NGHIÊN cứu kết QUẢ và một số yếu tố LIÊN QUAN đến kết QUẢ dẫn lưu mật SAU PHẪU THUẬT KASAI ở BỆNH NHÂN TEO mật bẩm SINH

PHẠM THỊ HẢI YẾNNGHIÊN CỨU KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ DẪN LƯU MẬT SAU PHẪU THUẬT KASAI Ở BỆNH NHÂN TEO MẬT BẨM SINH ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 TRƯ

PHẠM THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ DẪN LƯU MẬT SAU PHẪU THUẬT KASAI Ở BỆNH NHÂN TEO MẬT BẨM SINH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ DẪN LƯU MẬT SAU PHẪU THUẬT KASAI

TRÊN BỆNH NHÂN TEO MẬT BẨM SINH

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 8720106

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

HÀ NỘI – 2018

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 4

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu 4

1.1.3 Giải phẫu và phôi thai học gan- đường mật 4

1.1.4: Bài tiêt dịch mật 7

1.1.5 Nguyên nhân gây bệnh teo mật bẩm sinh 8

1.1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh của TMBS 9

1.1.7 Phân loại TMBS 10

1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học 11

1.3 Chẩn đoán 14

1.4 Điều trị 14

1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sau mổ teo mật 15

1.5.1 Tuổi tại thời điểm phẫu thuật 15

1.5.2 Cân nặng lúc sinh và cân nặng tại thời điểm phẫu thuật 16

1.5.3 Nhiễm virus 16

1.5.4 Type teo đường mật 17

1.5.5 Xét nghiệm trước mổ 17

1.5.6 Mô bệnh học trong mổ 19

1.5.7 Chỉ số APRI tại thời điểm lúc mổ 20

1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 21

1.6.1 Các nghiên cứu trên thế giới 22

1.6.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25

2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 25

2.5.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 25

2.5.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 26

2.5.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 26

2.6 Quản lí và phân tích số liệu 35

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 35

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 37

3.1.1 Phân bố nhóm tuổi khi vào viện 37

3.1.2 Phân bố theo giới 37

3.1.3 Cân nặng khi phẫu thuật 38

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 38

3.1.5 Các chỉ số sinh hóa 38

3.1.6 Đặc điểm trên siêu âm 39

3.1.7 Đặc điểm trên giải phẫu bệnh 39

3.1.8 Kết quả phẫu thuật 40

3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến dẫn lưu mật thành công sau phẫu thuật 40

3.2.1 Liên quan giữa tuổi phẫu thuật và tỉ lệ thành công sau phẫu thuật.40 3.2.2 Liên quan giữa cân nặng khi sinh và cân nặng khi phẫu thuật và tỉ lệ thành công sau phẫu thuật 41

3.2.3 Liên quan giữa chỉ số Bilirubin toàn phần trước phẫu thuật và kết quả phẫu thuật 41

3.2.4 Liên quan giữa chỉ số AST và ALT trước phẫu thuật và kết quả phẫu thuật 41

3.2.5 Liên quan giữa chỉ số GGT trước phẫu thuật và kết quả phẫu thuật 41 3.2.6 Liên quan giữa chỉ số ALP trước phẫu thuật và kết quả phẫu thuật 42

3.2.9 Liên quan giữa kích thước túi mật trước phẫu thuật trên siêu âm và

kết quả phẫu thuật 423.2.10 Phần trăm thay đổi kích thước túi mật trước, sau bú và kết quả

phẫu thuật 423.2.11 Liên quan giữa TC Sign trên siêu âm trước phẫu thuật và kết quả

phẫu thuật 423.2.12 Liên quan giữa kích thước gan trên siêu âm trước phẫu thuật và

kết quả phẫu thuật 433.2.13 Liên quan giữa type teo mật và kết quả phẫu thuật 433.2.14 Liên quan giữa đường kính trung bình của mật quản tại dải xơ rốn

gan và kết quả phẫu thuật 433.2.15 Liên quan giữa chỉ số APRI trước phẫu thuật và kết quả phẫu thuật 43

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Hình 1.1.Giải phẫu đường mật 7

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể TMBS 10

Hình 1.3 Phân loại teo mật theo hiệp hội Nhi khoa Nhật Bản 1976 11

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm và dấu hiệu TC sign trên siêu âm 13

ĐẶT VẤN ĐỀ

Teo mật bẩm sinh (TMBS) là bệnh lí đặc trưng bởi quá trình viêm, xơhóa tiến triển, tự phát, phá hủy toàn bộ đường mật trong và ngoài gan dẫn đến

sự cản trở lưu thông của mật Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây vàng da

ứ mật ở trẻ em Châu Á [1] TMBS nếu không được điều trị sẽ dẫn đến suygan, xơ gan và tử vong

Năm 1959 Kasai và Suzuki giới thiệu phương pháp phẫu thuật Kasaigiúp tái lập lưu thông dòng chảy mật trong TMBS [2] Ở Việt Nam trước năm

1994 hầu như chưa mổ thành công một trường hợp TMBS nào, từ năm 1994tại Viện Nhi- Bộ Y Tế các bệnh nhân TMBS đã được điều trị có hệ thốngbằng phương pháp Kasai cải tiến theo Valayer và phương pháp nối ống ganchung và ống mật chủ với hỗng tràng kiểu Roux-en- Y [3] Điều trị theo tuần

tự phẫu thuật Kasai sau đó là ghép gan được khuyến cáo cho TMBS [4], [5],[6]

Trong bối cảnh hiện tại ở nước ta, tính sẵn có và khả năng chi trả choghép gan còn hạn chế thì phẫu thuật Kasai được coi là cơ hội duy nhất đểsống sót cho bệnh nhân TMBS Nếu không được phẫu thuật 50- 80% bệnhnhân sẽ tử vong vì xơ gan mật khi một tuổi, và 90- 100% lúc 3 tuổi [7] Trên thế giới có nhiều nghiên cứu đánh giá kết quả ngắn hạn của Kasai.Năm 2003 Barbara E và cộng sự nghiên cứu về đánh giá mức độ tiên đoán âm

và tiên đoán dương của kết quả dẫn lưu mật sớm trong 6 tháng sau phẫu thuật.Tác giả cho kết quả giá trị dự đoán dương tính sau 6 tháng có thể dự đoán mộtkết quả thành công trong tương lai sau 2 năm là 96% và sau 5 năm là 95%.Giá trị dự đoán âm tại 6 tháng sau phẫu thuật Kasai trong tương lai sau 2 năm

là 76% và 5 năm là 74% Điều này cho thấy đánh giá kết quả dẫn lưu mật sớmsau 6 tháng có giá trị tiên lượng kết quả dẫn lưu mật về lâu dài Tại Việt Nam

có một số nghiên cứu về đánh giá của Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự năm

1997 đánh giá trên 49 trẻ được mổ TMBS [8], nghiên cứu năm 2001 của ĐỗSơn Hà [3] và nghiên cứu gần đây nhất của tác giả Trần Ngọc Sơn và cộng sự

từ năm 2005- 2012 trên 139 trường hợp [9] Từ năm 2012 đến nay, số trẻđược phẫu thuật Kasai đã tăng lên nhiều nhưng chưa có nghiên cứu nào đánhgiá lại kết quả phẫu thuật

Mức độ thành công sau phẫu thuật Kasai phụ thuộc vào nhiều yếu tố.Tuổi phẫu thuật và type teo đường mật đã được coi là yếu tố quan trọng trongviệc tiên lượng hậu phẫu, tuổi càng cao, tiên lượng xấu hơn, điều này đã đượcchứng minh trong nhiều nghiên cứu [9], [10], [8], [11], [12] Tuy nhiên cácyếu tố khác bao gồm cân nặng tại thời điểm phẫu thuật, nhiễm virus kèm theo,mức độ tổn thương do ứ mật và chức năng gan thời điểm trước mổ, mức độtổn thương mô bệnh học, chỉ số APRI tại thời điểm mổ, điều trị trước và sau

mổ, các yếu tố liên quan đến cuộc mổ là những yếu tố chưa được đánh giánhiều và còn khác biệt về kết quả giữa các nghiên cứu [12], [13], [9], [14] Xuất phát từ những điểm trên chúng tôi đặt ra hai câu hỏi:

- Kết quả dẫn lưu mật ngắn hạn sau phẫu thuật Kasai ở bệnh nhân teomật bẩm sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương những năm gần đây như thế nào?

- Ngoài hai yếu tố là tuổi và type teo đường mật thì còn yếu tố nào liênquan đến kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai không? Nếu có thì ýnghĩa tác động tới kết quả dẫn lưu mật của các yếu tố này như thế nào?

Để trả lời hai câu hỏi trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu kết quả và

một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai ở bệnh nhân teo mật bẩm sinh” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai ở bệnh nhân TMBS tại bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1/2017 đến tháng 7/2019.

2 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai ở bệnh nhân TMBS tại bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1/2017 đến tháng 7/2019.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về teo đường mật bẩm sinh

1.1.1 Khái niệm về TMBS

Teo mật bẩm sinh là bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng viêm tiến triển, tựphát của hệ thống đường mật, làm tắc nghẽn và phá hủy toàn bộ đường mậtngoài gan cùng với sự thay đổi kích thước của hệ thống đường mật trong gan,dẫn tới sự xơ hóa đường mật và tiến triển thành xơ gan [15]

Năm 1916, tác giả Holmes đã chia teo mật bẩm sinh thành 2 loại: chữađược và không chữa được

Năm 1928, Ladd là người đầu tiên phẫu thuật thành công loại teo mậtbẩm sinh chữa được

Năm 1957 đánh dấu một mốc quan trọng trong lịch sử điều trị teo mậtbẩm sinh khi lần đầu tiên Kasai giới thiệu kĩ thuật nối rốn gan với hỗng tràng

để mổ những trường hợp trước đây vốn coi là không chữa được

Năm 1994, kĩ thuật mổ Kasai được áp dụng tại bệnh viện Nhi Trung ương[16]

1.1.3 Giải phẫu và phôi thai học gan- đường mật

Sự hình thành gan và đường mật trong thời kì bào thai:

Vào khoảng tuần thứ 3, nội bì ở đoạn xa của ruột trước dày lên tạo thànhmột mầm gọi là mầm gan nguyên thủy Tế bào nội bì của mầm gan tăng sinhtạo các dây tế bào gan Các dây tế bào gan tiến vào vách ngang để ngănkhoang cơ thể thành khoang bụng và khoang ngực Ở đó, các dây tế bào ganphối hợp với những xoang máu phát sinh từ các tĩnh mạch noãn hoàng và tĩnhmạch rốn để tạo thành nhu mô gan Còn mô liên kết của gan phát sinh từtrung mô vách ngang Lúc đầu, các dây tế bào gan và các mao mạch sắp xếphỗn độn, không theo chiều hướng nào, về sau chúng được tổ chức lại để tạo ranhững tiểu thùy gan [17], [18].

Từ cuống của mầm gan nảy ra một mầm khác gọi là mầm sau, là mầmnguyên thủy của các đường dẫn mật Mầm này dần dần tách rời khỏi mầmgan nguyên thủy và được nối với cuống của mầm gan bằng một cuống riêngbiệt Mầm nguyên thủy của mầm dẫn mật phát triển tạo ra túi mật và cuốngcủa nó trở thành ống túi mật Khi gan chia thành thùy phải và thùy trái thìcuống mầm gan nguyên thủy chia thành 2 nhánh tiến vào 2 thùy và trở thànhống gan Trong gan, 2 nhánh này tiếp tục phân chia nhiều lần tạo ra các ốngmật Đoạn dưới của cuống mầm gan nguyên thủy nằm dưới chỗ miệng ống túimật mở vào phát triển dài ra và trở thành ống mật chủ, miệng ống này đổ vào

tá tràng

Khi có sự bất thường trong quá trình phát triển này sẽ dẫn đến teo đườngmật Ban đầu, mầm của túi mật và các đường mật rỗng, về sau do sự tăng sinhcủa các tế bào biểu mô, lòng của túi mật và các đường dẫn mật bị lấp kín bởi

sự không bào hóa của các dây tế bào biểu mô đặc Điều này dẫn tới sự teo túimật hay teo các đường dẫn mật Các bất thường này có thể xảy ra trên toàn bộđường dẫn mật hoặc giới hạn ở một đoạn ngắn của ống mật chủ gây dị tật tắcmật bẩm sinh

Cấu trúc các tiểu thùy gan [18]:

Gan tạo thành chủ yếu bởi những tế bào gan, những tế bào đó hợp thànhnhững dây tế bào và hợp với nhau thành một đơn vị gọi là tiểu thùy gan Mỗitiểu thùy gan là khối đa diện, đường kính từ 1- 2mm Ở trung tâm mỗi tiểuthùy có một nhánh tận cùng của tĩnh mạch gan gọi là tĩnh mạch trung tâm tiểuthùy Từ tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy tỏa ra những dây tế bào nối với nhauthành lưới gọi là bè remark Trong bè remark có những khe nhỏ thông vớinhau và chen giữa các tế bào gan gọi là những vi quản mật.

Đường dẫn mật trong và ngoài gan [17]:

Dịch mật được bài tiết ra từ các tế bào gan, đổ vào mạng lưới vi quảnmật bao quanh tế bào Vi quản mật không có thành riêng rẽ mà được hìnhthành bởi các khe giữa các tế bào gan, đường kính từ 1,5 µm đến 1,8 µm.Đường mật trong gan bắt đầu từ các vi quản mật, chúng tập trung đổ vàocác ống trung gian Hering (tiểu quản mật) và hợp thành ống tiểu thùy cóđường kính 50µm đến 500µm Các ống cùng với động mạch gan, tĩnh mạchcửa tạo thành khoảng cửa (khoảng Kiernan)

Các ống tiểu thùy đổ vào các ống hạ phân thùy và qua ống phân thùy đếnống gan phải và ống gan trái

Ống gan phải là hợp nhất của ống gan phân thùy trước và phân thùy sau.Ống gan trái được tạo bởi sự hợp nhất của ba ống mật: ống mật của phânthùy giữa và hai ống mật của phân thùy bên

Khoàng cửa là ranh giới xác định đường mật trong và ngoài gan Đườngmật trong gan tính từ khoàng cửa trở lên và đường mật ngoài gan tính từkhoảng cửa trở xuống Vậy đường mật ngoài gan bao gồm: ống gan, ống mậtchủ, ống túi mật

Hình 1.1 Giải phẫu đường mật [19]

1.1.4: Bài tiêt dịch mật

Mật được sản xuất từ gan, được đưa tới túi mật có chức năng cô đặc vàđưa xuống tá tràng từng đợt Trung bình gan người trưởng thành bài tiết 600-800ml dịch mật trong ngày Số lượng từng thời điểm là khác nhau, nhưngtăng lên sau khi ăn

Thành phần chủ yếu của dịch mật là nước, chiếm 97-98%, 0,5- 1,8gmuối mật và sắc tố mật, 17-21% bilirubin và 86- 107mg% cholesterol, pHdịch mật khoảng 6,6- 7,6

Túi mật là nơi dự trữ mật và cô đặc dịch mật, niêm mạc túi mật hấp thunhanh nhất là Na+ và nước, Ca++, K+, HCO3 và Cl- chậm nhất Phần lớnnước của dịch mật được hấp thu ở túi mật với tỉ lệ 84% acid mật, muối mậtđược cô đặc có nồng độ tăng lên 5- 8 lần, bilirubin và cholesterol tăng lên đến

10 lần Trong dịch mật còn có 1- 4% mucine, được bài tiết bởi những tuyếnnhỏ ở niêm mạc túi mật và ống túi mật, có vai trò bảo vệ niêm mạc túi mật và

làm cho dịch mật qua cổ túi mật dễ dàng hơn Dịch mật trong túi mật có màuxanh đen và có tỷ trọng là 1,040, của dịch mật trong gan là 1,011.

Trong bữa ăn túi mật co bóp, cơ Oddi mở ra, phần lớp dịch mật ở túi mật

đổ vào ống mật chủ, qua cơ Oddi xuống tá tràng và tham gia vào quá trìnhtiêu hóa thức ăn Khi thức ăn không qua môn vị nữa nhu động tá tràng giảm

đi, túi mật giãn ra, trương lực cơ Oddi tăng lên và dịch mật được bài tiết ở ganlại đổ vào dự trữ ở túi mật Hoạt động của cơ thắt Oddi phụ thuộc vào áp lựccủa OMC và quá trình này được điều khiển bởi cơ chế thần kinh và thể dịch.Trung bình áp lực bài tiết mật khoảng 30cm nước, áp lực trung bình củaOMC là 12-15cm nước, áp lực OMC phụ thuộc vào quá trình bài tiết dịch mật

và sự điều hòa chức năng của túi mật, sự co giãn của cơ Oddi và quá trình hấpthụ thức ăn

1.1.5 Nguyên nhân gây bệnh teo mật bẩm sinh

Nguyên nhân của teo mật bẩm sinh không rõ ràng, một số giả thuyết được nêu ra như dưới đây:

Nguyên nhân di truyền: Theo thuyết cổ điển của Yotsuyanogil, TMBSđược xem là một bất thường bẩm sinh do sự không thông trở lại của ống mậtgây ra bởi tăng sinh tế bào biểu mô đường mật trong giai đoạn sớm của thời

kỳ bào thai dẫn đến bít tắc đường mật Các nghiên cứu trên trẻ em cho thấy, ởtrẻ sơ sinh triệu chứng vàng da và phân bạc màu xuất hiện thường sau vàingày sau sinh Khi mổ tử thi ở trẻ sinh non các tác giả còn thấy dấu vết còn lạicủa đường mật là một dây xơ khi cắt rốn gan Điều này cho thấy biểu môđường mật đã xuất hiện, sau đó lại biến mất, có thể do tổn thương bào thai ởgiai đoạn muộn [20]

Nguyên nhân virus: Nghiên cứu trên 249 trường hợp teo mật bẩm sinhtrong 16 năm ở New York đã chứng minh tỉ lệ mắc bệnh teo mật bẩm sinh thayđổi theo vùng và mùa trong các tiểu bang Ở New York, nguy cơ mắc bệnh cao

nhất đối với trẻ sinh ra trong các tháng mùa xuân, trong khi những trẻ ngoàithành phố New York sinh vào mua thu có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn Các tác giảcho rằng các virus CMV, rotavirus, retrovirus có thể có liên quan [21].

Nguyên nhân do nhiễm độc tố: Bằng chứng mạnh nhất cho giả thuyếtnày xuất phát từ ba vụ dịch được báo cáo ở Úc vào năm 1964, 1988 và 2007[22] Trong mỗi đợt bùng phát những con cừu non được sinh ra có biểu hiệnvàng da, phân bạc màu Khám nghiệm tử thi cho thấy chúng có biểu hiện củateo mật Một độc tố isoflavonoid được phân lập từ môi trường chăn thả củacác con cừu mẹ, nên giả thuyết đưa ra là những con cừu mẹ có thể đã ăn phảichất độc này khi được chăn thả trên những vùng đất bị ngập nước [23]

1.1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh của TMBS

Hình ảnh đại thể:

- Gan: mức độ tổn thương như màu sắc, mật độ kích thước phụ thuộc

vào từng giai đoạn tiến triển của bệnh Nếu giai đoạn sớm gan ứ mật nhẹ, gan

to nhưng mật độ mềm, còn giai đoạn muộn gan ứ mật nhiều hơn, biểu hiệugan màu xanh sẫm, chắc vừa hoặc cứng chắc, mặt gan có thể vẫn nhẵn bónghoặc gồ ghề, có các u cục nhỏ, gan xơ đầu đinh, bề mặt có nhiều mạch máutăng sinh và bạch mạch giãn phù nề

- Đường mật ngoài gan: có thể teo một phần hoặc toàn bộ Túi mật kích

thước bình thường hoặc nhỏ, đôi khi chỉ còn là dải xơ hoặc vết tích túi mật

Hình ảnh vi thể [24]:

Những tổn thương đặc trưng của teo mật bẩm sinh là sự tăng sinh xơ vàcác ống mật tân tạo xung quanh các khoảng cửa, các cục mật đặc trong cáctiểu quản mật Ngoài ra có thể gặp các tổn thương khác như: các tế bào khổng

lồ, tế bào viêm xâm nhập khoảng cửa, các hình ảnh thoái hóa của các tế bàogan và tế bào biểu mô đường mật hoặc hình ảnh hoại tử tế bào gan Có thể

thấy các bè gan mất cấu trúc, sắp xếp hỗn độn Trong nhu mô gan các tế bàogan ở các bè gan thoái hóa Nhiều cục mật ở khe các tế bào gan do ứ đọng.Hình ảnh xơ gan được quan sát trên từng giai đoạn khác nhau của bệnh,

sự xơ hóa do sự phát triển từ từ của các tổ chức liên kết ở khoảng cửa, các bè

xơ tăng sinh mạnh từ khoảng cửa chen vào giữa các tế bào nhu mô gan, phânchia nhu mô gan thành các đảo có kích thước không đều nhau

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể TMBS

1.1.7 Phân loại TMBS

Phân loại theo lâm sàng có thể chia thành 3 nhóm lớn:

Teo mật bẩm sinh không kèm theo dị tật bất thường nào khác: Nhóm nàycòn được gọi là teo mật bẩm sinh, xảy ra ở 70- 85% trẻ có teo mật [1], [25],[26] Thông thường, những đứa trẻ này sinh ra không có vàng da, nhưng trongvòng hai tháng đầu đời vàng da xuất hiện và tiến triển, phân trở nên bạc màudần

Teo mật kết hợp với dị tật bẩm sinh đường mật khác, xảy ra từ 10 – 15%trẻ có teo mật [25] Các dị tật này bao gồm thiểu sản lách, đảo ngược phủtạng, dị tật tim Bệnh thường tiên lượng kém

Teo mật bẩm sinh kèm theo dị tật khác như teo thực quản bẩm sinh, teo

tá tràng, bất thường hậu môn

Phân loại trong mổ theo hiệp hội phẫu thuật Nhi khoa Nhật Bản 1976:+ Loại I: Teo ống mật chủ chiếm khoảng 5%

+ Loại II: Teo ống gan chung chiếm khoảng 2%.

+ Loại III: Teo ống mật vùng rốn gan chiếm đến trên 90%

Hình 1.3 Phân loại teo mật theo hiệp hội Nhi khoa Nhật Bản 1976 [27].

1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học

Triệu chứng lâm sàng:

Lâm sàng biểu hiện chủ yếu bởi tam chứng: vàng da, phân bạc màu, gan

to Vàng da và phân bạc màu là hai triệu chứng xuất hiện sớm và trung thành.Vàng da có thể xuất hiện sớm từ thời kì sơ sinh và kéo dài Phân bạc màu xuấthiện sau khi trẻ hết phân su, thường từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 4 sau đẻ Phânbạc màu là do acid mật không bài tiết được xuống ruột Phân trắng như cứt còhay xi măng và xuất hiện liên tục là triệu chứng đặc hiệu, biểu hiện của tắcđường mật ngoài gan hoàn toàn Kèm theo phân bạc mầu và vàng da, các trẻteo mật bẩm sinh thường có nước tiểu sẫm mầu [28]

Gan to và mật độ gan thay đổi tùy theo giai đoạn tiến triển của bệnh, gan

to và mật độ gan mềm gặp trong giai đoạn sớm do hiện tượng ứ mật, kích

thước gan lớn dần theo tuổi của trẻ Lách thường không to trong giai đoạnsớm của bệnh, ở giai đoạn muộn lách thường to và chắc do xơ gan tang áp lựctĩnh mạch cửa.

Triệu chứng cận lâm sàng:

Sinh hóa máu: Bilirubin tăng, chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp

Transaminase tăng: AST, ALT thường tăng nhẹ, GGT và ALP thườngtăng cao

Tỉ lệ Prothrombin bình thường hoặc giảm

Siêu âm ổ bụng: Siêu âm ổ bụng vẫn được xem là phương tiện chẩn đoánhình ảnh được sử dụng đầu tiên ở bệnh nhân nhi nghi ngờ teo mật bẩm sinh.Tuy nhiên độ chính xác của siêu âm gan mật phụ thuộc khá nhiều vào kinhnghiệm của bác sỹ làm siêu âm

Siêu âm được tiến hành tại ba thời điểm để đánh giá sự co bóp, đườngkính và chiều dài túi mật: lúc trẻ đói (sau bú 4h), sau khi trẻ bú 15ph và sau

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm và dấu hiệu TC sign trên siêu âm [30].

Bảng 1.1 Kích thước túi mật bình thường

Kích thước túi mật Khi đói Sau bú Sau bú 30-60p

Giải phẫu bệnh:

Sinh thiết gan được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán teo mật ngoàigan Sinh thiết gan chẩn đoán đúng từ 96 -98% [31] Chẩn đoán qua sinh thiếtgan còn phụ thuộc vào mảnh sinh thiết lấy được, kinh nghiệm của nhà giảiphẫu bệnh

Tổn thương trên giải phẫu bệnh thường gặp bao gồm: Cấu trúc tiều thùyvẫn còn, mặc dù có xơ hóa khoảng cửa và quanh tiểu thùy gan Hai tổnthương đặc trưng là tăng sinh các ống mật tân tạo xung quanh khoảng cửa vàxuất hiện các cục mật làm nghẽn các ống mật Số lượng tiểu quản mật trêncác mảnh sinh thiết rốn gan thường nghèo nàn, có hoặc không có Kích thướccác tiểu quản mật dao động từ dưới 50 µm cho đến trên 250 µm Ngoài ra cáctổn thương không đặc hiệu khác bao gồm các tế bào khổng lồ, viêm xâmnhiễm quanh khoảng cửa, hình ảnh thoái hóa của các tế bào gan và tế bào biểu

mô đường mật hoặc hình ảnh hoại tử tế bào gan

1.3 Chẩn đoán

Lâm sàng: Trẻ vàng da kéo dài sau đẻ, kèm theo phân bạc màu.

Cận lâm sàng: Siêu âm gan mật là phương pháp chẩn đoán không xâm

lấn có độ chính xác cao, an toàn cho bệnh nhân Các hình ảnh trên siêu âm gợi

ý teo mật bao gồm túi mật nhỏ, thành dày, bờ méo mó không đều, TC sign(+), hoặc không có hình ảnh túi mật

Với những trường hợp khó chẩn đoán nghi ngờ teo mật cần làm thêmmột số xét nghiệm khác như chụp SPECT, sinh thiết gan, hoặc mổ thăm dòchụp đường mật trong mổ

1.4 Phẫu thuật

Phẫu thuật Kasai do Morio Kasai thực hiện trên các bệnh nhân TMBS lần đầutiên năm 1957 Trẻ được chẩn đoán TMBS cần được phẫu thuật càng sớmcàng tốt Phẫu thuật này giúp khôi phục dòng chảy mật từ gan đến ruột nonbằng cách nối hỗng tràng với rốn mật sau khi cắt bỏ đi túi mật và dải xơ rốnmật [16]

Nếu phẫu thuật thành công, các ống mật nhỏ còn lại sẽ chảy vào miệng nốixuống ruột và vàng da sẽ bắt đầu được giải quyết trong những tuần sau phẫuthuật Tuy nhiên ngay cả khi dòng chảy mật được thiết lập, cải thiện được ứmật bệnh nhân vẫn có bệnh gan tiến triển dù chậm nên đa số bệnh nhân dùphẫu thuật Kasai cuối cùng cũng cần ghép gan

Nếu phẫu thuật Kasai không thành công, dòng chảy mật không tạo ra, trẻ vẫnvàng da, ứ mật thì bệnh nhân nên được ghép gan

- Điều trị hỗ trợ khác bao gồm: kháng sinh dự phòng, corticoid, thuốc lợimật, chế độ dinh dưỡng.

1.5 Diễn biến sau phẫu thuật và kết quả phẫu thuật

1.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sau mổ teo mật bằng phương pháp Kasai.

1.6.1 Tuổi tại thời điểm phẫu thuật

Tuổi của trẻ khi phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh, tuổicàng nhỏ tiên lượng sau phẫu thuật càng khả quan Kết quả phẫu thuật tốt hơnkhi phẫu thuật trước 60 ngày tuổi và kết quả kém hơn nếu phẫu thuật trên 90ngày tuổi Một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thành công của phẫu thuật Kasai

giảm xuống chỉ còn 20% khi tuổi phẫu thuật lớn hơn 90 ngày Nghiên cứu cuảSanghai SR và cộng sự cho thấy 12 bệnh nhân được phẫu thuật trước 3 thángtuổi thì tỷ lệ tốt sau phẫu thuật đạt tới 50% 12 bệnh nhân phẫu thuật sau 3tháng tuổi thì chỉ có 33% có cải thiện sau phẫu thuật [11] Nghiên cứu của Lai

HS và cộng sự cho thấy nếu phẫu thuật được làm trước khi bệnh nhân được

60 ngày tuổi thì tỉ lệ sống sau 5 năm là 44,8% và sống sau 10 năm là 39,7%[32]

1.6.2 Cân nặng lúc sinh và cân nặng tại thời điểm phẫu thuật

Cân nặng lúc sinh và cân nặng tại thời điểm phẫu thuật là yếu tố cònchưa thống nhất giữa các tài liệu về việc chúng thực sự có ảnh hưởng haykhông ảnh hưởng đến kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai

về lâm sàng, xét nghiệm và tổn thương giải phẫu bệnh ở bệnh nhân TMBS cónhiễm CMV có xu hướng không thuận lợi như nhóm teo mật đơn thuần Trẻnhiễm CMV có tỉ lệ hết vàng da thấp hơn, tỉ lệ nhiễm trùng đường mật sau

mổ cao hơn và mức độ xơ hóa gan nặng nề hơn so với những trẻ không nhiễmCMV [13] Shen C và cộng sự đã nghiên cứu trên 27 bệnh nhân TMBS sautrải qua phẫu thuật Kasai Các bệnh nhân được chia thành 3 nhóm không

nhiễm CMV, nhóm CMV IgM dương tính và nhóm nhiễm CMV Phân tíchcác biến số như vàng da và tỉ lệ nhiễm trùng đường mật Keeys quả cho thấy

tỉ lệ hết vàng da ở nhóm CMV IgM dương tính thấp hơn đáng kể so với hainhóm còn lại (36% so với 80% và 82%, p < 0.05), tỉ lệ viêm đường mật cũngcao hơn và trên mô bệnh học độ xơ hóa gan nghiêm trọng hơn [33]

1.6.4 Type teo đường mật

Có nhiều cách phân loại type teo đường mật, tuy nhiên hiện nay phân loạiđược áp dụng nhiều nhất ở nước ta là phân loại theo Hiệp hội phẫu thuật nhikhoa Nhật Bản Chia thành 4 dạng: Type I: tổn thương phần xa của ống mậtchủ Type II: tổn thương tốn đường gan chung nhưng không ảnh hưởng đếntúi mật và ống mật chủ Type III: tổn thương ống gan phải, trái và túi mật Vàteo đường mật dạng nang Nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả phẫu thuật phụthuộc vào type teo đường mật [25], [34]

1.6.5 Mức độ tổn thương về ứ mật và chức năng gan trước mổ và 6 tuần sau mổ

Vai trò của các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, sự ứ mật và các bấtthường về túi mật đề cập nhiều trong các nghiên cứu nhưng đây có thể là cácyếu tố tiên lượng bệnh nhân sau phẫu thuật

Nghiên cứu của Rodeck B và cộng sự trên 67 trẻ sơ sinh được phẫu thuậtKasai nhằm mục đích đánh giá các thông số dự đoán sớm về kết quả của phẫuthuật trên các biến số ALT, Billirubin toàn phần sau phẫu thuật 6 tuần Kếtquả cho thấy 2 chỉ số này là những tham số quan trọng trong tiên lượng Tỉ lệsống không có biến chứng trong 5 năm là 100% ở nhóm có bài tiết tốt vànồng độ bilirubin nhỏ hơn 57% µm/l và 27% đối với nhóm còn lại [35]

Nghiên cứu của Lang T và cộng sự [35] trên 36 bệnh nhân sau phẫu thuậtKasai, những bệnh nhân này đươc tác giả chia thành hai nhóm, nhóm cần

ghép gan trong vòng 2 năm đầu đời, nhóm không cần ghép gan trong vòng 2năm đầu đời Hai nhóm này được so sánh về cân nặng khi sinh, tuổi lúc chẩnđoán, tuổi tại thời điểm phẫu thuật, mô học gan, các thông số sinh hóa đượcđánh giá thời điểm chẩn đoán, một tuần sau mổ và 5 tuần sau mổ: AST, ALT,GGT, Billirubin Kết quả cho thấy các thông số hóa sinh gần như tương tự ở 2nhóm ở thời điểm trước phẫu thuật, sau phẫu thuật 1 tuần, tuy nhiên ở thờiđiểm 5 tuần GGT là 276 U/l ở nhóm 1 và 72 U/l ở nhóm 2, và billirubin là6,3mg/dl ở nhóm 1 so với 2,3mg/dl ở nhóm 2 p<0.001) Tác giả khuyến cáorằng, đối với những bệnh nhân có GGT trên 100 U/l và bilirubin trên 5mg/dlcần được theo dõi chặt chẽ để sớm ghép gan.

Nghiên cứu của tác giả Hideaki Nakajiama và cộng sự trên 66 bệnh nhân sauphẫu thuật Kasai, chia thành 3 nhóm kết quả Tác giả đánh giá tuổi khởi pháttriệu chứng, thời gian trước phẫu thuật, cân nặng tại thời điểm phẫu thuật, xétnghiệm đánh giá chức năng gan, tỉ lệ viêm đường mật và kích thước vi quảnmật Kết quả có sự liên quan giữa nồng độ bilirubin trước phẫu thuật và kếtquả phẫu thuật Các biến số khác là không có sự khác biệt giữa các nhómbệnh nhân [36]

Nghiên cứu của Sanghai SR và cộng sự trên 32 bệnh nhân lại cho thấy cácthông số như SGOT (P = 0.598), SGPT (p = 0,901), tổng Bilirubin (p = 0,49),Bilirubin trực tiếp (p = 0,429), Alkaline Phosphatase (p = 0,605) và GGTP (p

= 0,480), xơ gan ( p = 0,417), mức độ xơ hóa (p = 0,384), mức độ viêm (p =0,964) và viêm túi mật (P = 0,383) không ảnh hưởng đến kết quả phẫu thuật[11]

Trong nghiên cứu này chúng tôi xét đến các biến số sau:

- Billirubin toàn phần trước mổ và su mổ 6 tuần

- AST/ALT trước mổ và sau mổ 6 tuần.

- GGT trước mổ và sau mổ 6 tuần

- ALP trước mổ và sau mổ 6 tuần

tỷ lệ sống thấp hơn đáng kể trong 5 năm ở những bệnh nhân không có hoặc íthơn 5 ống mật nhỏ hơn 100 µm tại mẫu sinh thiết so với các nhóm khác [38].Nghiên cứu về mô bệnh học của gan trên bệnh nhân mổ teo đường mậtbẩm sinh của Sabuj Ghanna và cộng sự năm 2014, các tác giả đã sử dụngnhuộm màu hematoxyin, eosin và trichome Các thông số được đánh giá là độtrưởng thành của các vi quản mật, mức độ xơ hóa, đường kính và số lượng

ống mật trung bình trên một vi trường Kết quả thu được trong số 49 bệnhnhân thì nhóm thoát mật tốt có 70% bệnh nhân có mật quản đường kính trên

150 µm và 30% bệnh nhân có đường kính mật quản dưới 150 µm Và ở nhómthoát mật kém có 26% bệnh nhân có đường kính mật quản trên 150 µ và cóđến 74% bệnh nhân có đường kính mật quản dưới 150 µm Trong nghiên cứunày, các tác giả cũng nghiên cứu đến mức độ xơ hóa, độ trưởng thành của viquản mật đều thấy có sự liên quan [39]

Tuy nhiên một nghiên cứu của tác giả Scott E và cộng sự trên 38 bệnhnhân tác giả cho rằng kích thước vi mật quản không khác nhau giữa nhómthành công và thất bại [40]

Hình ảnh: Dải xơ rốn mật và các phần mô học tương ứng [27]

1.6.8 Chỉ số APRI tại thời điểm lúc mổ

APRI là một chỉ số có giá trị quan trọng trong đánh giá các yếu tố tiềm tangsau phẫu thuật Kasai như giãn tĩnh mạch thực quản hay xơ gan Đánh giá mức

độ xơ gan sau phẫu thuật thông qua chỉ số APRI là một phương pháp rất đơngiản, không xâm lấn, có độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao Do đó có thể chỉ sốAPRI tại thời điểm mổ cũng có thể đánh giá phần nào tiên lượng thoát mậtsau mổ Gần đây nhất, tác giả Grieve đã kết luận khả năng hết vàng da ở bệnhnhân sau phẫu thuật Kasai có chỉ số APRI thấp tại thời điểm phẫu thuật vàtình trạng vàng da diễn ra dai dẳng nếu tại thời điểm mổ bệnh nhân có chỉ sốAPRI > 3 và các bệnh nhân này cần phải ghép gan điều trị sớm [41].

1.6.9 Các yếu tố liên quan đến phẫu thuật và kết quả sau phẫu thuật

Nghiên cứu của tác giả Sun Xu và cộng sự năm 2016 trên 95 bệnh nhânTMBS type III, bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên thành hai nhóm trướcphẫu thuật là nhóm mổ nội soi và nhóm mổ mở Kết quả cho thấy thời gian

mổ ở hóm nôi soi dài hơn so với nhóm mổ mở (169,5 phút so với 146 phút p<0.01), mất máu ở nhóm phẫu thuật nội soi thấp hơn so với nhóm mổ mở Tuynhiên kết quả ngắn hạn và trung hạn giữa 2 nhóm là như nhau [42]

Nghiên cứu của Mohammed Hassan và cộng sự năm 2017 trên 149 bệnh nhâncho thấy về kết quả sống và mức độ thành công của dẫn lưu mật là kém hơn

so với nhóm mổ mở [43] Nghiên cứu của Chan KW và cộng sự năm 2012trên 16 trẻ TMBS cũng cho kết quả tương tự với kết quả tốt hơn ở nhóm mổ

mở [44]

1.6.10 Điều trị trước, sau mổ và kết quả phẫu thuật

Nghiên cứu của Lai HS và cộng sự trên 141 bệnh nhân TMBS sau mổ Kasai,tác giả kết luận rằng kháng sinh dự phòng dài hạn sẽ góp phần cải thiện tỉ lệsống của bệnh nhân [45]

Corticoid: Một số giả thuyết cho rằng corticoid có vai trò trong quá trình vậnchuyển lưu thông của muối mật, đồng thời làm giảm phản ứng viêm, ức chế

miễn dịch, ức chế sự hình thành sẹo [46] Một loạt các báo cáo cho thấy kếtquả sau phẫu thuật Kasai tốt hơn khi dùng steroid [47], [48], [49], [50], [51].Tuy nhiên một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược được thực hiệntrên 140 trẻ có TMBS gần đây, glucocorticoid được dùng trong 13 tuần (tiêmtĩnh mạch methylprednisolone 4mg/kg/ngày trong 2 tuần, tiếp theo làprednisolone uống 2mg/kg/ ngày trong 2 tuần tiếp theo, sau đó giảm dần liều.Kết quả đánh giá lại sau phẫu thuật 6 tháng và 24 tháng đều không có sự khácbiệt thống kê đáng kể, hơn nữa những trẻ sơ sinh được điều trị bằng corticoid

đã khởi phát sớm các tác dụng phụ [52] Các bằng chứng lâm sàng cũngkhông khuyến cáo sử dụng thường quy corticoid trong điều trị TMBS [53],[54]

Thuốc lợi mật: acid ursodeoxycholic (UDCA) sau khi phẫu thuật Kasai l mộtacid mật ưa nước, được cho là có tác dụng ổn định màng và giảm hình thànhcác gốc tự do, bảo vệ ty thể khỏi bị hư hại Trong một số thử nghiệm ngẫunhiên có đối chứng mù đôi lớn ở bệnh nhân có viêm đường mật UDCA làmgiảm nồng độ aminotransferase trong huyết tương, cải thiện mô học gan vàchất lượng cuộc sống, giảm nguy cơ tử vong và cần ghép gan [55]

Trong TMBS các nghiên cứu quan sát cho thấy một số lợi ích có thể có củađiều trị UDCA như tăng cân, giảm các đợt viêm đường mật và cải thiện lưulượng mật, nhưng các bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên còn thiều[56], [49]

Liều khuyến cáo của UDCA trong bệnh TMBS từ 15 đến 30 mg/kg/ ngày, đểtránh độc tính, nên ngừng điều trị UDCA nếu bilirubin toàn phần tăng trên15mg/dl (257 µmol/l)

1.7 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.7.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Năm 2009 nghiên cứu của Sanghai SR và cộng sự trên 32 bệnh nhân đượcchẩn đoán teo đường mật bẩm sinh, kết quả tuổi trung bình của phẫu thuật là89±55,8 ngày Các trẻ có kích thước vi mật quản trên tiêu bản trên 200 micron

có sự cải thiện tốt về dẫn lưu mật hơn so với nhóm kích thước vi mật quản100- 200 micromol và dưới 100 micromol Các thông số khác như ALT, AST,bilirubin toàn phần, bilirubin trực tiếp, ALP, GGT, xơ gan, mức độ xơ hóa,mức độ viện và viêm túi mật không ảnh hưởng đến kết quả

Năm 2014 Vivas- Comenares GV và cộng sự nghiên cứu trên tổng số 52 trẻteo mật bẩm sinh được phẫu thuật bằng kĩ thuật Kasai từ tháng 3 năm 1983đến tháng 1 năm 2012 Các biến số được phân tích bao gồm: tiền sử, biểu hiệnlâm sàng, triệu chứng, xét nghiệm chẩn đoán, sử dụng corticoid, biến chứng.Kết quả cho thấy có 58.82% bệnh nhân là nam giới, nhóm theo phẫu thuậtchia thành 3 nhóm A (<60 ngày tuổi): 14/29, B (60-90 ngày tuổi): 14/29 vànhóm C (> 90 ngày tuổi) 1/29 Thời gian nằm viện ở các nhóm A, B, C tươngứng là 24.66, 28,50, 50,0 Kết quả thoát mật trong 6 tháng ở ba nhóm lần lượt

là 50%, 39% và 18% Điều trị corticoid ở giai đoạn hậu phẫu thì nhóm đượcđiều trị có 40% biến chứng Nhóm không được điều trị có 70% xảy ra biếnchứng [57]

Năm 2015 một nghiên cứu của Chung PH và cộng sự nghiên cứu hồi cứu trêntất cả các bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh được phẫu thuật Kasai từ năm

1980 đến 2012 Kết quả có 185 bệnh nhân nghiên cứu trong đó 119 bệnhnhân phẫu thuật không thành công Phân tích đơn biến cho thấy sự có mặt củacác bệnh khác, phẫu thuật nội soi, vàng da kéo dài và viêm đường mật tái diến

là các yếu tố bất lợi, trong khi đó việc sử dụng steroid bổ trợ cho giai đoạnhậu phẫu là yếu tố bảo vệ [58]

1.7.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

Năm 2011 Nguyễn Diệu Vinh và cộng sự nghiên cứu trên 31 bệnh nhânteo mật bẩm sinh được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng 2 Kếtquả cho thấy tuổi trung bình của trẻ khi phẫu thuật Kasai là 95,8 ngày tuổi, tỉ

lệ phẫu thuật Kasai thất bại cao nhất 66,7% và tỉ lệ tử vong cao nhất 45,5% ởtrẻ được phẫu thuật sau 91 ngày 46,7% trẻ có CMV- IgM dương tính, 93.5%trẻ teo mật type III, 38.7% trẻ dẫn lưu mật thành công [10]

Nghiên cứu của Bạch Thị Ly Na, Nguyễn Phạm Anh Hoa năm 2016 trên

228 bệnh nhân sau mổ TMBS tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ 2010 đến

2016 cho thấy thời điểm phẫu thuật liên quan đến tỉ lệ thành công sau mổ vànồng độ bilirubin toàn phần trước mổ là yếu tố liên quan đến tỉ lệ thành côngsau mổ [14]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị TMBS tại bệnh viện Nhi Trung Ương

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định TMBS và được phẫu thuật dẫn lưumật theo phương pháp Kasai

Theo dõi và điều trị tại bệnh viện Nhi Trung Ương sau phẫu thuật

Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân trong tiêu chuẩn lựa chọn nhưng:

2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ 1/2017 đến tháng 7/2019

2.5 Phương pháp nghiên cứu

2.5.1 Thiết kế nghiên cứu

Tiến cứu: Theo dõi dọc một loạt ca bệnh