NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén rã NHANH CINNARIZIN 25 MG

Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều dạng bào chế thuốc như dạng viên nén, viên nang, viên bao, thuốc bột, thuốc cốm, dung dịch, nhũ dịch, hỗn dịch…Mục đích của mỗi dạng bào chế là tạo thuận lợi cho người sử dụng và đạt hiệu quả cao trong quá trình điều trị. Thông thường người ta có xu hướng thích dùng dạng viên nén đường uống hơn bởi tính tiện dụng của nó. Tuy nhiên chứng khó nuốt là một vấn đề đáng quan tâm, thường gặp ở trẻ em, người già, người nằm liệt giường, bị rối loạn thần kinh, hay cả trong trường hợp buồn nôn, nôn liên tục, dị ứng, ho và say tàu xe…Để khắc phục nhược điểm này, một dạng bào chế mới ra đời, thu hút sự quan tâm của nhiều nhà bào chế, đó là dạng viên nén rã nhanh. Cinnarizin là một thuốc kháng histamin H 1 và ức chế kênh calci. Cinnarizin được chỉ định phòng say tàu xe, rối loạn tiền đình như chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn trong bệnh Menière. Cinnarizin còn được kê đơn trị bệnh mạch máu não mãn tính ở một số quốc gia 2. Trong nước, nhiều công ty, xí nghiệp dược sản xuất chế phẩm chứa cinnarizin…nhưng chủ yếu là dưới dạng viên nén thông thường. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân nôn liên tục đặc biệt là trong rối loạn tiền đình thì dạng bào chế này gây khó khăn khi sử dụng. Cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, đặc biệt là sự trợ giúp của phần mềm vi tính, việc nghiên cứu thuốc ngày càng trở nên thuận tiện, tiết kiệm được thời gian, công sức và mang lại hiệu quả cao trong việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố lên tính chất sản phẩm, qui trình sản xuất , thiết kế và tối ưu hoá công thức…. Nhằm tạo thuận lợi cho bệnh nhân và nâng cao sinh khả dụng của cinnarizin, đồng thời ứng dụng những tiện ích của phầm mềm vi tính trong nghiên cứu thuốc, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg” được thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg với sự trợ giúp của phần mềm thông minh. Xây dựng và thẩm định qui trình định lượng hoạt chất cinnarizin trong chế phẩm viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg.

Trang 1

PHAN THỊ DIỆU TRÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN

25 MG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2010

Trang 2

PHAN THỊ DIỆU TRÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN

25 MG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thầy hướng dẫn: PGS.TS HUỲNH VĂN HOÁ

Thành phố Hồ Chí Minh – 2010

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học này đã được thực hiện tại Khoa Dược –Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh và tại Công ty cổ phần dược phẩm TV

- PHARM ở Trà Vinh trong thời gian từ 04/2010 đến 07/2010 dưới sự

hướng dẫn của PGS TS Huỳnh Văn Hoá và ThS Lê Xuân Trường

Xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến Thầy PGS TS Huỳnh Văn Hoá

về sự quan tâm và sự tận tình chỉ bảo giúp hoàn thành tốt khoá luận

Xin chân thành cảm ơn Thầy ThS Lê Xuân Trường đã dành thời gian đọc,

nhận xét khoá luận và nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình làm khoá luận

Xin trân trọng cảm ơn Thầy ThS Lê Văn Lăng đã dành thời gian quý báu để

nhận xét, đánh giá và phản biện giúp cho khoá luận hoàn chỉnh hơn

Xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Đốc Công ty cổ phầndược phẩm TV - PHARM, Trưởng Phòng Kiểm Nghiệm, các Anh ChịPhòng Kiểm Nghiệm của Công ty đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợitrong suốt quá trình thực hiện khoá luận tại Công ty

Xin trân trọng cảm ơn các Thầy Cô và Anh Chị thuộc Bộ môn Bào Chế đãluôn luôn động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình làm khoá luận tại Bộ môn.Xin chân thành cảm ơn anh Mai Nam – Kỹ thuật viên Bộ môn bào chế đã nhiệt tìnhgiúp đỡ trong suốt quá trình làm khoá luận

Chân thành cảm ơn gia đình và các bạn lớp Dược 2005 về sự quan tâm, hỗ trợ,cùng những lời động viên quý báu trong suốt quá trình học tập và thực hiện khoáluận

Trang 4

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CẢM ƠN ii

TRANG PHỤ BÌA iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC CÁC BẢNG vii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ x

CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 VIÊN NÉN RÃ NHANH 3

2.1.1 Danh pháp 3

2.1.2 Định nghĩa 3

2.1.3 Ưu điểm 4

2.1.4 Kỹ thuật bào chế 5

2.1.4.1 Phương pháp đông khô 5

2.1.4.2 Phương pháp phun sương 6

2.1.4.3 Phương pháp dập thẳng 6

2.1.5 Thành phần viên nén rã nhanh 8

2.1.5.1 Hoạt chất 8

2.1.5.2 Tá dược độn dập thẳng 8

Trang 5

2.1.5.3 Tá dược rã 9

2.1.5.4 Tá dược màu, mùi, vị 9

2.1.5.5 Tá dược trơn bóng 10

2.1.6 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh 10

2.2 HOẠT CHẤT CINNARIZIN 12

2.2.1 Đặc điểm hoá học 12

2.2.2 Tính chất lý hoá 12

2.2.3 Nguyên tắc kiểm nghiệm 13

2.2.4 Tác dụng dược lý 13

2.2.5 Đặc điểm dược động học 14

2.2.6 Liều lượng và cách dùng 14

2.2.7 Một số biệt dược trên thị trường 14

2.3 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC 15

2.3.1 Thiết kế mô hình thực nghiệm 15

2.3.2 Tối ưu hoá công thức 15

2.3.3 Áp dụng phần mềm trong xây dựng công thức thuốc 16

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

3.1 NGUYÊN LIỆU, HOÁ CHẤT VÀ THIẾT BỊ 17

3.1.1 Nguyên liệu và hoá chất 17

3.1.2 Thiết bị bào chế và kiểm nghiệm 17

3.1.3 Phần mềm chuyên dụng 18

3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUI TRÌNH BÀO CHẾ 18

3.2.1 Thăm dò công thức cơ bản 18

Trang 6

3.2.2 Qui trình bào chế 19

3.2.3 Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp của máy vi tính 19

3.2.4 Cách đánh giá biến số phụ thuộc yi của viên nén rã nhanh 20

3.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 23

3.4.1 Cách tiến hành định lượng 23

3.4.2 Thẩm định quy trình định lượng cinnarizin 24

3.5 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 24

3.5.1 Tiêu chuẩn kỹ thuật 25

3.5.2 Phương pháp thử 25

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27

4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 27

4.1.1 Thăm dò công thức cơ bản 27

4.1.2 Thiết kế và tối ưu hoá công thức 28

4.1.2.1 Thiết kế mô hình công thức 28

4.1.2.2 Dữ liệu thực nghiệm 28

4.1.2.3 Tối ưu hoá công thức 29

4.1.2.4 Kiểm chứng thực nghiệm 31

4.2 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 32

4.2.1 Độ tuyến tính 32

4.2.2 Độ chính xác 33

4.2.3 Độ đúng 34

4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 34

4.3.1 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin 34

Trang 7

4.3.2 Tiêu chuẩn cơ sở 36

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 40

5.1 KẾT LUẬN 40

5.1.1 Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế 40

5.1.2 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 40

5.1.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 40

5.2 ĐỀ NGHỊ 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

PHỤ LỤC 4

Phụ lục 1 Phổ hấp thu UV-Vis của mẫu giả định (chứa tất cả các thành phần trong công thức viên nén rã nhanh cinnarizin nhưng không chứa hoạt chất cinnarizin) 4

4

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Trang 8

( United States Food and Drug Administration)

CV: Hệ số phân tán (Coefficient of variation)

CDER: Trung tâm nghiên cứu và đánh giá thuốc

(Center for Drug Evaluation and Research )DĐVN IV: Dược Điển Việt Nam IV

DANH MỤC CÁC BẢNG

Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin 12Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu và hoá chất 17

Trang 9

Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế 17

Bảng 3.3 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm 18

Bảng 3.4 Danh sách các phần mềm vi tính 18

Công thức cơ bản của viên nén rã nhanh cinnarizin được thiết lập dựa theo công thức gồm các thành phần sau: 18

Sơ đồ 3.2 Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức 20

Hình 3.2 Minh hoạ viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian phân tán 21

Hình 3.3 Minh hoạ hình viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian làm ướt 22

Bảng 4.5 Kết quả thời gian phân tán của viên nén cinnarizin 27

Chọn ba thành phần trong công thức cơ bản : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 , Aerosil làm các biến độc độc lập (xi) 28

Bảng 4.6 Mô hình công thức 28

Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm của viên cinnarizin theo thiết kế 29

1,11 29

Bảng 4.8 Các giá tri R2 thử và R2 luyện 29

Bảng 4.9 Kết quả dự đoán của y1, y2, y3 30

1,11* 30

Bảng 4.10 Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh 31

Bảng 4.11 Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh cinnarizin 31

Bảng 4.12 Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán 31

Bảng 4.13 Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin 32

0,1262 32

Trang 10

Hình 4.4 Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin 33

Bảng 4.14 Độ chính xác của phương pháp quang phổ tử ngoại 33

Bảng 4.15 Độ đúng của phương pháp quang phổ tử ngoại 34

Bảng 4.16 Kết quả độ hoà tan của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu 35

Bảng 4.17 Kết quả định lượng của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu 36

Bảng 4.18 Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm 39

Hình 4.5 Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm 39

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin 12

Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu và hoá chất 17

Trang 11

1,11 29

1,11* 30

0,1262 32

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang 12

Sơ đồ 3.1 Qui trình điều chế viên nén rã nhanh cinnarizin

Sơ đồ 3.2 Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức

Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin 12

Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu và hoá chất 17

1,11 29

1,11* 30

Trang 13

0,1262 32

Trang 14

CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều dạng bào chế thuốc như dạng viên nén, viênnang, viên bao, thuốc bột, thuốc cốm, dung dịch, nhũ dịch, hỗn dịch…Mục đích củamỗi dạng bào chế là tạo thuận lợi cho người sử dụng và đạt hiệu quả cao trong quátrình điều trị Thông thường người ta có xu hướng thích dùng dạng viên nén đườnguống hơn bởi tính tiện dụng của nó Tuy nhiên chứng khó nuốt là một vấn đề đángquan tâm, thường gặp ở trẻ em, người già, người nằm liệt giường, bị rối loạn thầnkinh, hay cả trong trường hợp buồn nôn, nôn liên tục, dị ứng, ho và say tàu xe…Đểkhắc phục nhược điểm này, một dạng bào chế mới ra đời, thu hút sự quan tâm củanhiều nhà bào chế, đó là dạng viên nén rã nhanh

Cinnarizin là một thuốc kháng histamin H 1 và ức chế kênh calci Cinnarizin đượcchỉ định phòng say tàu xe, rối loạn tiền đình như chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôntrong bệnh Menière Cinnarizin còn được kê đơn trị bệnh mạch máu não mãn tính ởmột số quốc gia [2] Trong nước, nhiều công ty, xí nghiệp dược sản xuất chế phẩmchứa cinnarizin…nhưng chủ yếu là dưới dạng viên nén thông thường Tuy nhiên,đối với những bệnh nhân nôn liên tục đặc biệt là trong rối loạn tiền đình thì dạngbào chế này gây khó khăn khi sử dụng

Cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, đặc biệt là sự trợ giúp của phần mềm

vi tính, việc nghiên cứu thuốc ngày càng trở nên thuận tiện, tiết kiệm được thờigian, công sức và mang lại hiệu quả cao trong việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu

tố lên tính chất sản phẩm, qui trình sản xuất , thiết kế và tối ưu hoá công thức….Nhằm tạo thuận lợi cho bệnh nhân và nâng cao sinh khả dụng của cinnarizin, đồngthời ứng dụng những tiện ích của phầm mềm vi tính trong nghiên cứu thuốc, đề tài

“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg” được thực hiện với

Trang 15

những mục tiêu cụ thể sau:

- Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin

25 mg với sự trợ giúp của phần mềm thông minh

- Xây dựng và thẩm định qui trình định lượng hoạt chất cinnarizin trong chế phẩmviên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg

Trang 16

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

- Melt - in - mouth tablets: Một dạng bào chế rắn khi đặt trên lưỡi thì rã nhanh

và phóng thích thuốc trong khi hoà tan hay phân tán trong nước bọt, rồiđược nuốt [29], [30]

- Orodispersible tablets: Viên nén đặt trong khoang miệng, phân tán nhanh trướckhi nuốt [14], [17], [20], [26], [30]

Một số tên khác: Repimelts, Oro-dispersible, Quick dissolving tablets, Rapiddisintegrating tablets, Porous tablets, Fast melt system [20], [30], [32]

2.1.2 Định nghĩa

- Theo FDA và CDER, viên nén rã nhanh (ODT) là dạng bào chế rắn chứa dượcchất mà nó rã nhanh, thường trong vài giây, khi đặt trên lưỡi [19], [20] Thời gian rãin-vitro nhỏ hơn hoặc bằng 30 giây dựa trên phương pháp thử độ rã trong Dượcđiển Mỹ [19]

Trang 17

- Viên nén rã uống là một dạng bào chế rắn chứa dược chất mà nó rã nhanh và hoàtan trong miệng mà không cần nước trong vòng 60 giây hay nhỏ hơn 60 giây Thuốchấp thu qua niêm mạc miệng và phần trước và sau dạ dày của ống tiêuhoá [14].

- Theo EP và DĐVN IV, viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, đặtvào trong miệng, phân tán nhanh trước khi nuốt Viên nén rã / phân tán trong 3 phút[1], [17], [20] Thử theo chuyên luận Phép thử độ rã của viên nén và viên nang [1]

2.1.3 Ưu điểm

- Viên rã nhanh hay hoà tan tan nhanh khi tiếp xúc với nước bọt mà không cần nhaiviên, nuốt viên hay dùng thêm nước nên thuận tiện và gia tăng sự tuân thủ ở bệnhnhân [19], [20]

- Sinh khả dụng của một số thuốc có thể tăng lên do sự hấp thu thuốc trong khoangmiệng, và tiền dạ dày (hầu, thực quản) do thuốc đã được phân tán trong nước bọttrước khi đi xuống dạ dày Sự chuyển hoá qua gan lần đầu giảm [30]

- Sự hấp thu tiền dạ dày có thể giảm liều thuốc giúp giảm những tác dụng khôngmong muốn của thuốc [12]

- Tiện lợi cho trẻ em: gặp vấn đề khó nuốt do hệ thần kinh và cơ chưaphát triển [11]

- Tiện lợi cho người già: thường bị khó nuốt và run tay [11], [19], [30]

- Tiện lợi cho những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt, ảnh hưởngcủa suy thận, shock, nằm liệt giường, say tàu xe, dị ứng , ho [11], [14], [19], [30]

- Trường hợp đi làm hay đi du lịch mà quên mang theo nước [12], [14], [20], [30]

- An toàn, tránh nguy cơ ngạt thở do thuốc vào nhầm phế quản hay vướng thuốc ởthực quản khi nuốt [30]

- Đưa ra liều chính xác so với dạng lỏng, ổn định tốt về hoá học [15], [32]

Trang 18

- Tác động nhanh [32], đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh, đáp ứng tácdụng dược lý mong muốn như an thần, giảm đau, chống dị ứng, bệnh tim mạch…[11].

- Cơ hội kinh doanh mới cho các công ty dược phẩm, kéo dài thời gian cấp bằngsáng chế (patent) [30]

2.1.4 Kỹ thuật bào chế

Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh cơ bản là nhằm tối đa hoá cấu trúc xốp củaviên nén, kết hợp tá dược rã thích hợp và sử dụng những tá dược hoà tan trongnước

Một số phương pháp được sử dụng: Dập thẳng (direct compression), đông khôfreeze-drying or lyophilization), phun sương (spray drying), đổ khuôn (tabletmolding) [14], thăng hoa (sublimation), che dấu mùi vị, đẩy khối (mass-extrusion)[26], xát hạt ướt [18], tiến trình tạo sợi đường (cotton candy process) [11], tiến trìnhdịch chuyển pha (phase transition process) [20], xát hạt nóng chảy (meltgranulation) [20]

Trong đó, ba phương pháp thường hay được sử dụng trong bào chế viên nén rãnhanh là: Đông khô, phun sương và dập thẳng

2.1.4.1 Phương pháp đông khô

Đông khô là làm khô ở nhiệt độ thấp Nước được loại bỏ bởi sự thăng hoa Thuốc

có khung hoà tan trong nước sau khi đông khô sẽ có cấu trúc xốp Do đó viên nénbào chế theo phương pháp này rã ít hơn 5 giây bởi nước bọt thấm nhanh vào lỗ xốpkhi đặt viên trong khoang miệng Phương pháp này áp dụng cho những dược chấtnhạy cảm với nhiệt [20]

Trang 19

2.1.4.2 Phương pháp phun sương

Phương pháp phun sương tạo ra bột mịn và xốp cao Bột này được trộn với hoạtchất và nén thành viên Viên nén bào chế theo phương pháp này rã trong 20 giây khinhúng chìm trong môi trường nước [20]

2.1.4.3 Phương pháp dập thẳng

Phương pháp dập thẳng trước kia được hiểu là dập đơn chất có cấu trúc tinh thểnhư NaCl, KCl, KBr… mà không thêm tá dược Ngày nay, phương pháp này đượchiểu là phương pháp dập viên không qua giai đoạn xát hạt [3], [4], [22]

Ưu điểm

So với với phương pháp xát hạt, phương pháp dập thẳng [4], [22]

- Tiết kiệm được chi phí đầu tư trang thiết bị và cơ sở vật chất

- Qui trình sản xuất nhanh và tiết kiệm năng lượng

- Viên nén sản xuất ra ít bị thay đổi độ hoà tan, tốc độ phóng thích dược chất trongquá trình bảo quản

- Thích hợp với những dược chất bị hư bởi nhiệt và ẩm

- Giảm thiểu nhiễm chéo trong sản xuất do thời gian sản xuất ngắn, ít giai đoạn

- Giảm sự phát triển vi khuẩn trong viên nén vì không sử dụng nước để xát hạt

So với phương pháp đã nêu ở trên thì dập thẳng là phương pháp mà chi phí sản xuấtthấp và sự gắn kết cơ học trong viên cao [23]

Nhược điểm [3], [4], [22]

- Chỉ thích hợp với viên liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30%

- Tá dược thường đắt, khó thu hồi, sửa chữa khi dập viên không đạt

Trang 20

- Bị tách lớp sau khi trộn bột do dược chất và tá dược khác nhau tỉ trọng và kíchthước hay cảm ứng sự tích điện khi trộn nguyên liệu khô dẫn đến không đạt độđồng đều khối lượng và hàm lượng.

- Thường phải dùng nhiều tá dược trơn

Lưu tính của khối bột và tính chịu nén của dược chất và tá dược là hai yếu tố cầnđược quan tâm hàng đầu trong phương pháp dập thẳng Các tá dược dùng trongphương pháp dập thẳng phải là loại tá dược đa chức năng [4]

Các tá dược dùng trong dập thẳng được bào chế bằng nhiều phương pháp [22]

- Biến đổi hoá học (Chemical Modification): Ethyl cellulose, Cyclodextrin…

- Biến đổi vật lý (Physical Modification): Dextrates, Sorbitol…

- Nghiền và/hay rây (Grinding and/or sieving): α-lactose monohydrat…

- Kết tinh (Crystallization): ß-lactose, Dipac

- Phun sấy (Spray Drying): Lactose phun sấy, Avicel PH, Advantose 100…

- Tạo hạt/ kết tụ (Granulation/Agglomeration): Tablettose…

- Khử nước (Dehydration) : Anhydrous α-lactose

- Đồng bào chế (Co-processing): Cellactose (MCC, Lactose), Lupipress (Lactose,PVP, Crospovidone), Starlac (Lactose, tinh bột bắp)……

Trong kỹ thuật bào chế viên nén rã nhanh, người ta kết hợp dập thẳng với thêm tádược siêu rã và/hay tá dược hoà tan trong nước và/hay tá dược sủi bọt [20]

Thêm tá dược siêu rã

Giúp viên rã nhanh và cải thiện độ hoà tan Thời gian rã bị ảnh hưởng bởi nồng độ

tá dược rã Dưới nồng độ tới hạn, nồng độ tá dược rã càng cao thì thời gian rã càngngắn Trên nồng độ tới hạn, thời gian rã là hằng số hoặc tăng lên [26]

Sử dụng tá dược rã ở nồng độ thích hợp đề đạt thời gian rã nhanh và cảm giác dễchịu trong miệng Nồng độ tối ưu khoảng 2 – 5% [20]

Trang 21

Thêm tá dược rã sủi bọt

Tá dược rã sủi bọt phát sinh ra khí CO2, giúp viên rã nhanh Tuy nhiên nhược điểm

là dễ hút ẩm nên cần phải kiểm soát ẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản [26]

2.1.5 Thành phần viên nén rã nhanh

2.1.5.1 Hoạt chất

Không có giới hạn đặc biệt nào về hoạt chất sử dụng trong viên nén rã nhanh Rấtnhiều nhóm thuốc có thể được sử dụng trong viên nén rã nhanh: Giảm đau, khángviêm, kháng khuẩn, kháng nấm, hạ huyết áp, an thần, chống đông, lợi tiểu, khánghistamin, gây mê….[30]

Một số chế phẩm viên nén rã nhanh trên thị trường có hoạt chất sau: Loratidine(Claritin Reditab®), Piroxicam (Feldene melt®), Rizatriptan (Maxalt-MLT®),Famotidine (Pepcid RPD®), Olanzapine (Zyprexa Zydis®), Ondansetron (ZofranODT®), Mirtazepine (Remeron Soltab®), Acetaminophen (Tempra FirstTabs®),Hyoscyamine sulphate (Nulev®), Zolmitriptan (Zoming ZMT®) [11]

Trang 22

2.1.5.3 Tá dược rã

Tá dược rã giúp viên thuốc khi tiếp xúc với nước hay dịch thể sẽ chuyển từ cấu trúcrắn chắc sang dạng phân tán thành những hạt nhỏ [3]

Có hai kiểu rã chính: trương phồng và bào mòn

Một số tá dược rã thường gặp như: Starch 1500, celullose vi tinh thể, crospovidon,natri croscarmellose, natri starch glycolat, hydroxypropylcelullose thay thế thấp,acid alginic…

- Starch 1500 (Lycatab C®, Merigel®…) là tinh bột tiền gelatin Nồng độ sử dụng

là 5 – 10%

- Celullose vi tinh thể (Avicel ®) là dẫn chất cellulose không tan trong nước, làm tádược dính, rã do trương nở mạnh Nồng độ sử dụng là 5 – 20%

- Crospovidon (Kollidon CL®, Polyplasdon XL®, Polyplasdon XL-10®…) là một

homopolymer liên kết chéo tổng hợp không hoà tan trong nước của

2.1.5.4 Tá dược màu, mùi, vị

Có rất ít hoạt chất không vị hay không cần che dấu vị, do đó để tạo cảm giác dễchịu trong miệng, người ta sử dụng một số chất làm ngọt: Aspartam, natri saccarin;

tá dược tạo mùi: Bạc hà, đinh hương, hồi, khuynh diệp, vani, chanh…[14]

Trang 23

2.1.5.5 Tá dược trơn bóng

Một số tá dược trơn bóng hay sử dụng: Acid stearic, magnesi stearat, kẽm stearat,talc, polyethylen glycol, magnesi lauryl sulfat, colloidal silicon dioxyd [14]

2.1.6 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh

Thời gian phân tán

Phương pháp 1: Một viên nén đặt trong một becher chứa 10 ml đệm phosphat(pH = 6,8 ) ở 37 ± 0.5°C và thời gian viên phân tán hoàn toàn được ghi nhận [16].Phương pháp 2: Lấy 10 ml nước cho vào đĩa petri (đường kính 10 cm) Đặt viên cẩnthận vào trung tâm đĩa, thời gian viên rã hoàn toàn thành những tiểu phân mịn đượcghi nhận [25]

Phương pháp 3: Lấy 2 ml nước cất cho vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm.Đặt viên nén vào trong ống nghiệm Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thànhtừng mảnh nhỏ được tính làm thời gian phân tán Lần lượt thực hiện với 6 viên vàtính kết quả trung bình [7]

Phương pháp 4: Cho 40 ml dung dịch eosin 0,025% (kl/tt ) vào đĩa petri có đườngkính 10 cm Cẩn thận đặt viên vào giữa đĩa petri Thời gian để viên rã thành mảnhnhỏ được tính là thời gian phân tán Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quảtrung bình [9]

Thời gian làm ướt

Phương pháp 1: Một tờ giấy lọc (12 cm x 10,75 cm) gấp làm đôi đặt trong đĩa petrinhỏ (ID = 6,5 cm) chứa 6 ml dd đệm Sorenson pH = 6,8 Viên nén được đặt lên tờgiấy và thời gian hoàn toàn ướt được ghi nhận Thử 3 lần cho mỗi lô và xác định độlệch chuẩn [30]

Trang 24

Phương pháp 2: Một tờ giấy lọc gấp làm đôi đặt trong một đĩa petri nhỏ(ID = 5,5 cm) chứa 6 ml nước tinh khiết Viên nén đặt lên tờ giấy lọc và một ít bộtamaranth (màu tía) rắc trên mặt viên Thời gian xuất hiện màu đỏ trên bề mặt viênđược ghi nhận là thời gian làm ướt [18], [24].

Phương pháp 3: Một tờ giấy lọc gấp đôi đặt vào đĩa petri (ID = 6,5 cm) chứa 5 ml(hay 6 ml) nước cất, hoặc ID = 5 cm chứa 6 ml nước Viên nén đặt lên tờ giấy vàthời gian viên ướt hoàn toàn được tính bằng giây [10], [15], [16], [23]

Phương pháp 4: Một tờ giấy lọc gấp đôi đặt vào đĩa petri nhỏ (ID = 6,5 cm)chứa 6 ml đệm phosphat pH = 6,8, một viên nén đặt lên tờ giấy và thời gian thấmướt hoàn toàn được ghi nhận Thử 6 lần, lấy giá trị trung bình và xác định độ lệchchuẩn [12], [29]

Phương pháp 5: Năm tờ giấy lọc tròn (đường kính 10cm) đặt vào đĩa petri (đườngkính 10cm) Lấy 10 ml nước chứa xanh methylen (thuốc nhuộm tan trong nước) chovào đĩa petri Một viên nén được đặt cẩn thận lên tờ giấy Thời gian nước thấm đến

bề mặt viên được ghi nhận [25]

Phương pháp 6: Năm tờ giấy lọc (đường kính 10cm) đặt vào đĩa petri đường kính10cm Lấy 10 ml nước chứa eosin - thuốc nhuộm tan trong nước, vào đĩa petri Mộtviên nén đặt cẩn thận lên bề mặt của tờ giấy Thời gian nước thấm tới bề mặt viênthuốc được ghi nhận [11]

Độ hoà tan

Dược điển Mỹ qui định thử trong môi trường: HCl 0,1 M, đệm pH 4,5 và đệm pH6,8 cho viên nén rã nhanh [14], [18]

Thiết bị: cánh khuấy, tốc độ thường 50 rpm [14]

Ngoài ra còn kiểm nghiệm một số chỉ tiêu như: Độ đồng đều khối lượng, độ cứng,

độ rã, độ mài mòn…

Trang 25

2.2 HOẠT CHẤT CINNARIZIN

2.2.1 Đặc điểm hoá học

Công thức phân tử: C26H28N2

Khối lượng phân tử: 368,51392 g/mol

Tên khoa học: (E)-1-(diphenylmethyl)-4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin

Tên khác: 1-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazine;

1-benzhydryl-4-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine; 1-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine; cinnamylpiperazine; 1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine; 1-cinnamyl-4- benzhydrylpiperazine; 1-diphenylmethyl-4-trans-cinnamylpiperazine[1], [17], [31]

N-benhydryl-N’-trans-Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin

2.2.2 Tính chất lý hoá

- Cinnarizin ở dạng bột màu trắng hay gần như trắng [1], không vị, không mùi [13]

- Cinnarizin thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, tan trongaceton, khó tan trong ethanol 96% và methanol [1], tan trong chloroform haybenzen, tan trong ethanol sôi ( boiling ethanol) [13]

- Nhiệt độ nóng chảy: 117 – 121°C

Trang 26

- Độ hấp thu: Đo độ hấp thu của dd 7,5 μg/ml trong dd acid hydrocloric ở 253 nm,A( 1%, 1cm) là 558 – 592 [13].

2.2.3 Nguyên tắc kiểm nghiệm

2.2.4 Tác dụng dược lý

Cinnarizin là thuốc kháng histamin H 1, kiểm soát tình trạng nôn và buồn nôn,chóng mặt, ù tai do di chuyển Với tác dụng cản trở sự truyền tín hiệu giữa bộ phậntiền đình của tai trong và trung tâm nôn của vùng dưới đồi, cinnarizin được dùngtrong các rối loạn tiền đình

Cinnarizin ức chế sự co các tế bào cơ trơn mạch máu bằng cách phong toả kênhcalci Ngoài cơ chế chẹn kênh calci trực tiếp, cinnarizin còn làm giảm hoạt tính

co mạch của các chất hoạt mạch như norepinephrine và serotonin, bằng cách chẹncác kênh calci vận hành theo thụ thể Phong toả lối vào calci tế bào có tính chấtchọn lọc mô, và mang lại các đặc tính kháng co mạch mà không tác động trênhuyết áp và nhịp tim [2], [8]

Trang 27

2.2.5 Đặc điểm dược động học

- Hấp thu nhanh từ ống tiêu hoá sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh sau 2 – 4 giờ

- Cinnarizin bài tiết qua sữa mẹ

- Chuyển hoá phần lớn ở gan Sự chuyển hoá liên quan đến phản ứng hydroxyl hoávòng xúc tác một phần bởi CYP2D6 và phản ứng khử alkyl của enzym CYP thấpđặc trưng

- Bài tiết chủ yếu qua phân (40 – 60 %) và lượng ít qua nước tiểu, dạng chuyển hoáchủ yếu là dạng liên hợp với acid glucuronic

- Thời gian bán thải: 4 – 5 giờ [2]

2.2.6 Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Uống sau bữa ăn

Liều lượng

- Phòng say tàu xe: Người lớn: 1 viên, 2 giờ trước khi đi tàu xe; sau đó 15 mg, cứ

8 giờ một lần trong cuộc hành trình nếu cần Trẻ em 5 – 12 tuổi: ½ liều người lớn

- Rối loạn tiền đình: 1 viên, 3 lần mỗi ngày Trẻ em 5 – 12 tuổi: ½ liều người lớn

- Rối loạn tuần hoàn não: 1 viên, 3 lần mỗi ngày [2], [8].

2.2.7 Một số biệt dược trên thị trường

- Cinnarizin Domesco (viên nén uống) – Domesco

- Cinnarizin Actavis (viên nén uống) – Actavis

- Cinnarizine-25mg (viên nén uống) – Công ty cổ phần Dược phẩm 2/9

- Cinnarizine Tablets-25mg (viên nén uống) – Công ty cổ phần Dược phẩm Hà Nội

- Becostugon (viên nén uống) – Meyer – BPC

- Pyme Cinazin (viên nén uống) – Pymepharco

- Stugeron-Janssen (viên nén uống) – Janssen – Cilag

- Stugeron-Richter (viên nén uống) – Gedeon Richer

- Stagerin (viên nén uống) – Bidiphar

- Stugaral (viên nén uống) – PP.Pharco

- Stugon Pharimex (viên nén uống) – TV Pharm

Trang 28

- Stustu (viên nén uống) – Mediplantex

- Trastu 25mg (viên nén uống) – Fushico

- Vinphastu 25mg (viên nén uống) – Vinaphaco

- Voploxi 25mg (viên nén uống) – Công ty cổ phần sản xuất – thương mại dượcphẩm Đông Nam [8], [21].

2.3 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC

2.3.1 Thiết kế mô hình thực nghiệm

Mô hình thực nghiệm là một bản thiết kế trong đó khảo sát ảnh hưởng của các thànhphần công thức hay điều kiện pha chế trên tính chất sản phẩm Có 3 nhóm mô hìnhthực nghiệm:

- Mô hình công thức (formulation designs) hay mô hình hỗn hợp (mixture designs):khảo sát thành phần của các nguyên liệu, đây là mô hình có ràng buộc

- Mô hình quy trình (process designs) hay mô hình yếu tố (factorial designs):khảo sát phương pháp và điều kiện sản xuất, đây là loại mô hình không ràng buộc

- Mô hình kết hợp (combined designs): kết hợp cả hai mô hình công thức và môhình quy trình nhằm khảo sát ảnh hưởng của các thành phần nguyên liệu và điềukiện sản xuất [7]

2.3.2 Tối ưu hoá công thức

Trong tối ưu hoá công thức, hai yếu tố quan tâm là thành phần công thức, điều kiệnpha chế (gọi chung là biến số độc lập x) và tính chất sản phẩm (gọi là biến số phụthuộc y) Mục đích tối ưu hoá là nhằm xác định giá trị tối ưu của các thành phầncông thức, điều kiện pha chế sao cho sản phẩm điều chế có thể hoàn thiện hơn vềtiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đương sinh học,đạt yêu cầu về giá thành…[7]

Trang 29

2.3.3 Áp dụng phần mềm trong xây dựng công thức thuốc

Các phần mềm đang được ứng dụng trong phát triển thuốc:

- Phần mềm Design Expert: thiết kế mô hình thực nghiệm gồm có mô hìnhcông thức và mô hình quy trình

- Phần mềm INForm, BCPharSoft: tối ưu hoá công thức

Với phần mềm BCPharSoft, trong quá trình luyện mạng, mỗi biến số độc lập được

mô hình hoá một cách độc lập bằng phương pháp học và thông số mạng nơron khácnhau Ngoài ra, việc sử dụng những bộ dữ liệu thử và luyện riêng biệt cho từng Y làmột cải tiến đáng kể so với những phần mềm trước đây nhằm đạt chất lượng môhình dự đoán tốt nhất từ kỹ thuật mạng nơron Kết quả luyện mạng được đánh giáthông qua giá trị R2 luyện và R2 thử, với giá trị R2 luyện ≥ 80% và R2 thử ≥ 75%.Sau đó chỉ định các ràng buộc cho công thức tối ưu bằng các ràng buộc cho biếnđộc lập và phụ thuộc với các hàm logic mờ Từ đó kết hợp với thuật toán di truyền,nhiều công thức tối ưu thoả điều kiện ràng buộc được đưa ra, giúp nhà bào chế cónhiều sự lựa chọn hơn [6], [7].

Trang 30

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

_

3.1 NGUYÊN LIỆU, HOÁ CHẤT VÀ THIẾT BỊ

3.1.1 Nguyên liệu và hoá chất

Các nguyên liệu và hoá chất dùng trong bào chế và kiểm nghiệm viên nén rã nhanh

cinnarizin 25 mg được liệt kê trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu và hoá chất

Tá dược siêu rã A là Polyplasdone XL-10 USP 31 Mỹ

Tá dược siêu rã B là Croscarmellose USP 31 Đài Loan

3.1.2 Thiết bị bào chế và kiểm nghiệm

Các thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg

được liệt kê trong Bảng 3.2 và Bảng 3.3

Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế

Máy dập viên tâm sai Ed.Progerais Pháp

Định dạng
Số trang	60
Dung lượng	1,9 MB