Baigiang y6

LEUKEMIA TỦY CẤPKhái niệm Leukemia là một nhóm các bệnh lý ác tính của tế bào tạo máu, khởi phát từ tủy xương.. - Giai đoạn chuyển dạng ác tính của quần thể tế bào non đã ổn định về d

LEUKEMIA CẤP

LEUKEMIA TỦY CẤP

Khái niệm

Leukemia là một nhóm các bệnh lý ác tính của

tế bào tạo máu, khởi phát từ tủy xương Các tế bào ác tính có khả năng tăng sinh mạnh mẽ và có thể không biệt hoá thành tế bào trưởng thành Khối tế bào ung thư tăng sinh và tích tụ tại tuỷ xương và máu, gây tổn thương ung thư và suy tuỷ xương chức năng.

kháng ung thư) kiểm soát.

Nếu các hệ gen trên bị đột biến, sắp xếp lại hoặc thay đổi lớn trong cấu trúc, cơ chế tăng

sinh và biệt hoá tế bào bình thường sẽ bị phá vỡ- tế bào sẽ tăng sinh không kiểm soát nổi,

hoặc cứ non mãi, không biệt hoá và không chết

đi, hoặc cả hai, gọi là ung thư

Quá trình tăng sinh ác tính diễn ra qua ba giai đoạn cơ bản:

- Giai đoạn tăng sinh một quần thể tế bào gốc chưa ổn định về di truyền.

- Giai đoạn chuyển dạng ác tính của

quần thể tế bào non đã ổn định về

di truyền nhưng chưa đồng nhất trong tăng sinh và có nhiều khuynh hướng

phát triển.

- Giai đoạn leukemia toàn phát

Bệnh nguyên

- Tia xạ liều cao có thể gây tổn thương chất liệu di truyền như đột biến và cấu trúc lại các gen

- Hoá chất

- Virus sinh ung thư

- Di truyền

BỆNH HỌC

Lâm sàng

1.1 Hội chứng suy tuỷ xương

Thiếu máu, Xuất huyết, Nhiễm trùng 1.2 Hội chứng xâm lấn ung thư

Đau xương , Hạch to, Lách to, Gan to.

Sưng lợi,Tổn thương tim phổi, Xâm

nhiễm thần kinh trung ương

- Xâm lấn trung thất, ngoài da, niêm

mạc ruột, sau nhãn cầu,

Gum hypertrophy

A B C Chloromas

NEJM 1998

- Rối loạn đông máu chủ yếu do giảm

tiểu cầu Riêng ở thể M3, thường

xuất hiện ĐMRRLM

- Sinh thiết tuỷ xương: cấu trúc

tạo máu của tuỷ xương bị đảo

lộn, tràn ngập tế bào blast trong các khoang tạo máu, tạo hình ảnh đồng nhất.

- Một số bệnh nhân, tuỷ xương rất nghèo tế bào

2.4 Phân tích di truyền tế bào

- Biến loạn di truyền là cơ sở bệnh sinh của leukemia cấp.

- Một số biến loạn di truyền chỉ biểu hiện

ở mức độ phân tử và chỉ phát hiện được bằng các kỹ thuật sinh học phân tử

- Một số biến loạn di truyền có thể phát hiện được ở mức độ nhiễm sắc thể

- Các biến loạn di truyền rất đa dạng,

thường là biến loạn cấu trúc như chuyển đoạn t(15; 17), t(8; 21), t(6; 9), mất đoạn

5q-, 7q-, mất nhiễm sắc thể (-7, -5 ),

biến loạn karyotype chính, đa bội, thiểu

bội, thừa nhiễm sắc thể

- Biến loạn di truyền có giá trị chính trong nghiên cứu bệnh học và tiên lượng.

Chẩn đoán

3.1 Chẩn đoán xác định

- ≥ 20% tế bào có nhân là tế bào

blast.

- Nếu tuỷ nghèo tế bào, có thể

dựa vào sinh thiết

3.2 Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với các tình trạng

tăng bạch cầu ở máu ngoại vi.

- Các phản ứng máu dạng leukemia

(leukemoid reaction)

- Hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính

như LXMMDT, lách to sinh tuỷ

PHÂN LOẠI LEUKEMIA TỦY CẤP

Phân loại FAB (French- American- British)

- M0: Leukemia cấp chưa biệt hóa

- M1: Leukemia cấp ít biệt hoá (minimal

FAB Acute Myeloid Leukemia

Acute nonlymphocytic (ANLL) % Adult

cases

M0 Minimally differentiated AML 5% - 10%

Negative or < 3% blasts stain for MPO ,PAS and NSE

blasts are negative for B and T lymphoid antigens,

platelet glycoproteins and erythroid glycophorin A

Myeloid antigens : CD13, CD33 and CD11b are

positive

M1 Myeloblastic without maturation 10 -

20%

>90% cells are myeloblasts

3% of blasts stain for MPO

+8 frequently seen

M2 AML with maturation

30 - 40%

30% - 90% are

myeloblasts ~ 15% with t(8:21)

M3 Acute Promyelocytic Leukemia (APML) 10-15% marrow cells hypergranul

M4 Acute Myelomonocytic Leukemia 10-15%

Incresed incidence CNS involvement

Monocytes and

promonocytes 20% - 80% M4 with eosinophilia

((M4-Eo), assoc with

del/inv 16q

– marrow eosinophil

from 6% - 35%,

M5a Acute Monoblastic

Weakness, bleeding and

diffuse erythematous skin rash

M6 Erythroleukemia (Di

Guglielmo) <5% 50% or more of all

nucleated marrow cells are erythroid precursors, and 30% or more of the

remaining nonerythroid cells are myeloblasts (if

<30% then

myelodysplasia)

M7 Acute Megakaryoblastic Leukemia <5%

Assoc with fibrosis

(confirm origin with

platelet peroxidase +

electron microscopy or MAb to vWF or

glycoproteins

Phân loại TCYTTG-2001

* Leukemia tuỷ cấp có bất thường gen

tái diễn

+ LXMTC có t(8; 21)(q22; 22), AML1/ ETO)

+ LXMTC có inv(16)(p13; q22) hoặc t(16;

+ LXMC tiền tuỷ bào có t(15; 17)(q22;

+ LXMTC có biến loạn 11q23 (MLL)

* Leukemia tuỷ cấp có loạn sản đa dòng + LXMTC sau hội chứng rối loạn sinh tuỷ + LXMTC không liên quan đến hội chứng rối loạn sinh tuỷ

* Leukemia tuỷ cấp và HC RL sinh tuỷ sau điều trị

+ Thuốc alkyl hoá

+ Leukemia tuỷ mono cấp (thể M4)

+ Leukemia monoblastic và monocytic cấp

(thể M5)

+ Leukemia dòng hồng cầu (thể M6)

+ Leukemia dòng mẫu tiểu cầu (thể M7) + Leukemia bạch cầu ưa base cấp

+ Tăng sinh toàn bộ tuỷ cấp có xơ hoá tuỷ + Sarcome dòng tuỷ

* Leukemia cấp chưa xác định dòng

Phân loại miễn dịch AML

Phân loại miễn dịch ALL

+ Lơxêmi tương bào: CD38

+ Lơxêmi thể lai: Ít nhất 2 dấu ấn dòng tủy (CD13, CD14, CD33) và 2 dấu ấn dòng lympho (lympho B: CD10, CD19; hoặc lympho T: CD2, CD5) dương tính.

XÁC ĐỊNH TIÊN LƯỢNG BỆNH

Biến loạn di truyền t(8; 21), t(15; 17) 5q-, -7, +8

CHUẨN BỊ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU Đánh giá thể trạng và chuẩn bị bệnh nhân

Bilan xét nghiệm

Xét nghiệm trước điều trị

Xét nghiệm trong giai đoạn điều trị tích cực

Xét nghiệm khi kết thúc đợt điều trị

Trao đổi với gia đình và bệnh nhân

Nâng đỡ trước điều trị tấn công

Điều trị giảm bớt khối tế bào ung thư Điều chỉnh rối loạn nước- điện giải và chức năng gan thận

Điều chỉnh các rối loạn huyết học

ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU NHẰM ĐẠT LUI

BỆNH

Quan điểm điều trị

đa hoá trị liệu,2 giai đoạn cơ bản là (1)

điều trị tấn công (hay cảm ứng) và (2)

Mỗi liệu trình 28 ngày, 7 ngày hoá chất,

21 ngày điều trị nâng đỡ Phác đồ đạt lui bệnh HT khoảng 60% BN trẻ (dưới 60

tuổi) sau 1- 2 liệu trình điều trị tấn công.

Phác đồ thay thế

Ở bệnh nhân trẻ, tiên lượng tốt và thể trạng tốt, có thể thay thế daunorubicin bằng các phác đồ 1 hoặc 2:

(1) Idarubicin 12 mg/m2/ngày, truyền tĩnh

mạch 15- 30 phút, từ ngày 1- 3

(2) Mitoxantrone 12mg/m2/ngày, truyền

tĩnh mạch 15- 30 phút, từ ngày 1- 3

Chọc tuỷ xương kiểm tra hiệu quả điều trị vào ngày 14 hoặc ngày 21 Nếu chưa đạt lui bệnh hoàn toàn, cần điều trị

tái tấn công như trên, hoặc dùng liều

cao cytarabin, hoặc phối hợp thêm

etoposide 100 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh

mạch từ ngày 1- 5

Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị

- Tiêu chuẩn đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) + Tỷ lệ tế bào blast trong tuỷ xương < 5% + Không có biểu hiện tăng sinh leukemia ngoài tuỷ xương

+ Số lượng bạch cầu hạt trung tính

máu ngoại vi > 1G/ lit, số lượng tiểu cầu >100G/lit.

- Lui bệnh không hoàn toàn ( PR)

+ Tỷ lệ tế bào blast <20% nhưng >5%

trong tuỷ xương.

+ Các triệu chứng tăng sinh tế bào blast ngoài tuỷ xương chưa bình thường hoá hoàn toàn.

- Suy tuỷ xương sau hoá trị liệu.

- Không đáp ứng điều trị (unresponsive)

+ Tỷ lệ tế bào blast >20% trong tuỷ

xương hoặc máu ngoại vi.

Điều trị dự phòng tái phát từ thần kinh trung ương

Điều trị củng cố (consolidation therapy)

Hoá trị liệu củng cố liều cao

Phác đồ cytarabin liều cao (HDAC)

chuẩn:

Cytarabin 2- 3 gam/m2, truyền tĩnh

mạch trong 30 phút x 2 lần mỗi ngày trong các ngày 1, 3 và 5 Mỗi liệu

trình 28 ngày, điều trị liên tục từ 2-

4 liệu trình

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại

ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH LÝ ĐẶC

BIỆT

Điều trị bệnh nhân leukemia cấp tiền tủy bào (thể M3)

Phác đồ kết hợp ATRA-

anthracyclin

Điều trị leukemia tuỷ cấp ở

người già

ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU SAU KHI LUI

BỆNH

Điều trị duy trì

Theo dõi tình trạng bệnh còn lại tối thiểu (minimal residual disease, MRD)

Điều trị tái phát

Nếu bệnh nhân có người cho tương đồng HLA, nên tiến hành ghép tế

bào gốc đồng loại ngay thời điểm tái phát hoặc sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2 Nếu bệnh nhân

không có người cho tương đồng HLA và thời gian lui bệnh đợt trước khá dài (> 1 năm) thì nên điều trị lại

bằng phác đồ tấn công đã dùng

hoặc phác đồ liều cao cytarabin.

Các hướng điều trị leukemia tuỷ cấp trong tương lai

CHĂM SÓC BỆNH NHÂN VÀ ĐIỀU TRỊ NÂNG ĐỠ

Vệ sinh phòng nhiễm trùng

Điều trị đặc hiệu chống nhiễm

trùng

Nâng đỡ huyết học

Hồi sức nội khoa và điều trị triệu chứng

Hồi sức tim mạch và hô hấp

Điều chỉnh rối loạn chức năng gan- thận

Điều chỉnh rối loạn nước- điện giải Điều trị chống nôn

Chế độ dinh dưỡng

LEUKEMIA LYMPHO CẤP

Lâm sàng

Bệnh thường gặp ở trẻ em hơn người lớn 1.1 Hội chứng suy tuỷ xương

- Thiếu máu thường nhẹ nhàng hơn trong leukemia tủy cấp

phổi, màng tim,

Cận lâm sàng

- Máu ngoại vi

Thiếu máu bình sắc, hồng cầu bình

thường Số lượng bạch cầu có thể

thời điểm chẩn đoán.

- Xét nghiệm sinh hoá

+ Men lactat dehydrogenase (LDH) tăng cao

+ Axit uric máu tăng

+ Các rối loạn điện giải khác ít gặp.

+ Hội chứng phân huỷ khối u có thể

gặp sau điều trị tích cực ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu tăng rất cao

Thăm dò tuỷ xương

+ Tuỷ thường giàu tế bào, chủ yếu là các tế bào ác tính Các dòng tế bào bình thường thường bị lấn át, nhưng mức độ nhẹ hơn so với trong LXMCDT + Nếu tuỷ nghèo tế bào, có thể cần sinh thiết tuỷ xương.

- Phân tích di truyền tế bào

+ Biến loạn di truyền là cơ sở bệnh

sinh của leukemia cấp.

+ Một số biến loạn di truyền chỉ

biểu hiện ở mức độ phân tử và chỉ phát hiện được bằng các kỹ thuật sinh học phân tử Một số biến loạn

di truyền có thể phát hiện được ở mức độ đại thể (nhiễm sắc thể) + Các biến loạn di truyền thường gặp là tăng bội, giả lưỡng bội, giảm bội, chuyển đoạn t(9; 22), t(4; 11); t(8; 14)

Chẩn đoán

- Chẩn đoán xác định

+ Dựa vào tuỷ đồ với tiêu chuẩn ≥

20% tế bào có nhân trong tuỷ xương là tế bào blast.

+ Nếu tuỷ nghèo tế bào, có thể

dựa vào tiêu bản sinh thiết với hình ảnh tràn ngập tế bào blast trong

các khoang tạo máu.

- Phân biệt với các tình trạng tăng

bạch cầu ở máu ngoại vi như trong bệnh sởi, lao, nhiễm các virus khác.

Sử dụng kháng thể đơn dòng

đặc hiệu với các cụm biệt hoá

(cluster of differentiation- CD)

+ Leukemia lympho cấp dòng B

Thể chung, Thể tiền B sớm, Thể tiền B, Thể B

+ Leukemia lympho cấp dòng T

Thể T sớm, Thể T

L2

L3

Tiên lượng

Tiên lượng xấu nếu

- Trên 50 tuổi

- Số lượng bạch cầu >30G/L

- Cần 2 liệu trình điều trị trở lên để

đạt lui bệnh hoàn toàn

- Tế bào blast dòng T, đặc biệt khi có u trung thất

- Có biến loạn di truyền dạng chuyển đoạn t(9; 22), t(4; 11) hoặc t(8; 14)

- Nam giới (tiên lượng xa xấu)

- Suy tuỷ xương và xâm lấn tổ chức

nặng

Yếu tố Thuận lợi Không thuận lợi

- Không có thâm nhiễm ngoài tuỷ xương

- Tiền B, B trưởng thành, dòng T

- Thâm nhiễm thần kinh trung ương, u trung thất

- Chậm

tuổi); 15mg (> 9 tuổi), tiêm nội tủy, các ngày 1 và 15.

6.2 Điều trị củng cố

Khi đã đạt lui bệnh hoàn toàn, chuyên sang giai đoạn điều trị củng cố nhằm tiêu diệt tối đa khối tế bào blast còn sót lại trong thời gian ngắn

6.3 Điều trị dự phòng thần kinh trung ương

Có thể tia xạ thần kinh trung ương liều

thấp hoặc tiêm các thuốc như

methotrexate, cytarabine nội tủy để

loại trừ các tế bào blast đã thâm nhiễm

vào thần kinh trung ương, ngăn ngừa tái phát sớm từ tổ chức này.

6.4 Điều trị duy trì

Sử dụng các thuốc chống ung thư liều thấp

và ít độc, kéo dài 1- 2 năm để tiêu diệt

lượng nhỏ tế bào blast còn sót lại trong

cơ thể, giúp kéo dài thời gian lui bệnh

LEUKEMIA MẠN

LƠXÊMI KINH DÒNG HẠT

I ĐỊNH NGHĨA

Lơxêmi kinh dòng hạt (CML) là một

hội chứng tăng sinh tủy ác tính

mạn tính, đặc trưng bởi sự tăng

sinh nổi trội dòng hạt; sự hiện

diện của nhiễm sắc thể bất

thường hầu như đặc hiệu là NST Philadelphie (Ph1) và/hoặc bất

thường tương đương về phân tử - là sự sắp xếp đoạn bcr/abl và bởi tiến triển lâm sàng qua 3 giai đoạn: giai đoạn mạn tính, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp.

II DỊCH TỂ HỌC VÀ CĂN NGUYÊN

Là bệnh mắc phải, tần suất của bệnh chiếm khoảng 20% trong tất cả bệnh ung thư Trên thế giới tỷ lệ mắc

bệnh 1-1,5 trường hợp/100.000

dân/năm Thường có thể xảy ra bất

cứ lứa tuổi nào, nhất là ở tuổi từ

20 đến 50 Tuổi trung bình chẩn đoán là 50-60 Nam nhiều hơn nữ

Các tác nhân nguy cơ được biết như:

- Tia xạ: nguyên tử, tai nạn, điều trị,

III SINH LÝ BỆNH

Ph1, marquer của bệnh được tìm

thấy trong tất cả tế bào tiền thân dòng hạt, dòng mônô, dòng hồng cầu, dòng mẫu tiểu cầu và cũng thấy ở dòng lymlpho B, T và NK;

nhưng không có trong nguyên bào

sợi và tế bào không tạo máu

khác.

2 NST Philadelphie (Ph1)

NST Philadelphie là bất thường di

truyền tế bào mắc phải của gen

tế bào, có trong 90-95% trường

hợp

3 Sinh học phân tử của Philadelphie (Ph1) Điểm gãy trên NST 9 tại vị trí q34.1- gen sinh ung thư abl Sự chuyển đoạn

t(9;22) tạo ra trên NST 22 một gen lai

tạo, mang phần 5' của bcr và phần

thứ 3' của abl Gen bcr/abl lai tạo này được sao chép thành ARNm và được giải mã thành protein lai tạo p 210.

4 Hậu quả của sự sắp xếp lại bcr/abl Sự biểu lộ của protein p210bcr/abl liên quan chặt chẽ với các biểu hiện lâm sàng của CML Sự tăng sinh dòng

bcr/abl bành trướng khoang tủy xương và chèn ép sự tạo máu bình thường Tiến triển của bệnh hướng đến giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển

cấp

IV ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CLS

1 Tình huống phát hiện

- Đại đa số được chẩn đoán ở giai đoạn

mạn, khởi phát âm ỉ và khó xác định:

triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi, sút cân, ra mồi hôi vào ban đêm và nặng ở hạ sườn trái đưa đến phát hiện lách lớn.

- 40% trường hợp phát hiện tình cờ

- Hiếm gặp hơn: cơn gút, nhồi máu lách,

huyết khối TM, rối loạn thị lực, cương

DV hoặc suy HH do nghẽn BC

- Ngoại lệ, bệnh chỉ phát hiện ở giai đoạn chuyển cấp

- Các GĐ chuyển dạng thường kèm tình

trạng xấu với những tr/c liên quan với

thiếu máu nặng, giảm tiểu cầu hoặc lách rất lớn.

2 Khám lâm sàng

Lách lớn trong 50% trường hợp thường lớn

vừa phải, đôi khi có gan lớn.

3 Cận lâm sàng

3.1 Huyết đồ: chủ yếu cho chẩn đoán.

- Bạch cầu tăng cao >50x109/l (trong 85%) trường hợp, nói chung từ 100-300x109/l

- Công thức bạch cầu: 90-95% yếu tố

dòng hạt với bạch cầu TT(30-40%), BC

ưa acid tăng (5-10%), BC ưa base tăng 10%), luôn luôn có bạch cầu giai đoạn trung gian, nhiều hậu tủy bào và tủy bào, vài tiền tủy bào(3-5%), blast hiếm gặp hơn(<5%) Hình thái các tế bào

(3-dòng hạt bình thường Có ít lymphocyt và monocyt.

- Không thiếu máu hoặc thiếu máu vừa phải.

- Thường tăng tiểu cầu vừa phải

(500-800x109/l) Hiếm khi giảm tiểu cầu.

- Trong vài trường hợp, từ lúc bắt đầu đến lúc tiến triển, số lượng bạch

cầu và tiểu cầu có dao động theo chu kỳ.

3.2 Tủy đồ

Tủy đồ chỉ ra hội chứng tăng sinh tủy

bằng sự giàu quá mức tế bào tủy

với tăng sản dòng hạt, chiếm 90-95%

tế bào có nhân, có tất cả các giai

đoạn trưởng thành với tủy bào và

tiền tủy bào tăng nhẹ (nhưng tủy bào vẫn < 10%) Thường kèm tăng sản mẫu tiểu cầu Nguyên hồng cầu rất giảm (< 5%) và lymphocyt cũng giảm (1-2%).

3.3 Sinh thiết tủy

- Cho thấy hội chứng tăng sinh tủy bằng sự biến mất hầu như toàn bộ tổ

chức mỡ, tăng sản dòng hạt và dòng mẫu tiểu cầu, hiếm nguyên hồng

cầu Nhuộm bạc cho thấy khung lưới, 20-30% trường hợp có xơ lưới nhẹ.