, giúp giảm thiểucác biến chứng cho người cho gan Tuy nhiên hiện nay ở nước ta, ghép gan từngười cho sống đối với các bệnh nhân UTTBG chưa thực hiện được nhiều donguồn hiến tạng hiếm và chi phí ghép gan tại Việt Nam còn quá cao [35].

1.6.3 Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ

Phá huỷ tại chỗ (local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mangtính chất triệt căn cho các khối UTTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫuthuật Các trường hợp UTTBG kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối u lànhững chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một sốtrường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phươngpháp này Một số bằng chứng cho thấy điều trị phá hủy tại chỗ cũng cho kếtquả tương đương như phẫu thuật đối với các trường hợp UTTBG kích thướcnhỏ Tuy nhiên các bằng chứng này chưa đủ mạnh để có thể đưa ra khuyếncáo áp dụng phương pháp này như là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợpUTTBG kích thước nhỏ còn chỉ định phẫu thuật Mặc dù vậy, đối với cáctrường hợp như vậy, khi khối u ở trung tâm, chức năng gan ở giai đoạn ranhgiới, thì phá huỷ khối u tại chỗ lại là phương pháp khá an toàn Các phươngpháp phá huỷ tại chỗ cũng rất ích lợi cho các trường hợp u gan tái phát sauphẫu thuật, hoặc trong các trường hợp chờ ghép gan với mục đích kiểm soát

sự tiến triển của khối u [6],[29],[36]

Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injectiontherapy- PEIT) là phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãivào những năm 90 của thế kỷ trước Tuy nhiên, những năm gần đây, phươngpháp này đã gần như được thay thế một cách rộng rãi bởi kỹ thuật đốt nhiệtsóng cao tần (Radiofrequency ablation- RFA) Rất nhiều thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng

như thời gian sống thêm Kỹ thuật này cũng đòi hỏi ít lần can thiệp hơn Tỷ lệ

tử vong liên quan đến kỹ thuật chỉ dưới 1% Kỹ thuật này có thể được thựchiện qua da, trong khi mổ mở hoặc mở nội soi, dưới hướng dẫn trực tiếp củasiêu âm hoặc chụp CLVT Sự lựa chọn phương pháp điều trị này chủ yếu dựavào kích thước và vị trí u cùng tình trạng toàn thân Các trường hợp u gankích thước dưới 3cm ở ngoại vi là lựa chọn tốt nhất cho RFA RFA dướihướng dẫn nội soi (laparoscopic RFA) cho phép tiêu huỷ các khối u ở gần cáctạng xung quanh như túi mật, thận, ruột và cơ hoành (các trường hợp nàyRFA qua da dễ gây biến chứng) RFA trong khi mổ được chỉ định cho cáctrường hợp u gan kích thước lớn hoặc u gan đa ổ nằm ở các phân thuỳ trênhoặc sau của gan Kỹ thuật này đạt được độ chính xác tiêu huỷ khối u cao hơn

so với RFA qua da hoặc nội soi Đối với các trường hợp UTTBG kích thước

>3cm, một số nghiên cứu cho thấy RFA trong khi mổ mở cho kết quả sốngthêm lâu dài tốt hơn so với RFA qua da Các nghiên cứu gần đây cho thấy đốivới các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ, điều trị RFA đạt kết quả sốngthêm sau 5 năm 40-60%, tuy nhiên tỷ lệ tái phát vẫn còn cao [6],[30]

Kết hợp điều trị tiêu huỷ tại chỗ với các phương pháp điều trị qua đườngđộng mạch và điều trị hệ thống (điều trị đa mô thức - multimodalities) cũng làmột xu hướng điều trị đang được áp dụng rộng rãi Nhiều nghiên cứu trong vàngoài nước cho thấy, PEIT hoặc RFA kết hợp hoá tắc mạch cho kết quả tốthơn về kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm so với hoá tắc mạchđơn thuần [37],[38],[39]

Siêu âm hội tụ cường độ cao (High Intensity Focused Ultrasound- HIFU)

là một phương pháp điều trị tiêu huỷ tại chỗ mới hoàn toàn không xâm nhập.Phương pháp này sử dụng sóng siêu âm tập trung cường độ cao tiêu diệt các

tế bào ung thư thông qua hiệu ứng tạo khoang (cavitation effect) kết hợp vớihiệu ứng nhiệt (thermal ablation effect) Nhiều báo cáo đã cho thấy phươngpháp này đạt hiệu quả tiêu huỷ u tương đương với RFA Do không cần kimchọc vào khối u nên tránh được biến chứng chảy máu và gieo rắc tế bào ung

thư như đối với nguy cơ của RFA hay PEIT Phương pháp này cũng áp dụngđược cho các khối u nằm gần mạch máu hoặc đường mật, cũng như cáctrường hợp u lớn hơn 5cm đường kính [40],[34].

Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh(cryoablation), hoặc bằng lazer cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tạichỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [40],[36]

1.6.4 Điều trị can thiệp qua đường động mạch

Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa dầu: Transarterial chemoembolization - TACE hay Transarterial OilyChemoembolization - TOCE) từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là mộtphương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không cònchỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệmlâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước ucũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân khi so sánh với điều trịhoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [6]

Nguyên lý chung của phương pháp tắc mạch hóa chất trong điều trịUTTBG là việc kết hợp sử dụng hoá chất gây độc tế bào bơm trực tiếp vào độngmạch nuôi khối u theo sau bởi bít tắc động mạch nuôi khối u bởi các tác nhân tắcmạch Tác nhân tắc mạch làm chậm và tắc nghẽn dòng máu nuôi khối u, gây ra

sự thiếu máu nuôi dưỡng của tế bào ung thư, đồng thời làm tăng thời gian tiếpxúc của tế bào ung thư với các tác nhân hoá chất Đồng thời sự thiếu máu nuôidưỡng của tế bào ung thư cũng làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, dẫn đếnlàm tăng khả năng thâm nhập hoá chất vào trong tế bào ung thư [6],[42] Hơn 30năm phát triển, kỹ thuật can thiệp đã không ngừng được cải tiến và thử nghiệmvới các tác nhân gây tắc mạch khác nhau cũng như các hoá chất gây độc tế bàokhác nhau, nhằm cải thiện việc kiểm soát khối u cũng như hạn chế biến chứng

kỹ thuật và cải thiện thời gian sống thêm cho người bệnh

Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu tải thuốc (drug-loaded microspheres)

là một phương pháp hoá tắc mạch cải tiến sử các hạt vi cầu vừa là tác nhân tắc

mạch cũng đồng thời là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cáchbền vững, cho phép duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khối u đồng thờigiảm nồng độ thuốc khuyếch tán ra tuần hoàn ngoại vi Hiện nay trên thịtrường có một số loại hạt vi cầu tải hóa chất như hạt DC BeadTM(Biocompatibles UK, Surrey, UK), hạt HepaSphereTM (Merit MedicalSystems, Inc) được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật hoá tắc mạch, có thể đượcchuyển tải cùng với hoá chất chống ung thư như doxorubicin, irinotecan….Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu đã được chứng minh trong nhiều thửnghiệm lâm sàng có đối chứng và không đối chứng về hiệu quả kiểm soátkhối u tốt hơn cùng với ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp tắc mạch hóachất truyền thống [43].

Tắc mạch xạ trị (Radioembolization) hay xạ trị chiếu trong chọn lọc(Selective internal radiation therapy) sử dụng các hạt vi cầu có gắn dược chấtphóng xạ (Ytrium-90) đưa vào khối u gan theo đường động mạch cũng là mộtphương pháp điều trị can thiệp hiện đại, đang được áp dụng ngày càng phổbiến hơn trong những năm gần đây Kỹ thuật này là một hình thức chiếu xạtrong chọn lọc nhằm tập trung liều xạ cao ở trong khối u trong khi hạn chếđược tổn thương gan lành do tia xạ (viêm gan do tia xạ) Một ưu điểm của tắcmạch xạ trị là có thể phá hủy được huyết khối di căn, do vậy chỉ định đượccho cả các trường hợp UTTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa (nhánh, phânnhánh) [44],[40] Phương pháp này đã được áp dụng thành công ở vài bệnhviện lớn trong nước

Kết hợp can thiệp qua đường động mạch với các phương pháp tiêu huỷkhối u tại chỗ, hoặc điều trị hệ thống như sử dụng các thuốc ức chế tăng sinhmạch cũng là một xu hướng điều trị hiện nay [41],[45] Đặc biệt, với nhữngtiến bộ về điều trị đích, ngày càng nhiều các thuốc ức chế tăng sinh mạch (cácthuốc có trọng lượng phân tử nhỏ như Sorafenib hay các kháng thể đơn dòngnhư bevacizumab) được áp dụng cho điều trị kết hợp với hoá tắc mạch nhằmngăn chặn quá trình tái sinh mạch sau khi điều trị tắc mạch [46]

Hiện nay, có nhiều công trình nghiên cứu đã và đang tiến hành nhằm đánhgiá hiệu quả của các phương pháp điều trị kết hợp này Đây cũng là một xuhướng nghiên cứu chung của nhiều trung tâm điều trị UTTBG trên toàn thế giới.

1.6.5 Điều trị hệ thống

Đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn tiến triển mà không phù hợpvới điều trị can thiệp qua đường động mạch, cho đến nay điều trị hoá chấttoàn thân vẫn mang lại kết quả hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng

xơ gan kèm theo ở hầu hết các bệnh nhân này Hoá chất toàn thân truyềnthống sử dụng các chất gây độc tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU,mitomycin C… (đơn thuần hoặc kết hợp) đã được chứng minh trong các thửnghiệm ngẫu nhiên tiến cứu là không kéo dài thời gian sống thêm cho ngườibệnh [41],[47] Hiện nay điều trị nhắm trúng đích (Targeted therapy) đang làmột tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nóiriêng Các chất ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tử nhỏhoặc các kháng thể đơn dòng được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh lý bệnh

là UTTBG là dạng ung thư tăng sinh mạch mạnh) Hai thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của Sorafenib(là một chất có trọng lượng phân tử nhỏ, ức chế yếu tố phát triển nội mạcmạch máu- VEGF) kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhânUTTBG giai đoạn tiến triển [48] Tuy nhiên hiệu quả vẫn đang còn hạn chế vàgiá thành đắt cho nên cũng chưa thực sự được sử dụng một cách rộng rãi ởnhiều nước trên thế giới

Hiện nay, nhiều thuốc điều trị đích mới tác động vào các con đường khácnhau của chuỗi truyền tin tế bào (như thuốc ức chế con đường mTOR, c-MET, ức chế yếu tố phát triển fibroblast) đã và đang được đánh giá trong cácthử nghiệm lâm sàng Một số thuốc mới như Everolimus, Brivanib đã đượcchứng minh khá hiệu quả và an toàn ở pha 2 và hiện nay đang được thửnghiệm ở các nghiên cứu pha 3 Hiệu quả của các thuốc điều trị đích này cũngđang được đánh giá đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn sớm [46],[47]

1.5 Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp ĐNSCT

1.5.1 Nguyên lý

Các thực nghiệm trên động vật cho thấy, dòng điện xoay chiều có tần sốcao an toàn ở động vật do không gây kích thích cơ và rối loạn nhịp tim Tần

số sóng cao tần sử dụng trong y khoa là từ 200kHz - 20 MHz Các mô trong

cơ thể do chứa dung dịch giàu ion nên cũng là môi trường dẫn điện Người ta

sử dụng dòng điện xoay chiều để tạo ra nhiệt phá hủy khối u Một mạch điệnkhép kín được tạo bởi nguồn phát, điện cực, kim, người bệnh và điện cựcphân tán (Hình 1.1) Do điện trở giữa đầu kim (bằng kim loại) và mô trong cơthể có sự khác biệt rất lớn nên khi dòng điện xoay chiều đi qua, các ion liêntục va đập vào đầu kim với tốc độ rất cao làm cho đầu kim nóng lên và sinh ranhiệt (Hình 1.2)

Hình 1.1 Minh họa nguyên lý ĐNSCT trong gan [49]

Nhiệt năng tập trung ở đầu điện cực được dẫn truyền vào các tổ chứcxung quanh cho đến khi đạt được tình trạng cân bằng nhiệt ổn định Nănglượng càng cao, thể tích tổ chức hoại tử càng lớn Tuy nhiên khi sử dụng dòngđiện cường độ cao sẽ làm khô tổ chức quanh đầu kim nhanh chóng dẫn đếnthể tích đốt sẽ bị thu nhỏ Các tổ chức quanh đầu kim khi bị cháy và khô lạitạo ra CO2 sẽ đóng vai trò như lớp cách điện làm giảm bề mặt điện cực tiếpxúc dẫn đến sự ngắt quãng của dòng điện xoay chiều (Hình 1.2) Do vậy để

đạt được thể tích đốt rộng, cần điều chỉnh cường độ phù hợp để đạt đượcnhiệt năng tối ưu và không gây đốt cháy quá mức

Hình 1.2 Minh họa sự va đập của ion ở đầu điện cực đốt [50]

Sự hình thành “hoại tử đông”: Mục tiêu khi tiến hành kĩ thuật này là pháhủy được tổ chức ung thư nhưng không gây tổn thương nhiều các tổ chức lâncận Để đạt được vùng rìa khối u an toàn và ngăn ngừa vi di căn, cần đốt rộnghơn rìa ngoài khối u từ 0,5 - 1cm Cosman và cộng sự đã chứng minh nhiệtnăng do phương pháp ĐNSCT tạo ra dẫn đến sự chết tế bào thông qua cơ chếhoại tử đông do nhiệt [51] Các nghiên cứu cơ bản đã chứng minh cân bằng nộimôi trong tế bào bắt đầu thay đổi khi nhiệt độ tăng lên 40oC Tại mức nhiệt độcao hơn, từ 42 - 45oC, tế bào sẽ nhạy cảm hơn và dễ bị phá hủy bởi các tácnhân như xạ trị hay hóa trị [52],[53] Các tế bào bị tổn thương không hồi phục

ở mức nhiệt 46oC trong vòng 60 phút và sự phá hủy tế bào nhanh hơn khi nhiệt

độ cao dần [54] Các tế bào bị phá hủy ngay lập tức là do các protein trong bàotương, hệ enzym ty thể và phức hợp nucleic acid bị đông lại Những tổn thươngnày cũng thúc đẩy quá trình chết tế bào trong vài ngày tiếp theo Như vậy “hoại

tử đông” là khái niệm sử dụng để mô tả sự tổn thương tế bào do nhiệt mặc dùkhi đối chiếu với các tiêu chuẩn mô bệnh học có thể chưa thật sự tương ứng.Nhiệt độ lí tưởng để phá hủy tổ chức ung thư dao động từ 50 - 100oC

Để khắc phục nhược điểm của kim đốt ban đầu (kim đơn cực) chỉ thích hợpvới các khối u nhỏ dưới 2cm cũng như thích hợp với hình dáng của các khối ungthư khác nhau, ngày càng có nhiều cải tiến hơn về mặt kĩ thuật bao gồm:

- Kim Cooltip có kênh làm mát bên trong: Một nhược điểm khi sử dụngđốt nhiệt sóng cao tần là khi nhiệt độ lên cao sẽ có hiện tượng than hóa làmtăng điện trở và không thể tăng cường độ cao hơn Để khắc phục nhược điểmnày, các đầu đốt có kênh làm mát bên trong giúp có thể đạt được diện tíchhoại tử lớn hơn và kéo dài thời gian đốt

- Bơm dung dịch NaCl vào khối u trong quá trình đốt nhiệt: dung dịchNaCl được dẫn qua đầu kim điện cực bằng hệ thống bơm tự động vào rãnhdọc thân kim Dung dịch NaCl sẽ làm thay đổi tính dẫn điện của mô theohướng đồng nhất hóa, cho phép làm tăng nhiệt lượng tạo ra và làm mát vùng

mô xung quanh đầu điện cực hạn chế hiện tượng cacbon hóa và bay hơi Nhờvậy làm tăng kích thước vùng hoại tử giúp loại bỏ khối u hiệu quả hơn

- Làm tắc mạch máu để tăng hiệu quả đốt: Goldberg và cộng sự đã sửdụng các kĩ thuật làm tắc tĩnh mạch cửa, động mạch thân tạng, động mạchgan trước khi đốt và so sánh hiệu quả đốt khi không sử dụng các kĩ thuật này

ở mô hình thực nghiệm động vật Kết quả nghiên cứu cho thấy diện hoại tửlớn hơn một cách có ý nghĩa khi làm tắc tĩnh mạch cửa (p < 0,01) [55] Một

số nghiên cứu trên các BN điều trị bằng ĐNSCT có làm tắc tĩnh mạch cửacho thấy đạt được diện hoại tử sau đốt lớn hơn [56],[57]

- Kết hợp với ThermoDox: Đây là liệu pháp truyền Doxorubixin trước khiđốt sóng cao tần với mục đích duy trì sự phóng thích ổn định của thuốc Tạinhiệt độ cơ thể, Doxorubicin sẽ ở trong các liposome, khi nhiệt độ ≥ 40 độ C,các liposome của ThermoDox sẽ giải phóng rất nhanh hoạt chất ThermoDoxđược truyền tĩnh mạch cho BN 15 phút trước khi tiến hành ĐNSCT với mụcđích tăng diện tích vùng hoại tử và phá hủy các tổn thương vi di căn ở rìa khối u(Hình 1.5) Hiện nghiên cứu OPTIMA pha III đang được tiến hành đa trung tâm

ở nhiều quốc gia để xác định hiệu quả thật sự của phương pháp này [58]

Hình 1.3 Minh họa phương pháp ĐNSCT kết hợp ThermoDox [58] 1.5.2 Chỉ định, chống chỉ định của phương pháp ĐNSCT

Theo Khuyến cáo của EASL, AASLD và APASL, phương pháp ĐNSCTđược chỉ định với những BN giai đoạn Barcelona A nghĩa là có một khối u ≤ 5 cmhoặc có ≤ 3 khối u, kích thước mỗi khối ≤ 3cm và BN Child Pugh A hoặc B [59].Phương pháp này thích hợp với những BN không thể phẫu thuật được do kíchthước, vị trí, số khối, do chức năng gan không đảm bảo hoặc có bệnh lý kèm theo

Hình 1.4 Khuyến cáo điều trị UTBMTBG theo EASL 2012 [59]

Trong khi đó ở khuyến cáo của JSH, kĩ thuật này có thể áp dụng phốihợp cùng TACE khi khối > 3cm hoặc khi có > 3 khối Riêng những BN Child

C không còn chỉ định ghép gan nhưng chưa có hội chứng não gan, chưa có cổ

chướng khó điều trị và nồng độ bilirubin thấp < 3,0 mg/dl cũng có thể tiếnhành ĐNSCT hoặc TACE chọn lọc khối u gan ở hạ phân thùy

Hình 1.5 Khuyến cáo điều trị UTBMTBG theo JSH năm 2010 [60]

Ngoài ra với BN UTBMTBG khối nhỏ trên nền gan xơ, đây là phươngpháp điều trị cầu nối trong lúc chờ ghép gan Với những BN có 2 khối ở 2thùy gan, một bên phẫu thuật được, một bên nằm sâu không phẫu thuật được,

có thể kết hợp phương pháp đốt sóng này để mở rộng chỉ định phẫu thuật Mặc dù chỉ định chính thức là vậy nhưng trong thực hành lâm sàng vẫn

có thể áp dụng điều trị những khối u có kích thước lớn hơn khi khối khu trú,nghèo mạch máu và không thể phẫu thuật được Trong một nghiên cứu củaĐào Văn Long và cs đã thực hiện ĐNSCT đơn thuần hoặc phối hợp với nútmạch ở 92 khối u trong đó có 32 khối (34,7%) đường kính trên 5cm [61] Chống chỉ định của phương pháp này bao gồm [62]:

- Chống chỉ định tuyệt đối: Di căn ngoài gan, thời gian sống thêm ướctính dưới 6 tháng, thay đổi trạng thái về tinh thần, đang nhiễm trùng, khối uxâm lấn đường mật chính

- Chống chỉ định tương đối: Khối > 5cm ở BN xơ gan nặng, có trên 4 tổnthương, bệnh lý nội khoa nặng (tim mạch, hô hấp), rối loạn đông máu nặng

1.5.3 Các kỹ thuật ĐNSCT

ĐNSCT có thể được thực hiện qua da dưới hướng dẫn của siêu âm, chụpCLVT hoặc CHT hoặc có thể tiến hành qua mổ nội soi và khi phẫu thuật mổ

mở

Phương pháp ĐNSCT qua mổ nội soi đòi hỏi cần có siêu âm trong mổ đểđánh giá chính xác vị trí khối u và phát hiện các mạch máu cạnh khối u.Phương pháp này thích hợp với những BN không có tiền sử phẫu thuật ổbụng và khối nằm ở trung tâm nhu mô gan, kích thước dưới 4.0 cm

ĐNSCT trong phẫu thuật mổ mở được chỉ định với những BN khối lớn

> 4 cm, nhiều khối, khối sát mạch máu lớn hoặc khi dính nhiều không mổ nộisoi được Một ưu điểm của ĐNSCT trong phẫu thuật mổ mở là cho phép làmtắc tạm thời các mạch máu gan Kĩ thuật này giúp tăng hiệu quả của ĐNSCTtrong những trường hợp u tăng sinh mạch nhiều hoạc sát với các mạch máulớn Một ưu điểm khác của ĐNSCT trong phẫu thuật mổ mở là khả năng kếthợp giữa ĐNSCT và phẫu thuật giúp tiếp cận nhiều khối u

Tác giả Rhim và cs sau khi tiến hành 3000 ca ĐNSCT các khối ung thưgan đã đưa ra kết luận rằng việc lên được kế hoạch điều trị là rất quan trọng.Các điểm mấu chốt cần tính đến bao gồm: đánh giá khả năng thực hiện kĩthuật bao gồm tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ BN; cách thức tiếp cận (quada/qua mổ nội soi/mổ mở), loại kim sử dụng, số lần dự kiến đốt và có cần đốtnhiều diện liên tiếp hoặc sử dụng các kĩ thuật như bơm dịch ổ bụng để đảmbảo an toàn và diện hoại tử tối ưu Có khoảng 9% các trường hợp UTBMTBGkhông thể tiến hành ĐNSCT qua da được do vị trí khối u sát các tạng lân cậnhoặc thành phần TMC hoặc không chọn được đường chọc do vướng xươngsườn, màng phổi, cơ hoành [63] Tuy nhiên, hiện nay, có thể khắc phục cácnhược điểm này bằng kĩ thuật bơm dịch màng bụng và bơm dịch màng phổi Đối với các khối ung thư sát vòm hoành, rất khó quan sát dưới siêu âmcũng như nguy cơ làm tổn thương cơ hoành cao [64],[65] Chính vì vậy, việcbơm dịch ổ bụng trong những trường hợp này không chỉ giúp quan sát khối rõhơn trên siêu âm mà còn giúp tách giữa thành bụng hoặc cơ hoành với vùng đốt

từ đó tránh gây các biến chứng Bên cạnh đó, dịch ổ bụng cũng giúp BN giảmđau hơn từ đó kéo dài được thời gian đốt và giảm thời gian nằm viện cho BN[66] Trong trường hợp khối sát ống tiêu hóa hoặc thận, đây cũng là một kĩ thuậtgiúp ĐNSCT có thể được thực hiện an toàn và hiệu quả hơn [67],[68],[69]

Hình 1.6 Minh họa hình ảnh bơm dịch ổ bụng với mục đích tách u gan ra 1.5.4 Khối các tạng lân cận khi ĐNSCT [70]

Bơm dịch màng phổi hiện nay cũng là một kĩ thuật hứa hẹn giúp quansát khối u tốt hơn khi khối sát màng phổi Không giống như bơm dịch ổ bụng,

kĩ thuật này có thể được thực hiện ở những BN trước đó đã được mổ cắt gan

do không bị ảnh hưởng bởi tình trạng dính trong ổ bụng Các tác dụng phụnhư ho và khó thở nhẹ có thể gặp ở một số trường hợp do vậy đây có thể làmột lựa chọn tốt Tuy nhiên, bơm dịch ổ bụng vẫn là lựa chọn ưu tiên khi cầnbảo vệ được cơ hoành và các tạng lân cận như ống tiêu hóa, thận

Năm 2015, trong khuyến cáo của Hội Ung thư gan Đài Loan đã chínhthức đề cập đến việc sử dụng kĩ thuật bơm dịch ổ bụng và bơm dịch màngphổi trong ĐNSCT cho những khối u ở vị trí khó sát các tạng lân cận [71]

1.5.5 Biến chứng của phương pháp

Biến chứng của ĐNSCT có thể được phân chia theo bảng phân loại củaHội can thiệp điện quang (Society of Interventional Radiology - SIR) baogồm các biến chứng nhỏ khi BN không cần can thiệp điều trị hoặc chỉ cầnđiều trị thông thường hoặc nằm theo dõi qua đêm và nhóm biến chứng lớn khi

BN cần được điều trị, kéo dài thời gian nằm điều trị trong viện, tiến triển cácbệnh lý phối hợp nặng nề hoặc tử vong [72]

Từ năm 2002, đã có các báo cáo về tỉ lệ tai biến khi tiến hành ĐNSCT ở

BN UTBMTBG Từ 8916 BN trong các nghiên cứu này, tỉ lệ tai biến nóichung dao động từ 2,2 - 10,6% và tỉ lệ tử vong là từ 0,3 - 1,4% [73],[74],[75],[76] Các tai biến có thể được phân loại thành nhóm tai biến có liên quantới khối u, tai biến liên quan đến gan, các tai biến khác và các tác dụng

phụ Tác dụng phụ thường gặp ở đây là sốt và đau ở mức độ trung bình

Các tai biến có liên quan tới khối u bao gồm: u tiến triển nhanh (0,11 4,6%), di căn theo đầu kim (0 - 12,5%), di căn vào phúc mạc (0,11%), vỡ u.Các tai biến liên quan đến gan bao gồm: rò mật (0,06 - 0,96%), áp xe gan (0,2

2%), huyết khối TMC (0,2 0,8%), huyết khối tĩnh mạch gan (0,1 0,4%),rối loạn chức năng gan hoặc suy gan (0,08 - 0,78%), hẹp đường mật (0,06 -0,5%), nhồi máu gan (0,03 - 0,06%), tụ máu dưới bao gan (0,15 - 0,5%)

- Các tai biến khác có thể gặp bao gồm: tràn dịch màng phổi (0,2-2,3%),

cổ chướng (1,3%), tràn khí màng phổi (0,15 - 0,8%), nhồi máu phổi (0,06%),viêm phổi (0,1%), nhiễm trùng huyết (0,06 - 0,1%), nhồi máu cơ tim (0,03 -0,1%), suy thận thoáng qua (0,1 - 0,3%), thủng tạng rỗng

Một nghiên cứu ở Nhật Bản tổng kết dữ liệu về biến chứng và tỉ lệ tửvong sau ĐNSCT ở 20 trung tâm trên 16346 khối u ở 13283 BN ghi nhận tỉ lệ

tử vong là 0,038% và tỉ lệ biến chứng là 3,54% bao gồm chảy máu ổ bụng(0,48%), tổn thương gan (1,69%), tổn thương tạng ngoài gan (0,69%) [77] Một cách phân loại khác dễ sử dụng hơn là phân loại theo thời gian: tai biếnxảy ra ngay (6 - 24 giờ sau khi tiến hành thủ thuật), tai biến sau thủ thuật(trong vòng 30 ngày) và tai biến muộn hơn Những tai biến có thể xảy ra ngaybao gồm chảy máu ổ bụng, nhồi máu gan, tràn dịch màng phổi cần dẫn lưu,tràn máu màng phổi, viêm phúc mạc Những tai biến có thể xảy ra sau trongvòng 1 tháng bao gồm áp xe gan, rò đường mật, thủng các tạng rỗng Tai biếnxảy ra thì muộn bao gồm di căn theo vết kim, di căn ra ổ bụng

1.5.6 Hình ảnh khối u sau điều trị ĐNSCT