ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP đốt NHIỆT SÓNG CAO tần có bơm DỊCH ổ BỤNG HOẶC bơm DỊCH MÀNG PHỔI

Đối vớiUTBMTBG, các dấu ấn sinh học giúp phân biệt ung thư với các nốt tân tạo vàcác tổn thương lành tính, giúp theo dõi sau điều trị và phát hiện khi có tái phátTheo khuyến cáo của Hiệp

NGUYỄN HUY THÀNH

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤

TÕ BµO GAN B»NG PH¦¥NG PH¸P §èT NHIÖT SãNG CAO TÇN Cã B¥M DÞCH æ BôNG

HOÆC B¥M DÞCH MµNG PHæI

Chuyên ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN THẠC SỸ HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS ĐÀO VĂN LONG

HÀ NỘI – 2017

Hội gan mật Hoa Kỳ

Alpha feto proteinAsian Pacific Association for the Study of Liver - Hội gan mật châu Á - Thái Bình Dương

BarcelonaBody mass index - chỉ số khối cơ thểBệnh nhân

Chụp cộng hưởng từChụp cắt lớp vi tínhChronic obstructive pulmonary -Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Complete response - Đáp ứng hoàn toànĐốt nhiệt sóng cao tần

European Association for the Study of the Liver - Hội Gan mật Châu Âu

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography - Nội soi mật tụy ngược dòng

Hepatitis B surface antigen - Kháng nguyên bề mặt virusviêm gan B

Hepatitis B Virus - Virus viêm gan BHepatitis C Virus - Virus viêm gan CJapan Society of Hepatology - Hội Gan mật Nhật BảnProgressive disease - Bệnh tiến triển

Percutaneous ethanol injection - tiêm cồn qua daPositron Emission Tomography - Chụp positron cắt lớp

Ung thư biểu mô tế bào ganWorld Health Organization - Tổ chức Y tế Thế Giới

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 DỊCH TỄ HỌC UTBMTBG 3

1.1.1 Dịch tễ UTBMTBG trên thế giới 3

1.1.2 Dịch tễ UTBMTBG ở Việt Nam 4

1.1.3 Virus viêm gan B 4

1.1.4 Nhiễm virus viêm gan C 5

1.1.5 Xơ gan 5

1.1.6 Rượu và các nguyên nhân khác 5

1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN 6

1.2.1 Các dấu ấn sinh học 6

1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 6

1.2.3 Chẩn đoán giải phẫu bệnh 10

1.2.4 Các khuyến cáo chẩn đoán UTBMTBG 12

1.2.5 Ứng dụng chẩn đoán xác định vào thực tiễn lâm sàng tại nước ta 13

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 14

1.3.1 Phẫu thuật cắt gan 14

1.3.2 Phẫu thuật ghép gan 15

1.3.3 Nút hóa chất động mạch gan 15

1.3.4 Tiêm cồn tuyệt đối qua da 16

1.3.5 Tiêm Acid acetic qua da 16

1.3.6 Phá huỷ bằng đông lạnh 16

1.3.7 Các liệu pháp toàn thân 16

1.3.8 Phóng xạ trị liệu: 17

1.4 ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN 17

1.4.1 Nguyên lý của phương pháp 17

1.4.2 Chỉ định, chống chỉ định 19

1.5 ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG ĐỐT SÓNG CAO TẦN CÓ SỬ

DỤNG BƠM DỊCH Ổ BỤNG HOẶC MÀNG PHỔI 22

1.5.1 Mục đích 22

1.5.2 Kỹ thuật 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 27

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 27

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu 27

2.3.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 28

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 31

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 33

3.1.1 Đặc điểm về giới và tuổi 33

3.1.2 Đặc điểm về lâm sàng 34

3.1.3 Đặc điểm của khối u 36

3.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 38

3.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ KỸ THUẬT 39

3.3 ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ 42

3.3.1 Thay đổi cân nặng sau điều trị: 42

3.3.2 Biến đổi AFP sau điều trị: 42

4.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 51

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 51

4.1.2 Đặc điểm về giới 51

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng 52

4.1.4 Mức độ xơ gan 54

4.1.5 Đặc điểm của khối u: 54

4.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ KĨ THUẬT 56

4.2.1 Thế tích dịch bơm vào ổ bụng hoặc màng phổi 56

4.2.2 Tỷ lệ các loại kim sử dụng của mỗi loại 57

4.3 ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ 57

4.3.1 Thay đổi về triệu chứng lâm sàng 57

4.3.2 Thay đổi về kích thước khối u 58

4.3.3 Đáp ứng điều trị theo thang điểm mRECIST 58

4.3.4 Thời gian sống thêm của bệnh nhân sau điều trị 60

4.3.5 Biến cố xuất hiện trong quá trình theo dõi 63

4.4 ƯU NHƯỢC ĐIỂM VÀ ĐỘ AN TOÀN CỦA PHƯƠNG PHÁP 64

4.4.1 Tác dụng không mong muốn 64

KẾT LUẬN 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Triệu chứng cơ năng đầu tiên của bệnh nhân HCC 34

Bảng 3.2 Các nguyên nhân gây ung thư gan trong nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.3: Kích thước trung bình của khối u 36

Bảng 3.4 Tỷ lệ các loại kim sử dụng và số lần đốt trung bình của mỗi loại 40

Bảng 3.5: Lượng dịch bơm vào ổ bụng và màng phổi 41

Bảng 3.6: Số ngày hết dịch ổ bụng và màng phổi 41

Bảng 3.7 Tác dụng không mong muốn sau thủ thuật 42

Bảng 3.8: Biến đổi AFP sau điều trị 1 tháng 43

Bảng 3.9 Thay đổi kích thước u sau điều trị 43

Bảng 3.10: Biến cố xuất hiện trong quá trình theo dõi 47

Bảng 3.11 Nguyên nhân tử vong 48

Biểu đồ 3.2 Tuổi của đối tượng nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.3: Các nguyên nhân gây ung thư gan 35

Biểu đồ 3.4 Kích thước khối u trước điều trị 37

Biểu đồ 3.5 Số lượng khối u trước điều trị 37

Biểu đồ 3.6 Mức AFP trước điều trị 38

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân với các giai đoạn xơ gan 39

Biểu đồ 3.8: Phân bố bệnh nhân bơm dịch ổ bụng và màng phổi 40

Biểu đồ 3.9 Đáp ứng điều trị sau 1 tháng theo thang điểm mRECIST 44

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ đáp ứng mRECIST theo kích thước khối u 45

Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ đáp ứng mRECIST theo số khối u 46

Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ đáp ứng mRECIST theo mức độ xơ gan 47

Biểu đồ 3.13: Đường cong Kaplan Meier sống còn của các bệnh nhân trong nghiên cứu 49

Biểu đồ 3.14 Thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân có khối u ≤ 3 cm và nhóm bệnh nhân có khối u từ 3 -5 cm 50

Biểu đồ 3.15 Thời gian sống thêm của các nhóm bệnh nhân được phân theo mức độ xơ gan 51

Biểu đồ 4.1 Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C trong nhóm BN mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở một số nước trên thế giới 54

Biểu đồ 4.2: Thời gian sống thêm của nhóm BN bơm dịch ổ bụng trong nghiên cứu của Inyoung Song và cộng sự 62

Biểu đồ 4.3 Thời gian sống thêm của nhóm BN bơm dịch màng phổi trong nghiên cứu của Dezhi Zhang và cộng sự 63

Biểu đồ 4.4 Thời gian từ sau khi điều trị đến khi khối u tiến triển tại chỗ trong nghiên cứu của Dezhi Zhang và cộng sự 65

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.3: Diện đốt nhiệt phải có đường kính lớn hơn đường kính khối u 1 cm 19Hình 1.4: Kỹ thuật bơm dịch ổ bụng khi thực hiện đốt sóng cao tần 24Hình 2.1 Máy đốt sóng cao tần RF 3000 28Hình 2.2 Kim chùm LeeVen TM 29

UTBMTBG là một trong những loại ung thư có tiên lượng rất xấu, pháthiện và chẩn đoán sớm UTBMTBG là một trong những yếu tố quan trọngnhất để góp phần cải thiện tiên lượng của căn bệnh này Sự áp dụng rộng rãikhám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao với siêu âm thường quy kếthợp xét nghiệm AFP, cùng với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh đãnâng cao tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán sớm

Các phương pháp điều trị triệt để như phẫu thuật cắt gan, ghép gan hayĐNSCT có tỉ lệ sống sau 5 năm từ 40 – 70% Với những trường hợp không cóchỉ định phẫu thuật hoặc ghép gan, ĐNSCT là phương pháp điều trị hiệu quả,giúp cải thiện tỉ lệ sống với biến chứng liên quan tới thủ thuật thấp Tuy nhiên

có khoảng 9% các trường hợp UTBMTBG không thể tiến hành ĐNSCT qua

da được do vị trí khối u sát các tạng lân cận như thận, ống tiêu hóa hoặckhông chọn được đường chọc do vướng xương sườn, màng phổi, cơ hoành.[3]Hiện nay để khắc phục các nhược điểm này, kĩ thuật bơm dịch màngbụng và bơm dịch màng phổi đã được ứng dụng trên thế giới và tại Việt Nam

do biện pháp này không chỉ giúp quan sát khối rõ hơn trên siêu âm mà còngiúp tách giữa thành bụng hoặc cơ hoành với vùng đốt từ đó tránh gây cácbiến chứng, giúp ĐNSCT có thể được thực hiện an toàn và hiệu quả hơn

Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa có những nghiên cứu về hiệu quả điều trịUTBMTBG bằng đốt sóng cao tần có sử dụng bơm dịch ổ bụng hoặc màng

phổi Vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị

ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần có sử dụng bơm dịch ổ bụng hoặc dịch màng phổi tại khoa Tiêu hóa, bệnh viện Bạch Mai.” nhằm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC UTBMTBG

1.1.1 Dịch tễ UTBMTBG trên thế giới

Ung thư gan là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới Đây là loại ung thưphổ biến đứng thứ 6 (có 749000 bệnh nhân mắc mới mỗi năm) và là nguyênnhân tử vong đứng thứ 3, chiếm 7% tổng số bệnh nhân mắc ung thư Trong đó,ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) chiếm hơn 90%các ung thư gan nguyên phát và là một vấn nạn sức khỏe toàn cầu [1]

Tần suất mắc HCC đang tăng dần theo độ tuổi, đạt tỷ lệ mắc cao nhất ởnhóm người 70 tuổi [4] Tại Trung Quốc và cộng đồng người da màu, độ tuổitrung bình của những người mắc HCC thường trẻ hơn, điều này trái ngược sovới người Nhật Bản, khi tần suất mắc cao nhất gặp ở nhóm bệnh nhân từ 70-

79 tuổi [5]

Ung thư biểu mô tế bào gan xếp hàng thứ 5 trong số các bệnh ly ung thưgặp ở nam và xếp hàng thứ 8 trong số các bệnh ly ung thư ở nữ.Tỷ lệ mắcbệnh giữa nam và nữ ước tính là 2.4 [6],[7] Nguyên nhân bệnh lý này haygặp ở nam hơn hiện vẫn chưa được giải thích rõ nhưng các nghiên cứu hiệnnay cho rằng các hormone giới tính là một yếu tố quan trọng

Tần suất mắc bệnh khác nhau theo từng khu vực địa lý và chủng tộc.Hơn 80% số người bệnh ở các nước châu Á và châu Phi, tại đây nguyên nhânhang đầu dẫn đến UTBMTBG là nhiễm virus viêm gan B mạn tính chiếm tỷ

lệ 40-90% các ca mắc UTBMTBG [8] Tỉ lệ mắc cũng khác nhau giữa cácnhóm chủng tộc Ở Mỹ, tỷ lệ mắc của nhóm người châu Á cao hơn gấp 2 lần

so với nhóm người Mỹ gốc Phi và tỉ lệ ở cả hai nhóm này cao hơn so vớingười chủng tộc da trắng [5]

1.1.2 Dịch tễ UTBMTBG ở Việt Nam

Ở Việt Nam, chưa có 1 thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm

vi cả nước Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếukinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân nhưngđiều tra ở một số tỉnh thành cho thấy đây là một bệnh khá phổ biến Theo sốliệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ungthư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 17,6%trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 22.000 người và tỷ lệ

tử vong cũng gần 21.000 người [9] Như vậy, ung thư gan đang có xu hướngngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước

ta hiện nay

1.1.3 Virus viêm gan B

Virus viêm gan B là một yếu tố quan trọng nhất trong bệnh nguyên vàbệnh sinh HCC Ở các nước khu vực Đông Á và Đông Nam Á, đây là nguyênnhân chủ yếu gây HCC Quá trình viêm mạn tính do HBV sẽ dẫn tới sự hìnhthành xơ hóa trong gan và xơ gan là yếu tố góp phần thúc đẩy sự hình thànhHCC Hầu hết các bệnh nhân HCC có virus viêm gan B đều có xơ gan Tuynhiên ở một số bệnh nhân đôi khi HCC vẫn hình thành mặc dù chưa có hiệntượng xơ gan

Một vài nghiên cứu đã chứng minh các yếu tố tiên lượng cho sự tiếntriển thành HCC ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính đó là sự cómặt của HbeAg, genotype C và tải lượng virus [10],[11],[12],[13] Trong mộtnghiên cứu tiến hành ở Đài Loan, nguy cơ tiến triển thành HCC tăng gấp 10lần ở nam giới có HbsAg (+) và 60 lần ở nam giới có cả HbsAg (+) và HbeAg(+) so với nam giới có HbsAg (-) [14]

Trên thế giới có khoảng 54% bệnh nhân HCC bị nhiễm HBV, ở khu vực

có tỷ lệ nhiễm HBV cao, có đến 90% bệnh nhân HCC mang HBsAg (+) Bosch

FX và cộng sự thống kê tại châu Á thấy tỷ lệ nhiễm HBV ở bệnh nhân HCC là60% (40-90%) [7] Ở Việt nam, theo tác giả Phan Thị Phi Phi tỷ lệ này là 82%,của Hoàng Gia Lợi: 81,5% và của Trần Văn Huy: 85%.

1.1.4 Nhiễm virus viêm gan C

HCC là một trong những biến chứng thường gặp của xơ gan do virusviêm gan C, đặc biệt hay gặp ở Mỹ, châu Âu, Úc và Nhật Bản Tỉ lệ tiến triểnthành HCC hàng năm ở những bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan C là từ 1– 4% và cao nhất là ở Nhật Bản với tỷ lệ 7% [15]

1.1.5 Xơ gan

Xơ gan biểu hiện ở phần lớn các bệnh nhân HCC, đặc biệt ở các bệnh nhânnhiễm virus viêm gan C Xơ gan là giai đoạn cuối cùng của các tổn thươngviêm mạn tính, trong đó có sự tổn thương tế bào, tái tạo lại tế bào từ đó tạođiều kiện thuận lợi cho đột biến gene và các bất ổn khi sao chép dẫn đến hìnhthành HCC

HCC có liên quan chặt chẽ với tình trạng xơ gan Nhìn chung, 1/3 bệnhnhân xơ gan sẽ tiến triển thành HCC sau nhiều năm bị xơ gan mạn tính [16]

1.1.6 Rượu và các nguyên nhân khác

Mối liên quan giữa rượu và HCC đã được chứng minh qua nhiều nghiêncứu Hầu hết các trường hợp HCC có liên quan đến rượu là trên nền tổnthương xơ gan do uống rượu nhiều năm Nguy cơ hình thành khối u gan tăngđáng kể khi lượng rượu tiêu thụ hàng ngày vượt trên 80 gam trong hơn 10năm[17] Ở những bệnh nhân mắc virus viêm gan B hoặc C, nếu uống rượu sẽlàm nguy cơ tiến triển thành HCC tăng đáng kể

Một số bệnh chuyển hóa như bệnh nhiễm sắc tố sắt của mô(hemochromatosis), bệnh Wilson¢s, bệnh thiếu hụt alpha 1- antitrypsin (AAT)cũng là nguyên nhân gây HCC trên nền gan xơ

Ngoài ra một số yếu tố khác như hút thuốc lá, dùng thuốc tránh thai kéodài, tiếp xúc với các hóa chất như Dioxin, Aflatoxin, chất phóng xạ, sán lágan cũng được coi là có liên quan tới HCC.

1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN

1.2.1 Các dấu ấn sinh học

Bản thân mô ung thư là một tổ chức sống với các hoạt động về trao đổichất và nó cũng kích thích cơ thể bài tiết một số chất Tổ chức UTBMTBGsản xuất hoặc kích thích cơ thể sản xuất một số chất đặc trưng cho sự có mặtcủa mô ung thử và chúng được coi là các dấu ấn sinh học Đối vớiUTBMTBG, các dấu ấn sinh học giúp phân biệt ung thư với các nốt tân tạo vàcác tổn thương lành tính, giúp theo dõi sau điều trị và phát hiện khi có tái phátTheo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu các bệnh lí gan mật Hoa Kỳ(AASLD) năm 2010 về chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gancũng nhận định việc sử dụng AFP như một test để chẩn đoán HCC có độ đặchiệu thấp hơn mong đợi Do AFP có thể tăng trong những trường hợp khácngoài HCC, hiện xét nghiệm này không còn được khuyến cáo sử dụng đểchẩn đoán HCC Việc chẩn đoán HCC hiện nay sẽ dựa vào hình ảnh trên cácphương tiện chẩn đoán hình ảnh và trên mô bệnh học [18]

1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

1.2.2.1 Siêu âm

Siêu âm là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vìkhông xâm nhập, có thể thăm dò nhiều lần, cho kết quả nhanh chóng và đóngvai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm ung thư gan [19],[20]

Hình ảnh siêu âm của khối HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm, khối hỗnhợp âm, dấu hiệu mắt trâu, thể khảm Ngoài ra còn một số đặc điểm khác: dấuhiệu viền giảm âm quanh khối u, dấu hiệu bóng cản tiếp tuyến hai bên khối u,

dấu hiệu tăng âm sau khối u [19],[21] Mật độ siêu âm của khối u phụ thuộc vàocấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ , hoại tử, xơ và vôi hóa) [21].

Những khối u nhỏ 2-3 cm thường giảm âm hơn so với nhu mô gan xungquanh, có ranh giới rõ ràng, trên vi thể gồm duy nhất tế bào ung thư Theothời gian những khối u to dần và trở nên tăng âm hơn do có hiện tượng loạndưỡng mỡ, xơ hóa khoảng kẽ, hoại tử chưa hóa lỏng, giãn các xoang hangtrong u Thể khảm thường gặp ở những khối u trên 5 cm liên quan đến sự tạothành vách và sự không đồng nhất của các tổ chức ở bên trong khối u

Siêu âm Doppler có giá trị chẩn đoán và xác định mức độ tăng sinh mạchtrong khối u từ đó giúp ích thầy thuốc lựa chọn phương pháp điều trị Nếukhối có tăng sinh mạch nhiều thì nên điều trị bằng nút mạch hóa chất, nếukhối không tăng sinh mạch thì nút mạch không có hiệu quả mà nên điều trịbằng tiêm ethanol, đốt nhiệt cao tần khối u Siêu âm Doppler cũng được sửdụng trong khi tiến hành các kỹ thuật này

Một tiện ích nữa của siêu âm Doppler là đánh giá theo dõi kết quả điềutrị, xác định vùng u chưa đáp ứng giúp điều trị triệt để hơn Ngay sau thủthuật nút mạch, tiêm cồn và đốt sóng cao tần có hiệu quả, mức độ tăng sinhmạch trong khối u giảm rõ rệt [22],[23]

Đặc điểm của HCC khi chụp CLVT: một khối giảm tỷ trọng so với mô ganlành xung quanh Khối u thường có tỷ trọng không đồng nhất Nhiều khối uđược bao bọc bởi một viền giảm tỷ trọng mà trên giải phẫu bệnh là vỏ xơ dày

Sau khi tiêm thuốc cản quang hầu hết các khối u thấy rõ hơn và có thểthấy một số đặc điểm đặc hiệu để chẩn đoán HCC: thể khảm, vỏ khối u, thôngđộng tĩnh mạch và nhận xét kiểu ngấm thuốc của khối u.

Kỹ thuật chụp CLVT xoắn ốc ba pha (spiral CT) cho phép thu được hìnhảnh: pha động mạch, pha tĩnh mạch cửa và pha muộn Thuốc cản quang vớiliều là 2ml/kg cân nặng được tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5ml/s.Pha động mạch thu được sau khi tiêm thuốc cản quang 25-30s, pha tĩnh mạchcửa được thực hiện sau 60-70s và pha muộn sau 5phút

Hình ảnh của HCC khi chụp bằng phương pháp này như sau:

- Khi chưa tiêm thuốc cản quang: khối u giảm tỷ trọng so với nhu môgan, khối có thể có tỷ trọng không đồng đều do hoại tử, vôi hóa, chảy máutrong khối Chảy máu trong khối có hình ảnh tăng tỷ trọng tự nhiên

- Pha động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này, thể hiện rõ khốiHCC tăng sinh mạch bằng hình ảnh tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan.Khối có thể ngấm thuốc không đồng đều do hiện tượng hoại tử chảy máutrong khối

- Pha tĩnh mạch cửa: khối u hầu như không ngấm cản quang, thể hiệnbằng hình ảnh giảm tỷ trọng

- Pha muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn tỷtrọng của nhu mô gan

Hình 1.1 Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì: A, trước khi tiêm thuốc cản quang, B, thì động mạch, C, thì tĩnh mạch của, D, thì muộn [24]

Hiện nay chụp CLVT xoắn ốc ba pha được sử dụng rộng rãi trong chẩnđoán và theo dõi hiệu quả điều trị HCC bằng các phương pháp như đốt sóngcao tần, tiêm ethanol vào khối u, nút mạch hóa chất

1.2.2.3 Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging –MRI)

Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tácdụng của từ trường và sóng radio Phương pháp này cung cấp hình ảnh tươngphản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT Chụp CHTđộng (Dynamic MRI) cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hìnhcủa UTTBG (bắt thuốc thì động mạch và thải trừ nhanh) với độ nhạy, độđặc hiệu lên tới 90- 95% Nhiều báo cáo đã cho thấy chụp CHT có độchính xác cao hơn so với chụp CLVT trong chẩn đoán UTTBG Tuy nhiên

độ nhạy của CHT cũng còn thấp khi đánh giá các khối u gan kích thướcnhỏ [25], [26], [27], [28]

Hình ảnh khối HCC trên MRI: khối u có hình ảnh giảm tín hiệu ở T1 vàtăng tín hiệu ở T2, phân biệt rõ với nhu mô xung quanh Có thể thấy đồng tínhiệu trên T1 hoặc tăng tín hiệu trên T1 nếu có chảy máu hoặc tổ chức mỡtrong khối Sau khi tiêm đối quang từ khối u tăng tín hiệu trên cả T1 và T2,thải thuốc nhanh.

Chụp MRI có thể đánh giá chi tiết những đặc điểm của khối u như vỏbọc khối, nhân vệ tinh, xâm lấn mạch máu Cho phép chẩn đoán phân biệtHCC với u máu, u gan thứ phát với độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 98%.[29]

1.2.2.4 Chụp mạch máu kỹ thuật số xóa nền

Phương pháp này thường được tiến hành cùng với các thủ thuật điều trị quađộng mạch như nút mạch hóa chất khối u gan

Hình ảnh của khối HCC là động mạch nuôi khối u giãn to, tăng tốc độdòng chảy so với nhu mô gan lành, tốc độ dòng máu chảy chậm trong tổ chức u,tăng sinh mạch máu, có thể có hình ảnh thông động tĩnh mạch ở thì động mạch.Chụp mạch có khả năng phát hiện khối HCC nhỏ có tăng sinh mạch với độ nhạycao, nhưng có thể bỏ sót các khối u không tăng sinh mạch hoặc vô mạch [29]

1.2.2.5 Chụp nhấp nháy phóng xạ

Đồng vị phóng xạ thường được sử dụng là Technetium 99, sau khi đưavào cơ thể, chất này sẽ tập trung ở gan Hình ảnh xạ hình gan được thu nhậnqua một hệ thống phát hiện và ghi nhận độ tập trung của chất đồng vị phóng

xạ và sự phân bố của nó trong gan Các tổn thương trong gan là các vùnggiảm hoặc không bắt phóng xạ [29]

1.2.3 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

1.2.3.1 Chẩn đoán tế bào học

Trên thực tế chưa có sự nhất quán trong tiêu chuẩn chẩn đoán tế bào họccủa UTBMTBG nên mỗi tác giả khi tiến hành nghiên cứu đều đưa ra các tiêuchuẩn chẩn đoán riêng Tuy nhiên, nhiều tác giả thống nhất các đặc trưng giúpcho chẩn đoán của tế bào ung thư gan là:

- Tế bào ung thư biểu mô gan thường có kích thước to nhỏ khác nhau,đứng riêng rẽ từng đám hoặc từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan

- Nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạtnhân, nhân trần không điển hình

- Có thể xuất hiện hốc sáng bên trong bào tương các tế bào ung thư, cácthể vùi ưa axit hoặc bazơ

Nghiên cứu của Trần Văn Hợp, Đào Văn Long và cộng sự ở 562 ngườibệnh UTBMTBG được chọc hút xét nghiệm tế bào và mô bệnh học kết quảcho thấy

Bảng 1.1: Tỷ lệ mức độ biệt hóa của tế bào u gan

sự phát triển và sắp xếp của các tế bào gan

Một số hình thái mô bệnh học thường gặp là: ung thư gan thể bè, ung thưgan thể ống tuyến, ung thư gan thể đảo, ung thư gan thể nhú, ung thư gan thểkhông điển hình

Chẩn đoán giải phẫu bệnh được chỉ định cho các khối u trên nền gankhông xơ hoặc những trường hợp đã có xơ gan nhưng hình ảnh của khối trêncác phương pháp chẩn đoán hình ảnh không điển hình Độ nhạy của sinh thiếtphụ thuộc vào vị trí khối, kích thước khối và kinh nghiệm của nhà giải phẫubệnh, dao động từ 70-90% Như vậy, kết quả giải phẫu bệnh dương tính có

thể giúp chẩn đoán xác định UTBMTBG nhưng nếu kết quả là âm tính vẫnchưa thể loại trừ

1.2.4 Các khuyến cáo chẩn đoán UTBMTBG

Về chẩn đoán xác định, tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều sử dụng đặcđiểm ngấm thuốc điển hình của UTTBG trên các chẩn đoán hình ảnh có tươngphản (ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn)

Trong khuyến cáo của AASLD chia tổn thương u gan làm 2 nhóm tùytheo kích thước < 1cm hay > 1cm, trong khi hướng dẫn của EASL chia thành

3 nhóm: < 1cm, 1-2cm và > 2cm Các hướng dẫn của châu Á và Nhật Bảnkhông đề cập đến kích thước của u gan Đối với các trường hợp có u gan <1cm, cả hướng dẫn của Mỹ và châu Âu đều khuyến cáo theo dõi định kỳ 3tháng (Mỹ) hoặc 4 tháng (châu Âu) Đối với các trường hợp u gan > 1cm,theo AASLD chỉ cần một phương pháp chẩn đoán hình ảnh điển hình là chophép khẳng định chẩn đoán và có thể áp dụng luôn các phương pháp điều trị,còn nếu cả 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh đều âm tính phải xác chẩnbằng sinh thiết u gan Ở hướng dẫn của châu Âu, các trường hợp có u gankích thước 1-2cm mà điển hình trên cả 2 phương pháp hoặc nếu u gan > 2cmthì chỉ cần điển hình trên 1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh thì có thể khẳngđịnh chẩn đoán UTTBG Các trường hợp không thỏa mãn các tiêu chí trên,chẩn đoán mô bệnh học là cần thiết để khẳng định [30],[31],[32]

Khác với các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ và châu Âu chỉ đánh giá đặcđiểm tăng sinh mạch của u gan theo nhóm kích thước, các hướng dẫn đồngthuận của Nhật Bản và châu Á cho phép chẩn đoán xác định UTTBG cho cảcác trường hợp không có tăng sinh mạch ở thì động mạch trên chẩn đoán hìnhảnh, cũng không cần phân nhóm theo kích thước Trong các hướng dẫn này, siêu

âm cản âm và chụp CHT với các chất tương phản đặc hiệu tế bào được sử dụng,

cho phép đánh giá đặc điểm tưới máu của khối u gan ở thì muộn (thì nhu mô).Ngoài ra các dấu ấn huyết thanh cũng được áp dụng để bổ trợ chẩn đoán

Theo APASL, nếu khối u gan tăng sinh mạch điển hình ở một trong haiphương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu (CLVT/CHT 3 thì) cho phép chẩnđoán xác định UTTBG, nếu có tăng sinh mạch thì động mạch nhưng không cóhiện tượng thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn sẽ được đánh giá thêm bằngsiêu âm cản âm hoặc CHT với chất tương phản đặc hiệu tế bào Nếu ở cácphương pháp chẩn đoán hình ảnh bước 2, khối u gan giảm tương phản ở thìnhu mô sẽ chẩn đoán UTTBG Khi khối u gan không tăng sinh mạch ở ở cácphương pháp chẩn đoán ban đầu cũng sẽ cần đến siêu âm cản âm hoặc CHTvới chất tương phản đặc hiệu tế bào, nếu không phù hợp chẩn đoán UTTBG

sẽ định kỳ theo dõi vì khả năng âm tính giả rất thấp Trong khi đó theo hướngdẫn của Nhật Bản, nếu khối u gan không tăng sinh mạch ở thì động mạchnhưng giảm ngấm thuốc thì muộn ở cả 2 phương pháp siêu âm cản âm/chụpCHT sử dụng chất tương phản đặc hiệu tế bào) có thể khẳng định UTTBG(loại biệt hóa cao), còn nếu chỉ giảm ngấm thuốc thì muộn ở một trong haiphương pháp trên thì cần sinh thiết để chẩn đoán xác định Trong trường hợpkhối u không tăng sinh mạch ở thì động mạch mà ngấm thuốc ở thì muộn ở cảsiêu âm cản âm và CHT thì cần xác chẩn bằng sinh thiết [30]

1.2.5 Ứng dụng chẩn đoán xác định vào thực tiễn lâm sàng tại nước ta

- Để giúp cho chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh nhân nghi ngờ ung thư gan cần có thêm các thông tin:

o Bệnh sử: viêm gan B, C hoặc bệnh gan mạn tính (viêm gan mạn, xơgan, nghiện bia rượu)

o Đánh giá toàn trạng, tình trạng gan, cổ trướng, vàng da, xuất huyếtdưới da

o Xét nghiệm bổ sung: AST, ALT, GGT, Albumin, Bilirubin, đôngmáu, HBsAg và Anti-HCV (nếu dương tính thì định lượng HBV-DNA hoặcHCV-RNA)

o Chụp X quang phổi thẳng hoặc CT phổi

- Chẩn đoán xác định khi

o Có bằng chứng về mô bệnh học hoặc tế bào học

o U gan + AFP > 400 ng/ml + nhiễm HBV hoặc HCV

o Kiểm tra trên siêu âm thấy có u:

1 Kích thước u 1-2 cm kèm 1 trong 2 tiêu chuẩn: hình ảnh điển hình với

2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh động ( siêu âm có thuốc cản âm, CT,MRI, chụp động mạch gan) hoặc hình ảnh điển hình với 1 phương pháp +AFP > 200 ng/ml

2 Kích thước u > 2cm kèm 1 trong 2 tiêu chuẩn: hình ảnh điển hình với

1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh hoặc hình ảnh không điển hình + AFP >

400 ng/ml

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

1.3.1 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG cònchỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt Nhờ những tiến bộ về kỹthuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biếnchứng hơn so với trước đây Thậm chí đối với những trường hợp u gan kíchthước lớn trên 10cm, phẫu thuật cũng có thể đem lại kết quả tốt mà an toàn.Cắt gan thuỳ phải hoặc thuỳ trái mở rộng cũng có thể được thực hiện trên mộtnền gan xơ nếu xét thấy dự trữ chức năng gan còn lại tốt [33]

Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu các bệnh lí gan mật Hoa Kỳ(AASLD) năm 2010 về chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, chỉđịnh phẫu thuật đặt ra với những bệnh nhân có một khối u gan khi không có

hiện tượng xơ gan hoặc xơ gan nhưng chức năng gan còn tương đối tốt(bilirubin bình thường và chênh áp tĩnh mạch gan <10 mmHg) [34].

1.3.2 Phẫu thuật ghép gan

Trong những năm thập kỷ 90 của thế kỷ trước, UTTBG giai đoạn tiếntriển không thể phẫu thuật là chỉ định chung cho ghép gan Tuy nhiên kết quảđạt được khá hạn chế, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt khoảng 20%.Nguy cơ tái phát rất cao do sự xuất hiện các tế bào ung thư trong tuần hoàn hệthống trên cơ sở sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép

Hiện nay, các chỉ tiêu được chấp nhận rộng rãi cho chỉ định ghép gan làcác trường hợp xơ gan Child C có 1 khối u gan dưới 5cm hoặc có tối đa 3khối u với kích thước mỗi khối dưới 3cm đường kính và không có xâm lấnmạch máu hoặc di căn ngoài gan (chỉ tiêu Milan) Các trường hợp này thường

là chống chỉ định cho phẫu thuật cắt gan vì chức năng gan kém Tái phátUTTBG là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất ảnh hưởng tới thờigian sống thêm lâu dài sau phẫu thuật ghép gan Hiện nay, vẫn chưa có mộtphương pháp điều trị bổ trợ có hiệu quả nào để làm giảm nguy cơ tái phát [35]

Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu các bệnh lí gan mật Hoa Kỳ(AASLD) năm 2010 về chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan,phương pháp này được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân không còn chỉđịnh phẫu thuật với những khối u lớn hoặc nhiều khối chưa có xâm lấn mạchmáu hoặc di căn xa ngoài gan [34]

Tắc mạch hóa dầu là phương pháp thường phải tiến hành nhiều lần đểgây hoại tử khối u Sau thủ thuật bệnh nhân cần khám định kỳ để xác địnhvùng u gan còn ngấm thuốc cản quang.

1.3.4 Tiêm cồn tuyệt đối qua da

Nguyên lý: Cồn tuyệt đối được tiêm trực tiếp vào khối u qua da Cồntuyệt đối (Ethanol 98%) làm hoại tử tế bào theo hai cơ chế: gây mất nước cấplàm nguyên sinh chất tế bào bị đông vón dẫn đến xơ hoá, cồn còn xâm nhậpvào mạch máu gây hoại tử tế bào nội mạc, gây ngưng kết tiểu cầu tạo hiệntượng tắc mạch quanh u gây thiếu máu tổ chức u

Kỹ thuật: sau khi gây tê tại chỗ, kim tiêm cồn được đưa qua da vào khối

u dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc CLVT Thường sử dụng cồn 99,5%,lượng cồn mỗi lần tiêm từ 2-10ml [36]

1.3.5 Tiêm Acid acetic qua da

Tiêm acid acetic nồng độ 40%-50% vào khối u qua da cũng có tác dụnggây hoại tử tổ chức u Ngoài cơ chế giống Ethanol, còn có tác dụng phá hủy cácsợi Collagen tạo nên các vách trong và vỏ khối u, là nơi tiềm ẩn các tế bào ungthư Acid acetic còn có khả năng khuếch tán vào khối u tốt hơn cồn

1.3.6 Phá huỷ bằng đông lạnh

Nguyên lý: Khi hạ nhiệt độ tổ chức u xuống thấp, nước trong tế bào,ngoài tế bào, những mạch máu nhỏ đông vón lại dưới dạng tinh thể gây chết

tế bào và hoại tử tổ chức Quá trình tan đông đột ngột làm các tế bào bị vỡ

1.3.7 Các liệu pháp toàn thân [22],[29]

1.3.7.1 Hóa trị liệu đường tĩnh mạch

Hóa chất thường được sử dụng là Doxorubicin, 5-Fluouracil, Cisplatin,Mitomicin C, Fluorodeoxyuridin Dùng Doxorubicin đơn độc cho thấy ít tácdụng hơn là phối hợp với các hóa chất chống ung thư khác Các hóa chất chống

ung thư cũng có thể dùng qua đường động mạch gan, tuy nhiên hiệu quả khônghơn nhiều so với dùng bằng đường toàn thân.

1.3.7.2 Các chất kháng hormon

Tamoxiphen là chất kháng thụ thể của Oestrogen được sử dụng với liều10-20mg x 2 lần/ ngày Hiệu quả phương pháp này còn chưa rõ ràng

1.3.7.3 Miễn dịch trị liệu

Đến nay chưa có phương pháp miễn dịch trị liệu nào đặc hiệu với HCC

Sử dụng chất miễn dịch tiềm năng với mục đích là làm tăng cường miễn dịchkhông đặc hiệu Người ta thường dùng BCG, các cytokin như INF-g , có mộtvài nghiên cứu về lymphokine- activated- killed cell (LAK)

1.4 ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN

1.4.1 Nguyên lý của phương pháp

Phương pháp đốt nhiệt sóng cao tần đã được sử dụng từ nhiều năm naytrong điều trị bệnh tim mạch, thần kinh, u xương Tuy vậy hiệu quả hứa hẹn nhất

và được nhiều thầy thuốc quan tâm nhất là ứng dụng trong điều trị HCC [37]

Sử dụng dòng điện xoay chiều với tần số cao 200-1200 kHz để tạo nhiệtphá hủy khối u Một mạch điện khép kín được tạo bởi nguồn phát, điện cựckim, điện cực phân tán, trong đó bệnh nhân đóng vai trò như một điện trở.Trở kháng điện tích cao giữa các mô và điện cực kim tạo nên sự va đập mạnhcủa các ion trong mô u xung quanh điện cực kim Sự va đập mạnh này tạo ra

động năng trong cơ thể và sinh nhiệt Tổn thương của mô gây ra do nhiệt phụthuộc vào nhiệt độ và thời gian tác động [38]

Hình 1.2: Sơ đồ sự chuyển động của các ion dưới tác dụng của dòng điện

xoay chiều

Tác động của nhiệt độ đối với các tế bào của cơ thể:

41 0C - 450C : tế bào dễ bị tổn thương bởi tia xạ và hoá chất

450C - 500C : trong vòng 1-2 h tế bào bị phá huỷ không hồi phục

500C - 550C : trong vòng 4-6 phút tế bào không hồi phục

600C - 1000C: ty lạp thể và hệ men không hồi phục

1000C - 1100C: tế bào bị than hóa và bốc hơi

Như vậy, để phá hủy hoàn toàn một khối u nhiệt độ cần được duy trì từ

500C - 1000C trong thời gian ít nhất từ 4-6 phút [37]

Hình 1.3: Diện đốt nhiệt phải có đường kính lớn hơn đường kính khối u 1 cm.

D: đường kính khối u

D* : đường kính vùng phá hủy do nhiệt

RFA có thể tiến hành qua da, phẫu thuật bụng hoặc nội soi ổ bụng, trong

đó phương pháp tiến hành qua da dưới hướng dẫn của siêu âm được sử dụngphổ biến nhất Có thể phối hợp RFA với các phương pháp khác như nút mạchhóa chất, tiêm cồn, phẫu thuật

o Đã di căn ngoài gan

o Tiên lượng sống dưới 6 tháng

o Rối loạn về y thức

o Đang nhiễm trùng

o Khối u ngay sát đường mật chính trong gan

+ Chống chỉ định tương đối

o Khối u trên 5 cm đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan

o Có trên 4 khối u

o Bệnh lí tim mạch hoặc hô hấp nặng nề

o Rối loạn đông máu nặng

1.4.3 Biến chứng sau đốt nhiệt cao tần

Từ năm 2002, đã có các báo cáo về tỉ lệ tai biến khi tiến hành RFA ở bệnhnhân HCC Các tai biến có thể được phân loại thành nhóm tai biến có liên quantới khối u, tai biến liên quan đến gan, các tai biến khác và các tác dụng phụ.Tác dụng phụ thường gặp ở đây là sốt và đau ở mức độ trung bình

Một cách phân loại khác dễ sử dụng hơn là phân loại theo thời gian:tai biến xảy ra ngay (6 – 24 giờ sau khi tiến hành thủ thuật), tai biến sauthủ thuật (trong vòng 30 ngày) và tai biến muộn hơn Những tai biến có thểxảy ra ngay bao gồm chảy máu ổ bụng, nhồi máu gan, tràn dịch màng phổicần dẫn lưu, tràn máu màng phổi, viêm phúc mạc v.v…Những tai biến cóthể xảy ra sau trong vòng 1 tháng bao gồm áp xe gan, rò đường mật, thủngcác tạng rỗng v.v…Tai biến xảy ra thì muộn bao gồm di căn theo đầu kim,

di căn ra ổ bụng v.v…

1.4.4 Hình ảnh khối u sau điều trị bằng sóng cao tần

1.4.4.1 Những biến đổi về hình ảnh khối u sau điều trị trên siêu âm:

Siêu âm được sử dụng phổ biến trong qui trình đốt u gan bằng sóng caotần Siêu âm giúp xác định chính xác vị trí khối u, từ đó kim điện cực đượcđưa chính xác vào khối u Hình ảnh của khối u được quan sát trong suốt quátrình đốt sóng [23],[38]

Trên siêu âm hai chiều, khối u ngay sau khi đốt sóng là vùng tăng âmhỗn hợp Ta khó phân định được vùng mô u còn tồn tại và vùng mô hoại tử

Siêu âm hai chiều cũng khó xác định được hình dạng và thể tích vùng hoại tửnày Vì vậy nó ít có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị và ít được dùng đểphát hiện tái phát tại chỗ [23],[38].

Trên siêu âm Doppler màu, khối u được điều trị thành công sẽ không còntín hiệu mạch máu

1.4.4.2 Những thay đổi về hình ảnh khối u sau điều trị trên cắt lớp vi tính [39-40]

Khối u được đốt nhiệt tạo thành một vùng hoại tử trong nhu mô gan.Trước khi tiêm thuốc cản quang vùng hoại tử này có hình ảnh một vùng giảm

tỷ trọng so với nhu mô gan xung quanh Đôi khi trong vùng này có một vùngtăng tỷ trọng tương ứng với nơi tế bào bị phá hủy Hình dạng của vùng hoại tử

có thể khác nhau Đặc điểm hình thái quan trọng nhất của vùng hoại tử hoàntoàn là kích thước của vùng bị phá hủy lớn hơn kích thước khối u Ranh giớivùng này và nhu mô gan phải sắc nét

Sau khi tiêm thuốc cản quang vùng hoại tử này không ngấm thuốc.Đây là đặc điểm quan trọng nhất để xác định vùng tổn thương do nhiệt Hiệntượng không ngấm thuốc này có thể thấy trên CT chụp ngay sau RF, khi chưa

có hoại tử đông mà mới chỉ có tổn thương tế bào do nhiệt

Khối u được điều trị triệt để khi toàn bộ khối và 1cm nhu mô gan lànhxung quanh được hoại tử do nhiệt Trên phim chụp CLVT trong một thángsau điều trị, vùng đốt sóng có kích thước lớn hơn khối u ban đầu Vì vậy, nếuvùng đốt sóng không lớn hơn khối u thì cần được theo dõi chặt chẽ hơn

Hình ảnh khối u chưa được đốt hoàn toàn và tái phát:

Mô u còn sót lại hoặc tái phát có khi rất nhỏ và thường xuất hiện ở rìakhối u, thường là vùng bờ méo mó trong khi phần ranh giới còn lại mềm mại

Nó có thể là một nốt tăng âm hơn vùng u đã hoại tử và lớn dần Mô ungthư tồn tại hoặc tái phát thường ngấm thuốc trên chụp CLVT có tiêm thuốccản quang, ngấm mạnh thì động mạch.

HCC được điều trị tốt bằng sóng cao tần sẽ có hình ảnh một vùng khôngcòn tín hiệu mạch trên siêu âm Doppler và không ngấm thuốc trên phim chụpCLVT Hiểu biết sâu sắc hình ảnh của khối u gan sau điều trị bằng sóng caotần trên các phương tiện này giúp đánh giá hiệu quả điều trị

1.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị sau RFA [1],[23]

Theo khuyến cáo của Hiệp hội gan mật Châu Âu sẽ căn cứ vào vùng mô

u còn ngấm thuốc để đánh giá là còn mô u và vùng không ngấm thuốc phảnánh sự hoại tử của mô Theo đó, cụ thể sẽ có 4 mức độ đáp ứng với điều trịnhư sau:

- Đáp ứng hoàn toàn (complete response - CR) được định nghĩa là khikhông còn vùng mô u ngấm thuốc, phản ánh tình trạng hoại tử mô hoàn toàn

- Đáp ứng một phần (partial response – PR) được định nghĩa là khi giảm >50% vùng mô u ngấm thuốc, phản ánh tình trạng hoại tử mô một phần

- Bệnh vẫn tiến triển (progressive disease – PD) được định nghĩa là khi

mô u tăng kích thước > 25% với bệnh nhân có 1 khối u hoặc khi xuất hiện tổnthương mới

- Bệnh giai đoạn ổn định (stable disease – SD) được định nghĩa là khiđáp ứng của khối u nằm ở giữa hai mức độ đáp ứng một phần (PR) và tiếntriển (PD)

1.5 ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG ĐỐT SÓNG CAO TẦN CÓ SỬ DỤNG BƠM DỊCH Ổ BỤNG HOẶC MÀNG PHỔI

1.5.1 Mục đích [41]

Đối với các khối ung thư sát vòm hoành, rất khó quan sát dưới siêu âmcũng như nguy cơ làm tổn thương cơ hoành cao Chính vì vậy, việc bơm dịch

ổ bụng trong những trường hợp này không chỉ giúp quan sát khối rõ hơn trênsiêu âm mà còn giúp tách giữa thành bụng hoặc cơ hoành với vùng đốt từ đótránh gây các biến chứng như trên Bên cạnh đó, dịch ổ bụng cũng giúp bệnhnhân giảm đau hơn từ đó giảm thời gian nằm viện cho bệnh nhân Trong một

số trường hợp khác khi khối sát ống tiêu hóa hoặc thận, đây cũng là một kĩthuật giúp ĐNSCT có thể được thực hiện an toàn và hiệu quả hơn

Bơm dịch màng phổi hiện nay cũng là một kĩ thuật hứa hẹn giúp quansát khối u tốt hơn khi ĐNSCT dưới hướng dẫn siêu âm Không giống nhưbơm dịch ổ bụng, kĩ thuật này có thể được thực hiện ở những bệnh nhân trước

đó đã được mổ cắt gan do không bị ảnh hưởng bởi tình trạng dính trong ổbụng Các tác dụng phụ như ho và khó thở nhẹ có thể gặp ở một số trườnghợp do vậy đây có thể là một lựa chọn tốt Tuy nhiên, bơm dịch ổ bụng vẫn làlựa chọn ưu tiên khi cần bảo vệ cơ hoành và các tạng lân cận như ống tiêuhóa, thận

1.5.2 Kỹ thuật [41]

- Bước 1 Vị trí bơm dịch cần được xác định đầu tiên và thường là vị

trí từ khoang liên sườn 6 đến khoang liên sườn 8 dọc đường nách trước tớiđường nách giữa Do quá trình đốt sóng cao tần và bơm dịch ổ bụng cần đượcthực hiện đồng thời để tránh việc dịch bơm vào lan ra vị trí khác hoặc lanxuống phần thấp hơn ở ổ bụng nên vị trí bơm dịch trên da cần phải tránh vùngđốt sóng

- Bước 2 Sau khi gây tê tại chỗ, bệnh nhân được yêu cầu hít thở sâu và

giữ hơi thở một lúc nhằm hạ thấp vòm hoành và đẩy gan xuống phía dưới.Sau đó, bác sỹ đưa kim cỡ 18-20 G vào vùng nhu mô gan và rút nòng kim ra

- Bước 3 Tiếp theo, bệnh nhân được yêu cầu thở ra hết sức để vỏ kim

có thể trượt khỏi bao gan và nằm ở khoang phúc mạc quanh gan Nếu vỏ kim

chưa trượt khỏi gan thì bệnh nhân sẽ được hít vào sâu và thở ra thêm lần nữacho đến khi thành công.

- Bước 4 Sau khi vỏ kim đã nằm ở khoang phúc mạc, bơm từ

500-1500 ml dung dịch Glucose 5% với tốc độ 50 ml/phút cho đến khi khối u vàđường vào của điện cực đốt sóng được nhìn thấy rõ cũng như các tạng nằmtách biệt với khối u khi quan sát dưới siêu âm Nếu bệnh nhân bị đái thàođường, có thể thay thế dung dịch Glucose bằng dung dịch muối đẳng trương

Hình 1.4: Kỹ thuật bơm dịch ổ bụng khi thực hiện đốt sóng cao tần

a Đưa kim kích thước 18-20 G vào nhu mô gan khi bệnh nhân đã hítthở sâu và nín thở

b Rút nòng kim khỏi vỏ kim

c Vị trí của bao kim ở khoang phúc mạc quanh gan khi bệnh nhân thở ra

d Sau khi bơm dịch ổ bụng sẽ tránh gây tổn thương các tạng xungquanh khi đốt sóng và được nhìn rõ hơn dưới hướng dẫn siêu âm

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- BN được chẩn đoán UTBMTBG dựa trên tiêu chuẩn:

o Có bằng chứng mô bệnh học hoặc tế bào học là UTBMTBG

o Khối u 1-2 cm + 1 trong 2 tiêu chuẩn: hình ảnh điển hình với 2phương pháp chẩn đoán hình ảnh động (siêu âm có thuốc cản âm, CT, MRI,chụp động mạch gan) hoặc hình ảnh điển hình với 1 phương pháp + AFP >

o Số khối u gan ≤ 3 và kích thước mỗi khối ≤ 3 cm

o Xơ gan giai đoạn Child Pugh A, B

o Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị

- BN được lựa chọn bơm dịch ổ bụng khi

o Khối u gan ở vị trí sát vòm hoành, mặt dưới gan

o Khối u gan nằm gần thận, tim, ống tiêu hóa (với khoảng cách < 0,5cm) [42]

- BN được lựa chọn bơm màng phổi khi khối u nằm sát màng phổi hoặc

cản hơi khó quan sát

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

o Xơ gan Child- Pugh C

o Có rối loạn đông máu nặng: TC < 50.000; PT < 50%

o Có di căn ngoài gan, di căn hạch, xâm lấn mạch cửa, mạch gan

o Phụ nữ có thai, bệnh nhân đặt máy tạo nhịp, có bệnh lý phối hợp mạntính nặng: Suy tim, suy thận, suy hô hấp nặng

o Chống chỉ định tương đối bơm dịch ổ bụng với bệnh nhân đã từngphẫu thuật ổ bụng trước đó

o Bệnh nhân không đồng ý điều trị

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm: Khoa Tiêu hóa, Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian: Từ tháng 10/2013 – tháng 6/2017

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu can thiệp, mô tả điều trị không có nhóm chứng, theo dõitrước - sau

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Chọn mẫu thuận tiện

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu

- Các số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu (Xin xem phầnphụ lục)

- Việc tuyển chọn bệnh nhân và thực hiện đốt sóng cao tần có bơm dịch

ổ bụng hoặc màng phổi được thực hiện theo quy trình

- Việc theo dõi bệnh nhân được thực hiện bằng cách phỏng vấn bệnhnhân hàng tháng định kì khi họ tái khám, kiểm tra các xét nghiệm máu vàphim chụp cắt lớp vi tính

- Sau khi các kết quả đạt được sẽ chuyển sang khâu xử lý số liệu

2.3.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.3.4.1 Lựa chọn và đánh giá bệnh nhân trước điều trị

- Lựa chọn BN: tuân theo các chỉ định và chống chỉ định của phương pháp

- Đánh giá bệnh nhân trước điều trị

o Khám lâm sàng: Tất cả các bệnh nhân được khai thác bệnh sử, tiền sử,khám lâm sàng theo mẫu bệnh án chung

+ Sinh thiết hút bằng kim nhỏ để làm tế bào hoặc mô bệnh học

2.3.4.2 Quy trình tiến hành kĩ thuật

- Sử dụng hệ thống máy cắt đốt cao tần RF 3000

o Máy cắt đốt cao tần RF 3000 của hãng Boston Scientific của Mỹ

Hình 2.1 Máy đốt sóng cao tần RF 3000

o Bản điện cực Pad-Guard TM làm giảm nguy cơ biến chứng,nâng cao

độ an toàn cho bệnh nhân

- Lựa chọn loại kim ĐNSCT thích hợp:

o Kim đơn cực Soloist: dùng cho u kích thước từ 1 - 2 cm.

o Kim đa cực LeVeen TM

+ Kim chùm đa cực 3 cm với 10 đầu đốt dùng cho khối u kích thước 3cm + Kim chùm đa cực 4 cm với 12 đầu đốt dùng cho khối u kích thước 4cm+ Kim chùm đa cực 5 cm với 16 đầu đốt dùng cho khối u kích thước ≥ 5cm

Hình 2.2 Kim chùm LeeVen TM

- Thực hiện kỹ thuật bơm dịch ổ bụng hoặc bơm dịch màng phổi (dungdịch glucose 5%) và ĐSCT khối u gan Trước và sau thủ thuật, bệnh nhânđược sử dụng kháng sinh dự phòng

2.3.4.3 Theo dõi, ghi nhận và xử trí các biến chứng

a Tai biến trong khi làm thủ thuật liên quan đến phương pháp vô cảm

- Bao gồm các tai biến dị ứng thuốc, suy hô hấp, hạ huyết áp, trụy timmạch…

- Cách phát hiện: bệnh nhân được theo dõi mạch, Sp02 bằng monitor.Kíp kĩ thuật bao gồm 2 bác sỹ, 2 điều dưỡng đồng thời theo dõi các dấu hiệusinh tồn của bệnh nhân trong quá trình làm thủ thuật

- Nếu xảy ra tai biến, hộp chống shock, các dụng cụ cần thiết đề cấp cứuđều sẵn sàng để xử trí kịp thời

b T ai biến xảy ra sớm trong vòng từ 6 – 24 giờ sau khi tiến hành thủ thuật

- Bao gồm chảy máu ổ bụng, nhồi máu gan, tràn dịch màng phổi cầndẫn lưu, tràn máu màng phổi, viêm phúc mạc, hoại tử túi mật, thủng tạngrỗng v.v…

- Cách phát hiện: Bệnh nhân sau RF được chỉ định theo dõi các dấu hiệusinh tồn bao gồm mạch, nhiệt độ, huyết áp, và tình trạng bụng trong vòng 24giờ đầu Việc thăm khám lâm sàng kết hợp với các xét nghiệm khác như chụp

X quang bụng không chuẩn bị, chụp X quang tim phổi, siêu âm ổ bụng cấp sẽgiúp phát hiện sớm và xử trí kịp thời cho bệnh nhân

- Cách xử trí: khi phát hiện có các tai biến, tùy mức độ cụ thể, bệnh nhân

sẽ được tiếp tục điều trị nội khoa hoặc hội chẩn ngoại khoa sớm

- Các tác dụng phụ không mong muốn bao gồm sốt và đau vùng hạ sườnphải ở mức độ trung bình cũng thường gặp Những bệnh nhân có các triệuchứng này sẽ được ghi nhận lại, đánh giá đau theo thang điểm (/10) đồng thờiđiều trị nội khoa để giảm nhẹ triệu chứng

c Tai biến xảy ra muộn hơn trong vòng 30 ngày

- Bao gồm áp xe gan, rò đường mật, thủng các tạng rỗng v.v

- Cách phát hiện: bệnh nhân sau khi làm thủ thuật được theo dõi tại việntới khi ổn định, thường khoảng 1 – 2 ngày Bệnh nhân khi ra viện được dặnkhám lại sau 1 tháng hoặc khi có bất kì triệu chứng bất thường nào như đau

bụng, sốt, mệt mỏi nhiều v.v Các biến chứng kể trên sẽ được phát hiện bằngthăm khám lâm sàng khi bệnh nhân có triệu chứng đồng thời bệnh nhân sẽđược làm thêm các xét nghiệm khác như xét nghiệm máu, chụp X quang bụngkhông chuẩn bị, siêu âm bụng v.v

- Cách xử trí: khi phát hiện có các tai biến, tùy mức độ cụ thể, bệnh nhân

sẽ được tiếp tục điều trị nội khoa hoặc hội chẩn ngoại khoa sớm

d Tai biến muộn hơn:

- Bao gồm di căn theo đầu kim, di căn ra ổ bụng

- Cách phát hiện: bệnh nhân được khám lại định kì hàng tháng, kiểm traAFP máu và chụp CLVT mỗi lần tái khám

2.3.4.4 Theo dõi và đánh giá kết quả đốt sóng cao tần tại các thời điểm sau

1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng, 36 tháng

- Lâm sàng: thay đổi chủ yếu về triệu chứng đau HSP và cân nặng

- Đánh giá thang điểm chất lượng cuộc sống tại thời điểm 1 tháng và 1năm sau điều trị (sử dụng thang điểm FACT hep)

- Cận lâm sàng:

+ Xét nghiệm AFP, các chỉ số đánh giá chức năng gan (Tỉ lệProthrombin, Bilirubin máu, Albumin máu), men gan GOT+GPT, định lượngure, creatinin

+ Chụp CLVT đánh giá kích thước khối, tình trạng ngấm thuốc cảnquang của khối à đánh giá mức độ hoại tử khối Ngoài ra xác định xem bệnh

có tiến triển mới không (xuất hiện khối mới, huyết khối tĩnh mạch cửa hoặc dicăn xa)

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Xử lí kết quả thu được bằng phương pháp thống kê y học theo chươngtrình SPSS 22.0