BÀI GIẢNG BÀO CHẾ THUỐC đặt

Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu, nhược điểm của thuốc đặt Nêu được 6 yêu cầu chất lượng Trình bày được thành phần và các pp điều chế Nêu được 6 yêu cầu kiểm tra chất lượng Dạng thuốc phân liều Hình dạng, kích thước và khối lượng nhất định Nhiệt độ thường: dạng rắn Đặt vào cơ thể thì chảy lỏng hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chất nhằm gây tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân

ĐỐI TƯỢNG DƯỢC TRUNG HỌC

 Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu, nhược điểm của thuốc đặt

 Nêu được 6 yêu cầu chất lượng

 Trình bày được thành phần và các pp điều chế

 Nêu được 6 yêu cầu kiểm tra chất lượng

4

1 ĐẠI CƯƠNG

2 THÀNH PHẦN

3 KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ

4 ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN

5 KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

1 Định nghĩa

2 Phân loại và đặc điểm

3 Ưu nhược điểm của thuốc đặt

4 Đặc điểm hấp thu thuốc ở trực tràng và các

yếu tố ảnh hưởng

5 Yêu cầu chất lượng của các dạng thuốc đặt

6

 Dạng thuốc phân liều

 Hình dạng, kích thước và khối lượng nhất định

 Căn cứ vào nơi đặt

Thuốc đạn ( rectal suppository)

Thuốc trứng (vaginal suppository)

Thuốc bút chì ( urethral suppository)

8Đại cương

 Thuốc đạn ( rectal suppository)

 Có hình trụ, hình nón, hoặc hình thủy lôi

10

 Thuốc trứng (vaginal suppository)

 Thuốc bút chì ( urethral suppository)

 Có hình giống lõi bút chì, một đầu nhọn

 Ưu điểm

 Có thể điều chế ở qui mô nhỏ và qui mô công

nghiệp

 Thích hợp cho bệnh nhân:

 bị tổn thương đường tiêu hóa, nôn mửa,

 sau phẩu thuật còn hôn mê

 rối loạn tâm thần

 Thích hợp đối với trẻ em, người già

 Tránh tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

Đại cương

 Ưu điểm

 Không bị phân hủy trong môi trường pH dịch vị

 Không bị tác động bởi enzym trong ống tiêu hóa

 Tránh được mùi vị khó chịu,…

 Giảm khoảng 70% thuốc qua gan vì được hấp thu qua tĩnh mạch trực tràng

16Đại cương

 Nhược điểm

 Sự hấp thu đôi khi chậm và không hoàn toàn

 Sự hấp thu thay đổi nhiều giữa các cá thể và ngay trong cùng một cá thể

 Sử dụng thuốc đạn đôi khi gây viêm trực tràng

 Khó đảm bảo tuổi thọ của thuốc thích hợp

 Khó bảo quản

 Cách dùng bất tiện

Đại cương

 Đặc điểm hấp thu thuốc ở trực tràng

 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc ở

trực tràng

Các yếu tố sinh học

Các yếu tố dược học

18Đại cương

 Cấu tạo trực tràng

◦ Trực tràng là phần cuối của ruột kết, là đoạn

cuối cùng của ống tiêu hóa, là cơ quan rỗng

Trực

tràng

Hậu môn

 Hệ tĩnh mạch trực tràng (TMTT) chia thành 3

vùng: TMTT dưới, TMTT giữa và TMTT trên.

 Khi đặt thuốc vào trực tràng:

 TheoTMTT dưới và TMTT giữa →TM chủ dưới rồi vào hệ tuần hoàn chung không qua gan

 Theo TMTT trên vào TM cửa, qua gan rồi vào

hệ tuần hoàn chung

Đại cương

 Mức độ hấp thu thuốc tùy vị trí viên thuốc

 Nếu đặt ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới thì

tỷ lệ dược chất được hấp thu theo đường thứ

nhất là 70% và theo đường thứ hai là 30%

 Nếu đặt ở vùng tĩnh mạch trực tràng giữa thì

tỷ lệ dược chất được hấp thu theo mỗi đường

là 50%

22Đại cương

Tĩnh mạch trực tràng trên

Tĩnh mạch cửa

 Hệ tĩnh mạch trực tràng tuần hoàn với lưu lượng

50ml/ 1 phút là rất tốt cho sự hấp thu dược chất theo đường trực tràng

 Dịch tràng: dung môi hòa tan dược chất Nếu cơ

thể bị mất nước do bệnh lý hoặc do táo bón thì

sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn là khó khăn

Đại cương

 pH của dịch tràng: có pH 7,6 - 8

Dược chất có tính acid, base yếu được hấp thu

nhanh qua niêm mạc trực tràng hơn so với dược

chất có tính acid, base mạnh

 Lớp chất nhầy làm chậm sự khuếch tán của dược chất đến nơi hấp thu nên làm giảm hấp thu thuốc Nếu trực tràng dược thụt rửa thì sự hấp thu thuận lợi hơn

 Sự vận động của trực tràng giúp cho dược chất

được hòa tan và khuếch tán nhanh qua niêm mạc

26Đại cương

 Ảnh hưởng của dược chất

 Ảnh hưởng của tá dược

Đại cương

 Tính tan của dược chất

 Kích thước của các tiểu phân dược chất

 Dạng hóa học

 Đặc điểm bề mặt của tiểu phân dược chất

28Đại cương

 Tính tan của dược chất:

 Quyết định cấu trúc của chế phẩm (dung dịch, hỗn

dịch, nhũ tương)

 Quyết định tốc độ hấp thu và nồng độ tối đa của

thuốc có thể đạt được

 Kích thước của các tiểu phân dược chất

◦ Đối với dược chất không tan:

 Kích thước to, dễ lắng đọng, dễ kích ứng

 Kích thước nhỏ, dễ phân tán, không kích ứng

 Kích thước quá mịn sẽ có khuynh hướng kết tụ do

Đại cương

 Dạng hóa học của dược chất: dạng hóa học

khác nhau của cùng 1 dược chất được hấp thu

khác nhau qua niêm mạc trực tràng

 Hydrocortison hấp thu 30%

 Acetyl hydrocortison hấp thu 60%

 Đặc điểm bề mặt của tiểu phân dược chất

 Khi dược chất tiếp xúc với tá dược thì không khí

phải được loại đi, nếu không thì các tiểu phân có

khuynh hướng kết tụ → hàm lượng không đều

 Khi đặt vào trực tràng tá dược phải được làm ẩm để

dễ hòa tan trong dịch tràng

Đại cương

 Tá dược quyết định đến khả năng giải phóng và

hấp thu dược chất

nhau sẽ cho tác dụng khác nhau

 Điểm chảy của tá dược phải phù hợp

 Hình dạng, kích thước, khối lượng phù hợp nơi

đặt thuốc

 Phải có độ bền cơ học nhất định, giữ được hình

dáng trong quá trình bảo quản, khi sử dụng có

thể dùng tay đặt dể dàng

 Chảy lỏng ở thân nhiệt hoặc hòa tan trong niêm

dịch để giải phóng dược chất

32Đại cương

 Dịu với da và niêm mạc nơi đặt thuốc, tạo được

tác dụng mong muốn

 Đồng đều về hàm lượng và khối lượng viên Sai

số về khối lượng từng viên thuốc so với khối

lượng trung bình 5 viên không quá ± 5%

 Giải phóng dược chất tốt

Đại cương

Dược chất: 2 nhóm chính

 Nhóm cho tác dụng tại chỗ

 Nhóm cho tác dụng toàn thân

Tá dược

 Vai trò của tá dược

 Yêu cầu đối với tá dược

 Phân loại tá dược

34

 Nhóm cho tác dụng tại chỗ

- Nhuận tràng, tẩy sổ (viên glycerin)

- Gây tê tại chỗ (anestesin, cocain, procain)

- Chữa trĩ (preparation H)

 Nhóm cho tác dụng toàn thân

- Thấp khớp (pirazolon)

- …….

Thành phần

 Vai trò của tá dược

 Yêu cầu đối với tá dược

 Phân loại tá dược

36

Thành phần

 Làm cho viên thuốc có hình dạng, kích thước

và độ bền cơ học đạt yêu cầu

 Quyết định đến độ chảy, khả năng phân tán, sự giải phóng và hấp thu dược chất

 Ảnh hưởng quyết định đến tác dụng và hiệu quả của thuốc

 Cùng một dược chất nhưng được điều chế với

tá dược khác nhau thì hiệu quả điều trị sẽ rất

khác nhau

Thành phần

 Nhiệt độ chảy < 36,50C

 Khoảng nóng chảy thích hợp sao cho:

• Thuốc đông rắn nhanh sau khi pha chế, tránh

việc tách và kết tụ các tiểu phân dược chất rắn

• Để bào chế dễ dàng, nhất là ở quy mô công

nghiệp

38

Thành phần

 Có khả năng co rút thể tích để dễ dàng lấy viên

thuốc ra khỏi khuôn

 Có độ nhớt thích hợp để hỗn hợp dễ chảy vào

khuôn khi điều chế và tránh sự lắng đọng dược

chất rắn đồng thời giúp khối thuốc lan tỏa nhanh

và đều lên bề mặt hấp thu khi sử dụng

Thành phần

 Phải có khả năng chuyển thể đột ngột từ rắn

sang lỏng theo cơ chế nóng chảy hoặc tan rã

khi được đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể

 Không có tác dụng dược lý riêng, không gây

kích ứng niêm mạc nơi đặt thuốc

40

Thành phần

 Không gây tương kỵ với nhiều loại dược chất chứa trong thuốc đặt

 Ổn định về mặt hóa lý trong quá trình bảo quản

 Thích hợp với nhiều phương pháp bào chế thuốc đặt

Thành phần

 Nhóm tá dược thân dầu (tá dược béo)

Nóng chảy ở thân nhiệt để giải phóng dược chất

 Các dầu mỡ sáp: bơ ca cao và các chế phẩm,

 Nhóm tá dược thân nước

Giải phóng dược chất bằng cách hoà tan trong niêm dịch.

Gồm 2 nhóm

 Các chất keo thân nước : gelatin, thạch .

 Các tá dược tổng hợp : PEG (polyetylen glycol), CMC

(carboxy methyl cellulose)

Thành phần

 Nhóm tá dược nhũ hóa

 Vừa có khả năng chảy lỏng, vừa có khả năng nhũ hóa để giải phóng dược chất

 Một số tá dược nhũ hóa hay dùng điều chế

thuốc đặt: monolen (propylen glycol

monostearat), tween 61 (polyethylen glycol 4 - sorbitan monostearat)

44

Thành phần

Ưu điểm:

 Đơn giản, không yêu cầu trang thiết bị phức tạp

 áp dụng cho dược chất không bền vững ở nhiệt

độ cao

Nhược điểm:

 Hình thức viên không đẹp

 Không điều chế với số lượng lớn

 Hoạt chất không phân bố đều

46

Tiến hành:

 Nghiền dược chất thành bột mịn, trộn bột kép

 Thêm dần tá dược, trộn thành khối dẻo

 Lăn thành hình đũa, chia viên thành hình trụ

 Sửa viên thành hình thù thích hợp với nơi đặt

 Ưu điểm: Hình thức viên đẹp hơn phương pháp nặn

 Nhược điểm: Như phương pháp nặn

 Tiến hành: giống như phương pháp nặn, sau khi thành khối dẻo thì đưa vào thiết bị ép tạo thành

viên có hình thù, kích thước theo yêu cầu

48

 Nguyên tắc của 2 phương pháp:

 Dược chất mịn trộn đều vào tá dược rắn đã được xác nhỏ (không dùng nhiệt), sau đó tạo viên có

hình dạng, kích thước và khối lượng thích hợp

với nơi đặt thuốc

 Hai phương pháp này ít được sử dụng vì khó

 Nguyên tắc : dược chất đã được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã được đun chảy, sau đó đổ vào khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.

 Tiến hành: 2 giai đoạn

 Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

 Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn

Dụng cụ

 Qui mô bào chế nhỏ:

 Cối chày, dao để làm nhỏ tá dược và nghiền mịn

dược chất

 Chén sứ để đun chảy tá dược

 Khuôn thuốc (đồng, nhôm, chất dẻo); bôi trơn

◦ Bằng dung dịch cồn xà phòng: tá dược thân dầu

◦ Hoặc bằng dầu parafin: tá dược thân nước

 Qui mô công nghiệp: điều chế bằng máy tự động

52

PP đun chảy đổ khuôn

 Nguyên liệu :

 Phải tính dư 10% để trừ hao phần dính vào dụng cụ

thay thế (HSTT) để tính chính xác lượng tá dược cần dùng

chế

 HSTT thuận (E) của dược chất so với tá dược:

là lượng dược chất chiếm thể tích tương đương 1g tá dược khi đổ khuôn

 HSTT nghịch (F) của dược chất so với tá dược:

là lượng tá dược chiếm thể tích tương đương

1g dược chất khi đổ khuôn

54

 THÍ DỤ: tính nguyên liệu cho đơn thuốc sau

 Sulfathiazol ……… 0.5 g

 Bơ ca cao……….…vđ 2g

 Liều như vậy điều chế 10 viên thuốc đạn

 HSTT thuận của sulfathiazol so với bơ ca cao

E= 1,6

 Lượng sulfathiazol để điều chế 11 viên (hao hụt 10%): 11 x 0,5 = 5,5 g

 Lượng bơ ca cao để điều chế 11 viên:

E: HSTT thuận

n: số viên thuốc cần điều chế

a: khối lượng viên thuốc

b: lượng dược chất cho 1 viên

56

g

Phối hợp dược chất vào tá dược

 Tùy theo tính chất của dược chất và tá dược, có

thể phối hợp dược chất vào tá dược đã được đun chảy bằng:

 Phương pháp hòa tan

 Phương pháp nhũ hóa

 Để khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc, đổ vào khuôn đã được tiệt khuẩn, bôi trơn và làm lạnh

 Trong lúc để nguội chờ đổ khuôn phải khuấy đều

để tránh lắng đọng, đặc biệt là thuốc có cấu trúc

kiểu hỗn dịch

58

 Phải đổ đầy và cao hơn mặt khuôn 1 - 2 mm

 Phải đổ nhanh và liên tục để tránh tạo ngấn

 Sau khi đổ khuôn phải làm lạnh viên thuốc ngay để thuốc đông rắn hoàn toàn, tránh tách lớp

 Khi khối thuốc đông rắn hoàn toàn dùng dao gạt

phần thừa ở phía trên, tháo khuôn để lấy viên ra

 Qui mô nhỏ: bọc từng viên trong giấy chống ẩm như giấy nến, giấy bóng, giấy thiếc rối xếp vào hộp có ngăn riêng hoặc đựng trong lọ thủy tinh rộng miệng.

 Qui mô sản xuất lớn:

 bảo quản trong những vỉ bằng chất dẻo hay giấy

nhôm có tráng chất dẻo là khuôn đồng thời là đồ bao gói, vừa để chống ẩm

 Các vỉ thuốc được xếp vào hộp giấy cứng và được giữ ở nơi khô mát t0 < 300C

60

Theo các tiêu chuẩn ghi trong DĐVN III với các

yêu cầu sau:

 Hình thái bên ngoài

 Độ đồng đều khối lượng

 Thời gian tan rã

 Độ cứng

 Định tính, Định lượng dược chất trong viên

 Độ phóng thích dược chất

62

 Cloral hydrat……… 0,5g

 Witepsol ……….vđ 2 g (1 viên)

 Liều như vậy, điều chế 10 viên thuốc đạn

 Hệ số thay thế của cloral hydrat E = 1,3

 Lượng Cloral hydrat để điều chế 11 viên (hao hụt

10%):

 11 x 0,5 = 5,5 g

 Lượng witepsol để điều chế 11 viên:

Một số thí dụ

 Cloral hydrat tan trong witepsol sẽ tạo nên hỗn

hợp mềm Do đó, có thể thêm 1 – 3% sáp ong

vào thành phần để đảm bảo thể chất của thuốc

đạn

 Đun chảy tá dược ở nhiệt độ khoảng 70 0 C, cho

cloral hydrat vào hòa tan, đổ khuôn

64Một số thí dụ

 Nghiền mịn paracetamol

 Cân paracetamol và witepsol

 đun chảy witepsol trên bếp cách thủy

 Cho paracetamol đã nghiền mịn vào, trộn đều

 Đem hỗn hợp paracetamol và witepsol ra khỏi

bếp, chờ nguội đến nhiệt độ đông đặc (trong lúc chờ nguội phải luôn khuấy)

 Đổ khuôn

66Một số thí dụ

A Bảo quản và cách dùng

B Quy mô sản xuất có thể lớn hoặc nhỏ

C Bệnh nhân hôn mê sau phẫu thuật, tổn

thương đường tiêu hóa, nôn ói,…

D Gây tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

E 70% dược chất không qua gan

68

A Thuốc phân liều

B Chỉ gây tác dụng tại chỗ

C Hình dạng, kích thước phù hợp nơi đặt thuốc

D Ở thể rắn khi bảo quản

E Phóng thích dược chất theo cơ chế chảy

lỏng hay hoà tan

72

A Thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu

B Sử dụng cho người bệnh hôn mê,hoặc nôn

ói khi uống

C Tỷ lệ dược chất không chuyển hoá qua gan

50 – 70%

D Bảo quản và cách sử dụng thuận tiện

E Áp dụng cho dược chất không bền vững với

dịch vị

A Vùng tĩnh mạch trực tràng trên, không qua

gan

B Vùng theo tĩnh mạch trực tràng dưới,không

qua gan

C Vùng theo tĩnh mạch trên qua gan

D Vùng theo tĩnh mạch trực tràng dưới qua

gan

E Vùng tĩnh mạch trực tràng giữa, qua gan

74