NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ vô SINH BẰNG CLOMIPHEN CITRATE kết hợp với bơm TINH TRÙNG vào BUỒNG tử CUNG tại BỆNH VIỆN PHỤ sản hà nội

Một số tác giả đề xuất sử dụngestrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong việc lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùngvà

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xã hội loài người có thể tồn tại, duy trì và phát triển nòi giống là nhờ

có sự sinh sản Tuy nhiên, không phải cặp vợ chồng nào cũng có khả năng cóthai Thực tế, do nhiều nguyên nhân khác nhau, những cặp vợ chồng hiếmmuộn mong muốn có con thường cần có sự hỗ trợ sinh sản

Theo ghi nhận của một số y văn, vô sinh có chiều hướng gia tăng vàgây nên bởi nhiều nguyên nhân Theo Nguyễn Khắc Liêu (1999), tỷ lệ vô sinh

ở Việt Nam là 13%, vô sinh do nam chiếm tỷ lệ tương đương với các nguyênnhân vô sinh do nữ Tỷ lệ vô sinh do không phóng noãn gặp từ 30 – 50% cáctrường hợp [1]

Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc được đưa vào điều trị chonhững bệnh nhân vô sinh do không phóng noãn Clomiphen citrate là loạithuốc kích thích phát triển nang noãn và kích thích nang noãn phóng noãnđược sử dụng rộng rãi do có những ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng, ít gây taibiến và kinh tế Clomiphen citrate được coi là thuốc đầu tay trước khi quyếtđịnh dùng thuốc kích thích phóng noãn khác

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho rằng, CC ức chế chế tiết chất nhày cổ

tử cung và làm mỏng niêm mạc tử cung Một số tác giả đề xuất sử dụngestrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong việc lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùngvào buồng tử cung (IUI) đã tránh được tác dụng phụ ức chế chế tiết chất nhày

cổ tử cung của CC

Phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bằng CC kết hợp với IUI

đã được ghi nhận là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn.Đây là phương pháp phổ biến, đơn giản và hiệu quả, có thể áp dụng được ở

hầu hết các cơ sở khám chữa bệnh có cán bộ được đào tạo, không đòi hỏi cơ

sở vật chất và trang thiết bị hiện đại, phù hợp với thực tiễn kinh tế hiện nay

Bệnh viện Phụ sản Hà Nội đã thực hiện IUI sau khi kích thích sự pháttriển của nang noãn và gây phóng noãn từ nhiều năm nay, kết quả của phươngpháp đã đem lại niềm vui hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng hiếm muộn Cácbáo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng là 10% - 30% Sự kết hợp KTBT với IUI đãđược ghi nhận làm cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai trên lâm sàng Tuy nhiên, chođến nay, chưa có nghiên cứu thống kê chính xác về hiệu quả của phương phápnày tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội

Xuất phát từ thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG CLOMIPHEN CITRATE KẾT HỢP VỚI BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI” với các mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate tại các thời điểm dùng thuốc khác nhau của vòng kinh.

2. Xác định tỷ lệ có thai lâm sàng khi phối hợp Clomiphen citrate với bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): vô sinh là trạng thái không có thai saumột năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào [2]

Những trường hợp có nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thì việctính thời gian không đặt ra nữa, hoặc đối với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vôsinh, cần được khám và điều trị sớm

Việc xác định tỷ lệ vô sinh một cách chính xác là rất khó khăn vì một tỷ

lệ không nhỏ các cặp vợ chồng còn đi khám chữa bệnh ở các cở sở y tế tư nhân

và thầy lang Theo nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Việnbảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độ thôngcủa đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh nữ là55,4 %, vô sinh nam 35,6 % và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10 %

Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ SảnTrung Ương cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2 %, vôsinh do tinh trùng chồng yếu hoặc ít chiếm 20,8 %

1.2 Sinh lý buồng trứng

Buồng trứng có hai chức năng quan trọng là ngoại tiết và nội tiết

1.2.1 Hoạt động nội tiết

Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang chế tiết ra 3 hormon chính:estrogen, progesterone và androgen Các hormone này là hormone sinh dục cóchứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục

- Vỏ nang chế tiết estrogen.

- Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesterone

- Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen

Nang noãn được coi là một đơn vị hoạt động của buồng trứng cả vềphương diện sinh sản và nội tiết

1.2.2 Hoạt động ngoại tiết

Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng củaFSH, nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf, cóđường kính xấp xỉ 20 mm Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tácdụng phân bào Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm

Trong mỗi chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trởthành nang Graaf Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này pháttriển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [2]

Nang noãn chính là một nang có hốc (nang rỗng) có các thành phần:

- Vỏ nang ngoài có cấu tạo bởi các sợi liên kết, thực sử chỉ có tác dụngbọc lấy nang

- Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năngchế tiết estrogen

- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estron

Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vicủa buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài, đó là hiện tượng phóng noãn

Cũng dưới tác dụng của LH, phần còn lại của nang noãn tại buồngtrứng dần dần biến thành hoàng thể Vào cuối vòng kinh, khi LH tụt xuốngtrong máu, hoàng thể teo đi, để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [3],[4], [5]

1.2.3 Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng

Chức năng của buồng trứng liên quan mật thiết với hoạt động của trụcdưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan của các hormoneđược chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thựchiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác

* Vùng dưới đồi:

Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3

và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH làGonadotropin Releasinh Hormon (GnRH) GnRH được phóng thích vào mạchmáu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp,

cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mối lần kéo dài trong vài phút [6]

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiếtFSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiếncalci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin Khi sử dụngGnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dấn đến làm giảmthụ thể do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống.Vì vậy nếu thiếuGnRH hoặc đưa vào liên tục GnRH thì tuyến yên sẽ không bài tiết cả FSH

và LH [7], [8]

* Tuyến yên:

Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm.Tuyếnyên gồm có hai phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khácnhau đó là thùy trước và thùy sau tuyến yên [6]

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chếtiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormonehướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH Mỗi một hormonemang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực[6], [9]

FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển

và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏcủa nang noãn

LH có tác dụng:

- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành

- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn

- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thờiduy trì sự tồn tại của hoàng thể

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiếtprogesterone và tiếp tục bài tiết estrogen

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng

(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

1.2.4 Cơ chế phóng noãn

Thông thường trong một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãntạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ

thuộc vào gonadotropin Từ đoàn hệ noãn này có một nang noãn vượt trộiphát triển và trưởng thành Quá trình chọn lọc và phát triển, trưởng thành củanang noãn nguyên thủy bao gồm:

- Nang noãn sơ cấp đường kính khoảng 50µm

- Nang noãn thứ cấp có đường kính khoảng 200µm

- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500µm bắt đầu hình thành lớp vỏtrong nang, hình thành gò noãn và dịch nang

- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20µm, dịch trong nangchế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh

Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:

* Pha nang noãn sớm:

FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích các

tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2) Dướitác động của IGF-2 các tế bào vỏ của buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào

vỏ trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp Các tế bào vỏ trong nàyđáp ứng với tác động điều hòa của các hormone tuyến yên thông qua các thụthể của FSH và LH Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúngđược chuyển hóa thành các androstennedion và testosterone Các steroid này

sẽ được phóng thích một nửa vào máu ngoại vi Nửa còn lại khuyếch tán vàotrong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dưới tácđộng của aromatase để thành estrone và estradiol [10]

FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triển củanang noãn Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ được kíchthích sản xuất ra IGF-2 IGF-2 biệt hóa tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tếbào vỏ trong Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trong sản xuấttestosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác động củaaromatase

Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin.Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ

mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH Cơ chế điều hòa này đảm bảo cho

hệ thống tạo vòng thơm của estradiol hoạt động đầy đủ trong tế bào hạt, đồngthời giúp tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH

- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sảnxuất cả acvitin lẫn inhibin

- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chếtiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH

và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông quainsulin-grow-factor-1 (IGF-1) IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác động củahormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dưới dạnginsulin grow factor-binding protein (IGFBP) Khi nồng độ FSH tăng sẽ kíchthích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFHBP và

có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [11]

* Pha chọn lọc

Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càngtăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên Follistatin gắn một cách đặc hiệuvào activin và nó làm giảm tác dụng của activin Mặt khác chất inhibin đồngthời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt mộtcách tương đối Chỉ những nang noãn có lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới

có thể thu hút FSH và phát triển

Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được giatăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng Follistatin

ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuấtandrogen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ Cũng qua đó mà cácnang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượttrội phát triển.

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mứccần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nangnoãn vượt trội Chỉ một nang noãn vượt trội tiêp tục phát triển trưởng thành

và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [12]

* Sự phóng noãn

Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độnào vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH Lượng lớn LH kích thích cácprostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men hủy protein trên thànhnang noãn Các men proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn đếnhiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [13]

1.2.5 Không phóng noãn

Không phóng noãn không phải là một bệnh nhưng là triệu chứng củanhiều rối loạn với những nguyên nhân khác nhau

Các nguyên nhân không phóng noãn được xếp vào các nhóm:

Nhóm 1: Không phóng noãn do suy vùng dưới đồi-tuyến yên

Bệnh nhân thường có biểu hiện vô kinh, nồng độ hormone FSH vàestrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường Nguyên nhân thường do hộichứng Kallman, hội chứng Sheehan, stress nặng…

Nhóm 2: Nguyên nhân do rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên

Bệnh nhân thường có biểu hiện kinh nguyệt không đều, nồng độ FSH,

LH, estrogen và prolactin máu bình thường Nguyên nhân thường gặp và phổbiến là HCBTĐN

Nhóm 3: Nguyên nhân do suy buồng trứng

Bệnh nhân có biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH tăng cao vàestrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường Bệnh nhân trong nhóm này cóthể là suy sớm buồng trứng hoặc bệnh nhân lớn tuổi vào thời kỳ tiền mãnkinh, mãn kinh.[14]

1.3 Tinh dịch và tinh trùng

1.3.1 Tinh trùng bình thường

Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình ovalđều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chópnhọn của đầu Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)được gắn cân xứng với phần đầu Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôiđược coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn một chút so vớiphần đuôi, chiều ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0-8,0 µm Đường kínhphần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50 µm Đuôi không được bị cuộn hay

có đường kính không đồng nhất Phần đuôi cũng không được gẫy khúc mộtcách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy Để tuân thủ trong việc đánh giáhình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường

kể trên đều được coi là bất thường [15]

1.3.2 Tinh dịch đồ

Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinhdịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc Tinh dịch đồ là một xétnghiệm đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm

để đánh giá bước đầu khả nang sinh sản của người chồng [15]

Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999) [15], [16]

 Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:

o A: di động tiến tới, nhanh

o B: di động tiến tới, chậm

o C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)

o D: không di độngTrong đó A là chỉ số quan trọng nhất

Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [17]

1.4 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng.

1.4.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn

1.4.1.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộnvới dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này đượcgọi là tinh dịch chứa tinh trùng Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ởcùng đồ sau của âm đạo pH tinh dịch là 7,2 – 7,8, trong khi pH âm đạothường < 5,0 Do đó, ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục nhờ cácenzyme đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinhdịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vịtrí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạo sau đó bị kiểmhóa do pH kiềm của tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động củafibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng Các cơ chế nàylàm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung [18]

Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ

tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ

tử cung Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ Rất nhiều tình trùng sau khi đi vào

cổ tử cung bị giữ ở kẽ này Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vàobuồng tử cung Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vậnđộng và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịchtrong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giãn của cơ trơn vòi tửcung, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung

Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùngđược hoạt hóa Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làmtiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [18]

1.4.1.2 Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của tinh trùng

CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC.Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành cáckhoang ảo của tuyến Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình trạngbệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh

Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiềucác hạt chế tiết Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào nàythay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh Các hormone của buồng trứngđiều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinhnhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bàobiểu mô tuyến này Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòngkinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [6]

Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởngtới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [19]

Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vàokhoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thờiđiểm phóng noãn Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóngnoãn 1-2 ngày Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,

Ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop CTC và sự chếtiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau: [20]

1 Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xungquanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểmkhác của vòng kinh

2 Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trongmôi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.

3 Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng

Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh trùngthâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động Điều này cũng xảy rakhi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [21]

1.4.1.3 Sự di chuyển của noãn

Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không

tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh

Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ởgiai đoạn noãn bào cấp II) Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tửcung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung Khi được phóng thích rakhỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bàohạt Sau đó noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉbiết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố “hướng tâm” củachất dịch chuyển động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổ bụng Khi tới lỗ củaloa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khánhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng [18]

Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kíchthích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn Noãn và tinh trùng

sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [18]

1.4.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ

1.4.2.1 Những điều kiện của sự thụ tinh

- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín đã được giải phóng ra khỏi vỏnang

- Phải có giao tử đưc, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ

- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuấttinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo.

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữahai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thànhphôi, thành thai.Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương phápbơm tinh trùng vào noãn [20]

1.4.2.2 Những điều kiện của sự làm tổ

- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để trứng dichuyển vào buồng tử cung được

- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi esrongen

và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tôt, trở thành màng rụng.Chấtchế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,chưa làm tổ ngay được

- Trứng ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ởbên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung, vùi sâuvào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung

- Khi trứng đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của cácnguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào cảu nội mạc tử cung biếnchúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lúnsâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [18]

Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thànhthai nghén và sinh đẻ.Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là khôngthực hiện được thai nghén và sinh đẻ

1.5 Đại cương về Clomiphen citrate

Công thức hóa học: C2H28ClNO,C6H8O7

1.5.1 Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate

CC là một Triphenilethilen tổng hợp có khả năng chiếm lĩnh các thụ thểestrogen tại vùng dưới đồi làm cho estrogen không phát huy tác dụng ức chếvùng dưới đồi, từ đấy vùng dưới đồi được kích thích và sản sinh ra GnRH làmcho tuyến yên chế tiết FSH và LH [22] Khi FSH tăng sẽ kích thích các nangnoãn phát triển.LH chế tiết kích thích nang noãn chín và phóng noãn.Do vậy

CC được dùng để kích thích phóng noãn hay tối thiểu cũng kích thích nangnoãn phát triển

Tác dụng tại CTC: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảmlượng dịch nhầy tại CTC và làm cô đặc chất dịch này

Tại nội mạc TC: CC làm giảm độ dày nội mạc TC, đồng thời làm thayđổi mạch máu của nội mạc.Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năng tiếpnhận phôi của nội mạc TC

1.5.2 Hấp thu và thải trừ

CC được hấp thu qua đường tiêu hóa.Thuốc được chuyển hóa tại gan

và được thải trừ qua phân 51% liều uống được đào thải trong vòng 5 ngày.Thuốc vẫn được đào thải 6 tuần sau khi dùng do lượng thuốc còn lại vẫn táiluân chuyển qua chu trình gan ruột

+ U buồng trứng

+ Suy tuyến yên nguyên phát

+ Suy giáp, suy tuyến thượng thận

+ Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân

+ Rối loạn thị giác

1.5.6 Liều sử dụng và thời gian điều trị:

Liều đầu của CC thường là 50mg/ngày trong 5 ngày bắt đầu từ ngày

2-5 của chu kỳ.Liều tối đa được khuyến cáo là 12-50mg/ngày.Không có bằngchứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều caohơn.Thới gian điều trị nên giới hạn 06 chu kỳ gây phóng noãn, không vượtquá 12 chu kỳ trong trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ giữa

3 chu kỳ KTBT liên tục.Nếu vẫn không có kết quả, nên cân nhắc sử dụngphương pháp khác

1.5.7 Tương tác thuốc

Trong trường hợp đặc biệt Clomiphen citrate có thể phối hợp với hMGkích thích nang noãn phát triển và với hCG để kích thích phóng noãn Trongtrường hợp này tác dụng phụ của Clomiphen citrate tăng lên đáng kể gây hội

chứng quá kích buồng trứng: Kích thích buồng trứng quá mức gây đau đớn,nang chức năng buồng trứng có thể vỡ, giảm protein máu, có đái máu và gâynguy cơ đa thai ở hơn 30% người bệnh [23].

1.6 Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung

1.6.1 Khái niệm

Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng TC (IntraUterine IUI) được dùng để chỉ kỹ thuật TTNT bằng bơm tinh trùng trực tiếp vàobuồng TC.Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chon lọc và cô đặc một thể tích tinhtrùng với mật độ cao gồm những tinh trùng khỏe có độ di động tốt khả năngthụ tinh cao được đặt vào vị trí gần vòi tử cung quanh thời điểm phóng noãn

Insmination-để tạo điều kiện tối ưu cho quá trình gặp gỡ giữa tinh trùng và noãn Insmination-để thụtinh.Để tăng tỷ lệ thành công người ta thường kế hợp kỹ thuật IUI với KTBTtrước đó bằng thuốc và kiểm soát thời điểm phóng noãn

1.6.2 Chỉ định [24]

- Vô sinh do yếu tố CTC: kháng thể kháng tinh trùng, do chất nhầy CTC

- Vô sinh do rối loạn phóng noãn

- Vô sinh do tinh trùng ít, yếu, bất thường mức độ nhẹ

- Vô sinh do rối loạn xuất tinh, rối loạn cương dương

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

1.6.3 Các biến chứng của IUI [25]

- Lây nhiễm các bệnh LTQĐTD như viêm gan B, C, HIV tuy nhiên cácxét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng cũng hạn chế được nguy cơ này

- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưngnếu thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẫn vẫn có thể xảy ra.

- Choáng, co thắt TC: hay gặp khi bơm tinh trùng tươi, ít gặp với cáctrường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa

1.6.4 Kỹ thuật IUI

1.6.4.1 Chuẩn bị nang noãn

- Uống CC từ 100 mg/ngày trong 5 ngày (bắt đầu từ ngày 2 hoặc đếnngày 5 của vòng kinh)

- Nang noãn trưởng thành khi nang noãn đạt kích thước từ 18-25 mm

- Liều hCG trưởng thành noãn có thể từ 5000 đến 10000 IU

- Estrogen có thể sử dụng kế tiếp sau CC để cải thiện chất nhầy CTC

- Siêu âm theo dõi nang noãn tốt nhất bằng siêu âm đường âm đạo

1.6.4.2 Chuẩn bị tinh trùng

Có nhiều phương pháp chuẩn bị tinh trùng đã được áp dụng Hai phươngpháp đạt hiệu quả cao và được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay là phương phápbơi lên (swim-up) và phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ [26]

+ Cho vào mỗi ống nghiệm (loại 14 ml) 1,5 ml môi trường cấy

+ Cho 1 ml tinh dịch đã ly giải thật nhẹ nhàng xuống dưới đáy lớp môi trường+ Đặt ống nghiệm trong tủ cấy khoảng 45-60 phút

+ Lấy khoảng 0,7-1 ml ở phần trên của cột môi trường, cho vào ốngnghiệm loại 5 ml

+ Cho thêm 2 ml môi trường mới vào ống nghiệm trộn đều

+ Đem ly tâm 1000 vòng/phút trong vòng 15 phút

+ Hút bỏ lớp môi trường ở trên, chừa lại khoảng 0,4-0,5 ml

+ Trộn đều, lấy 1 giọt cho vào buồng đếm kiểm tra

+ Phần còn lại có thể sẵn sàng thực hiện IUI

 Phương pháp lọc với thang nồng độ

- Nguyên tắc: Các dung môi Percol ở các nồng độ khác nhau có chứcnăng lọc, loại bỏ các tinh trùng chết, dị dạng, di động kém và các thành phầntrong tinh dịch Phần tinh trùng lọc được, rửa 2 lần với môi trường cấy để loạibớt Percol trong môi trường cấy

- Trang bị cần thiết:

+ Môi trường cấy (EBSS, Ham F10-2 loại 1X, 10X)

+ Dung môi Percol hoặc các sản phẩm thay thế

+ Pha các dung môi Percol đẳng trương 95% và 47,5%

+ Cho 2 lớp dung môi Percol 95% và 47,5% vào ống nghiệm: Mỗi lớp

+ Hút bỏ lớp môi trường ở trên, chừa lại khoảng 0,4-0,5 ml

+ Trộn đều, lấy 1 giọt cho vào buồng đếm kiểm tra

+ Phần còn lại có thể sẵn sàng để thực hiện IUI

 Một số điểm chú ý:

- Tinh dịch thường được lấy trước 2 giờ khi thực hiện bơm tinh trùng

- Thời gian kiêng xuất tinh từ 2-5 ngày trước khi lấy tinh dịch để điều trị

- Tinh dịch phải được lấy bằng tay (thủ dâm) vào trong lọ sạch, tiệt trùng

- Để giảm nguy cơ nhiễm trùng, người chồng thường được cho uốngDoxycyclin 100 mg, 2 viên/ngày, trong vòng 14 ngày, trước khi thực hiện IUI [26]

1.6.4.3 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

- Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng TC thường do bác sỹ sản phụkhoa thực hiện

- Bệnh nhân nằm ở tư thế phụ khoa Rửa âm hộ bằng nước muối sinh

lý Đặt mỏ vịt Lau nhẹ CTC, âm đạo bằng nước muối sinh lý

- Gắn catheter vào bơm tiêm 1 ml, hút tinh trùng đã chuẩn bị vàocatheter Chú ý, thể tích bơm tinh trùng khoảng 0,3 ml (không quá 0,5 ml).Catheter được đưa thật nhẹ nhàng quá CTC vào buồng tử cung khoảng 5-6

cm Trường hợp khó đưa catheter qua CTC, có thể sử dụng pozzi để hỗ trợ.Tuy nhiên, kỹ thuật này sẽ gây xuất huyết ở CTC và kích thích tử cung, ảnhhưởng nhiều đến tỉ lệ thành công

- Sử dụng bơm tiêm, bơm từ từ tinh trùng trong catheter vào buồng tửcung Từ từ rút catheter rả khỏi buồng tử cung

Hình 1.2 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [27]

- Tùy theo chỉ định mà bệnh nhân có thể được bơm tinh trùng 1 hoặc 2lần trong một chu kỳ

- Nên siêu âm kiểm tra vào ngày hôm sau để đánh giá xem có rụngtrứng không, nếu nghi ngờ chưa rụng trứng có thể hẹn bệnh nhân để tiếp tụcbơm tinh trùng

- Sau khi bơm tinh trùng, bệnh nhân có thể được cho thuốc hỗ trợ giaiđoạn hoàng thể tùy theo phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng.Cácphác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IUI hiện nay phổ biến là phác đồ sửdụng progesterone đơn thuần

Liều sử dụng là 200 mg/ngày trong 2 tuần

Dạng dùng phổ biến và đạt hiệu quả cao là viên đặt âm đạo

- Xét nghiêm thử thai thường được thực hiện 2 tuần sau khi bơm tinhtrùng.Nếu xét nghiệm thử thai dương tính bệnh nhân được hẹn siêu âmkhoảng 2-3 tuần sau để xác định thai trong TC

1.7 Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị HCBTĐN

Năm 2007 Trần Thị Lợi, Bùi Trúc Giang nghiên cứu về hiệu quảKTBT bằng CC và Human gonadotrophin trong điều trị VS do BTĐN :Nghiên cứu trên 245 bệnh nhân BTĐN chia ra làm 2 nhóm, nhóm dùng CC100mg trong 5 ngày, sau đó siêu âm đánh giá nang nang và tiêm hCG rồi bơmIUI thì tỷ lệ có thai lâm sàng là 10,5 %

Năm 2012 Bùi Minh Tiến nghiên cứu về hiệu quả điều trị vô sinh doBTĐN bằng CC và Metformin thì trong nhóm dùng CC tác giả nghiên cứu 54bệnh nhân tháy tỷ lệ phóng noãn là 61,1 %, tỷ lệ có thai là 18,5 %

Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Đào Xuân Hiền (2007) trênnhững cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh bằng phương pháp bơm tinhtrùng vào buồng tử cung thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ IUI là 8,7%, tỷ lệ

có thai trên tổng số bệnh nhân IUI là 15,4% [28] Theo Trần Thị NgọcPhượng (2009) thì tỷ lệ có thai IUI trên tổng số bệnh nhân là 13,0% [29].Theo nghiên cứu của Lê Minh Châu (2009) tại trung tâm HTSS bệnh việnPSTƯ tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân là 26,7% [30] Theonghiên cứu của Lê Thị Hoài Chung (2009) thì tỷ lệ có thai khi dùng CC kếthợp với IUI là 8,3% [31]

Năm 2013, nghiên cứu của Đặng Ngọc Khánh, Ngô Mạnh Trà, HồMạnh Tường bệnh viện Từ Dũ đăng trên tạp chí sinh sản và sức khỏe về

sử dụng Metformin ở những bệnh nhân rối loạn phóng noãn do BTĐN.Trong 76 bn PCOS có 62 trường hợp dùng CC sau đó kết hợp IUI thì tỷ lệ

có thai là 17,5 %

Năm 2011 Abu Hashim H, Omabar O, Abd Elaal ( Ai Cập) nghiên cứu

về phương pháp bơm tinh trùng vào buồng TC có sử dụng CC ở những bệnhnhân PCOS Tác giả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân PCOS có KTBT bằng CC

sau đó bơm IUI thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ là 7,89 % Tỷ lệ có thaitrên bệnh nhân là 22,1 % [32].

Theo nghiên cứu của Wu CH, Winkel CA (Mỹ) trên 87 bệnh nhân điềutrị bằng CC được khởi xướng ngẫu nhiên vào ngày 2,3,4,5 của vòng kinh.Kết quả điều trị được đánh giá là không có sự khác biệt đáng kể về khảnăng rụng trứng được ghi nhận giữa các nhóm người bắt đầu CC vào ngày2,3,4 hay 5 của vòng kinh Tỷ lệ phóng noãn từ 42% đến 57% Tỷ lệ mangthai là 31% [33]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinhbằng phương pháp IUI tại trung tâm HTSS bệnh viện phụ sản Hà Nội có sửdụng thuốc kích thích buồng trứng là CC

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối với người vợ

- Có 2 vòi tử cung thông bằng chụp tử cung vòi trứng và nghiệm phápCotte

- Không bị viêm âm đạo, cổ tử cung

2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối với người chồng

Tất cả những người chồng có tinh dịch đồ theo tiêu chuẩn của WHO 1999

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.1.2.1 Đối với người vợ

- Có bệnh lây nhiễm qua đường tình dục đang trong giai đoạn tiến triển

- Tắc 2 vòi tử cung

2.1.2.2 Đối với người chồng

- Có bệnh lây nhiễm qua đường tình dục đang trong giai đoạn tiến triển

- Chồng có tinh dịch đồ không bình thường theo tiêu chuẩn của WHO 1999

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến cứu