NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC KEM TRỊ MỤN

Mụn là một tình trạng bệnh mãn tính ở đơn vị nang lông tuyến bã của da, gây nhiều loại tổn thương khác nhau. Sau khi lành có thể để lại sẹo xấu, ảnh hưởng nhiều tới thẩm mỹ. Việc điều trị đã gặp không ít khó khăn mà sự tái phát lại dễ dàng, đây là một vấn đề rất được nhiều người trong giới chuyên môn quan tâm. Hiện nay, có nhiều loại thuốc điều trị mụn nhưng phần lớn là những thuốc có nguồn gốc từ hoá dược: Acnecide 5% (Benzoyl peroxide), Dalacin T (Clindamycin), Deriva (Adapalene)…nên bên cạnh tác dụng trị liệu còn xuất hiện những tác dụng phụ không mong muốn: làm khô da, làm cho da có cảm giác rát bỏng, viêm da do tiếp xúc, kích ứng da 12… Do vậy ngày nay các nhà sản xuất có xu hướng tìm những hoạt chất trị mụn có nguồn gốc thiên nhiên vì ít độc hại cho cơ thể và đem lại cho da vẻ đẹp tự nhiên. Dương cam cúc là một trong những cây thuốc được biết từ thời Hy Lạp cổ xưa, được dùng rộng rãi trên thế giới với nhiều công dụng quý giá như điều trị viêm, kích ứng da, eczema, trị mụn lở loét…và rất ít gây tác dụng phụ 8 Dương cam cúc đã được du nhập vào Việt Nam, hiện nay đã được trồng đại trà tại Trung Tâm Trồng Chế Biến Cây Thuốc Đà Lạt nhưng việc ứng dụng cây dương cam cúc trong điều chế các chế phẩm điều trị bệnh còn hạn chế. Để xây dựng công thức cho một sản phẩm, cần quan tâm đến hoạt chất và nhiều thành phần tá dược khác nhau vì tính chất của sản phẩm bị ành hưởng bởi các thành phần công thức và hoặc các điều kiện sản xuất. Đây chính là các mối liên quan giữa nhân và quả. Việc xây dựng công thức theo phương pháp truyền thống chiếm nhiều thời gian và công sức. Do đó, ngày nay, các nhà bào chế đã áp dụng các mô hình thiết kế và phầm mềm thông minh để giải quyết vấn đề trên một cách khoa học, nhanh chóng và hiệu quả. Với mong muốn làm phong phú thêm các chế phẩm trị mụn từ nguồn gốc thiên nhiên trên thị trường, trong khuôn khổ một luận văn tốt nghiệp Dược Sĩ Đại Học đề tài “Nghiên cứu công thức kem trị mụn có nguồn gốc thiên nhiên” được tiến hành với các mục tiêu: a. Sơ bộ phân tích thành phần hóa học và xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cao Dương Cam Cúc. b. Thiết kế và tối ưu hóa công thức của chế phẩm kem trị mụn có nguồn gốc thiên nhiên. c. Tiêu chuẩn hóa chế phẩm kem trị mụn có nguồn gốc thiên nhiên được điều chế với công thức tối ưu.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Đặng Thị Trúc Giang

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC KEM

TRỊ MỤN CÓ NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN

Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược sĩ Đại Học

KHOA DƯỢC

Đặng Thị Trúc Giang

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC KEM TRỊ

MỤN CÓ NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN

Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược sĩ Đại Học

Khóa 2000 - 2005

Thầy hướng dẫn:

PGS TS Đặng Văn Giáp ThS Trần Anh Vũ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

2.3 Dương cam cúc 17

3.3 Kiểm nghiệm cao lỏng dương cam cúc 28

3.6 Thiết kế và tối ưu hoá công thức 33

4.1 Kiểm nghiệm cao lỏng dương cam cúc 37

4.2 Thăm dò thành phần công thức 42

4.3 Thiết kế mô hình thực nghiệm 43

4.4 Tối ưu hóa thành phần công thức 45

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Mụn là một tình trạng bệnh mãn tính ở đơn vị nang lôngtuyến bã của da, gây nhiều loại tổn thương khác nhau.Sau khi lành có thể để lại sẹo xấu, ảnh hưởng nhiều tớithẩm mỹ Việc điều trị đã gặp không ít khó khăn màsự tái phát lại dễ dàng, đây là một vấn đề rất đượcnhiều người trong giới chuyên môn quan tâm Hiện nay,có nhiều loại thuốc điều trị mụn nhưng phần lớn lànhững thuốc có nguồn gốc từ hoá dược: Acnecide 5%(Benzoyl peroxide), Dalacin T (Clindamycin), Deriva (Adapalene)…nên bên cạnh tác dụng trị liệu còn xuất hiện nhữngtác dụng phụ không mong muốn: làm khô da, làm cho da

có cảm giác rát bỏng, viêm da do tiếp xúc, kích ứng da[12]… Do vậy ngày nay các nhà sản xuất có xu hướngtìm những hoạt chất trị mụn có nguồn gốc thiên nhiên vì

ít độc hại cho cơ thể và đem lại cho da vẻ đẹp tự nhiên

Dương cam cúc là một trong những cây thuốc được biếttừ thời Hy Lạp cổ xưa, được dùng rộng rãi trên thế giớivới nhiều công dụng quý giá như điều trị viêm, kíchứng da, eczema, trị mụn lở loét…và rất ít gây tác dụngphụ [8]ï Dương cam cúc đã được du nhập vào Việt Nam,hiện nay đã được trồng đại trà tại Trung Tâm Trồng ChếBiến Cây Thuốc Đà Lạt nhưng việc ứng dụng cây dươngcam cúc trong điều chế các chế phẩm điều trị bệnh cònhạn chế

Để xây dựng công thức cho một sản phẩm, cần quantâm đến hoạt chất và nhiều thành phần tá dược khácnhau vì tính chất của sản phẩm bị ành hưởng bởi cácthành phần công thức và / hoặc các điều kiện sảnxuất Đây chính là các mối liên quan giữa nhân và quả.Việc xây dựng công thức theo phương pháp truyền thốngchiếm nhiều thời gian và công sức Do đó, ngày nay,các nhà bào chế đã áp dụng các mô hình thiết kế vàphầm mềm thông minh để giải quyết vấn đề trên mộtcách khoa học, nhanh chóng và hiệu quả

Với mong muốn làm phong phú thêm các chế phẩm trịmụn từ nguồn gốc thiên nhiên trên thị trường, trongkhuôn khổ một luận văn tốt nghiệp Dược Sĩ Đại Học đề

tài “Nghiên cứu công thức kem trị mụn có nguồn gốcthiên nhiên” được tiến hành với các mục tiêu:

a Sơ bộ phân tích thành phần hóa học và xây dựngtiêu chuẩn kỹ thuật cho cao Dương Cam Cúc

b Thiết kế và tối ưu hóa công thức của chế phẩm kemtrị mụn có nguồn gốc thiên nhiên

c Tiêu chuẩn hóa chế phẩm kem trị mụn có nguồn gốcthiên nhiên được điều chế với công thức tối ưu

2 TỔNG QUAN

2.1 DA NGƯỜI

2.1.1 Các loại da

Cấu tạo của da gồm có 3 lớp [9, 13, 16]:

− Biểu bì còn gọi là thượng bì, gồm các lớp nhỏ

− Trung bì là lớp trung gian nối biểu bì với hạ bì

− Hạ bì là tổ chức mỡ nối liền da với cơ thể Ngoài ra, còncó các phần phụ của da: nang lông, tuyến mồ hôi,

Có bốn loại da dựa theo tính chất tuyến bã: da bình thường, danhờn, da khô, da hỗn hợp Ngoài ra còn có loại da thứ nămlà da nhạy cảm [9,16]

− Da khô: do các tuyến bã kém hoạt động, tiết ít chấtbã, da mất độ ẩm nên lúc nào cũng khô mốc Khitrời lạnh da càng khô hơn và hay tróc vảy

− Da nhờn: da lúc nào cũng nhờn ướt, bóng láng nhưcó dầu, lỗ chân lông nở rộng, dễ có khuynh hướngnổi mụn

− Da thường: là loại da lý tưởng, đàn hồi, mịn màng, lỗchân lông nhỏ, ít chất bã, ít nổi mụn

− Da hỗn hợp: là da khô ở vùng gò má và thái dươngnhưng lại đỗ dầu khu vực chữ T trên khuôn mặt

− Da nhạy cảm: là loại da rất dễ dị ứng với môi trườngbên ngoài như lạnh, nóng, gió, nắng, bụi bặm hay hóachất trong mỹ phẩm…phản ứng thường gặp là ngứa,nóng, đỏ, rát

2.1.2 Chăm sóc và bảo vệ da

Chăm sóc da thường gồm 3 giai đoạn:

- Dùng sữa rửa mặt để rửa sạch các chất bẩn, bụi,chất nhờn, tẩy trang

- Dùng mặt nạ hút chất bẩn, chất nhờn, tẩy các tếbào chết, giữ ẩm

- Dùng kem dưõng da, giữ ẩm, điều trị các bệnh về da

a Da khô

Phương pháp chăm sóc da khô nhằm mục đích ngăn sựthoát hơi nước thái quá của da và làm cho làn da đượcẩm, mềm mại [5]

− Tránh ánh nắng, gió, môi trường lạnh khô, vì da bịthoát hơi nước nhiều sẽ bị khô thêm

− Nước rửa không chứa cồn, có độ pH gần với pH của

da và có thể tạo lớp màng hydrolipid cho da

− Sử dụng các sản phẩm có họat chất thích dầu haygiàu acide béo chủ yếu, có sterol hay sáp ong

b Da nhờn

Cần làm vệ sinh da mặt sạch sẽ bằng cách thườngxuyên rửa mặt Sử dụng sản phẩm không có độ tẩyrửa quá mạnh.Sau khi rửa mặt sạch, có thể dùng nướchoa hồng bôi đều lên mặt, nước hoa hồng làm mát davà se da.Thận trọng khi dùng các sản phẩm dưỡng da vìhầu hết các sản phẩm này đều có chứa chất béo,làm da nhờn hơn, dễ gây mụn khi dùng thường xuyên[16] Các sản phẩm phải có [5]:

− Hoạt chất chống tiết bã nhờn và hấp thu bã nhờn

− Hoạt chất không làm tổn hại lớp màng bảo vệ da và

pH da

− Hoạt chất không làm tăng sinh mụn trứng cá

c Da thường

Tuy là làn da lý tưởng nhưng cũng cần có cách chăm sócvà bảo vệ thích hợp [16]

− Làm sạch bề mặt da

− Không nên quá lạm dụng kem dưỡng da

− Vệ sinh da bằng nước hay sữa rửa mặt không có cồn

− Chăm sóc da bằng các hoạt chất làm dịu các dị ứng,không gây dị ứng

− Chọn lựa mỹ phẩm trang điểm, mỹ phẩm dưỡng daphù hợp

2.1.3 Chứng mụn và điều trị

a Nguyên nhân [5, 9, 16]

− Sự tăng tiết quá mức chất bã nhờn

− Mỹ phẩm chứa chất gây mụn như lanoline, dầukhoáng, chất tạo màu,…

− Thuốc uống như phenyltoin, lithium, corticoid, kháng sinhuống kéo dài,…

− Chà xát cơ học thường xuyên kéo dài gây chấnthương cho da và gây phản ứng sinh mụn

− Ngoài ra còn có các yếu tố làm tăng nguy cơ bị mụnlà tình trạng stress, môi trường nắng và ô nhiễm, độnóng và ẩm của không khí, chế độ ăn

b Cơ chế sinh bệnh [16]

− Sự tăng tiết bã nhờn nhiều của tuyến bã nhờn nơinang lông.

− Sự tắt nghẽn ống tuyến bã do quá trình tạo sừng bấtthường ở bề mặt da hoặc trong lòng ống tuyến gây

ứ đọng chất bã trong ống tuyến và tích tụ ngày càngnhiều tạo thành mụn cám

− Hiện tượng viêm xảy ra quanh ống tuyến phình to tíchđầy bã nhờn và vỡ, làm cho mụn sưng đỏ đau, giaiđoạn này là viêm vô trùng

− Vi trùng Propionibacterium acnes có sẵn sâu trong nanglông sẽ phát triển mạnh trong điều kiện giàu chấtnuôi dưỡng là chất bã nhờn làm nặng thêm quátrình viêm vô trùng có trước và trở thành viêmnhiễm trùng

c Chăm sóc và điều trị

Các bước chăm sóc da

− Rửa mặt thật sạch bằng sữa rửa mặt

− Dùng mặt nạ làm sạch da

− Dùng kem trị mụn, chứa các thành phần kháng viêm,kháng khuẩn

Yêu cầu đối với chế phẩm trị mụn [5]

− Giảm hiện tượng sừng hoá và tăng tiết bã nhờn

− Không làm tổn hại màng hydrolipid, có độ pH thích hợp

− Chống khuẩn và giảm viêm

− Dung nạp tốt, ít gây kích ứng, không có chất cồn hoặccó rất ít, không làm tăng sinh nhân mụn

2.1.4 Dược mỹ phẩm

Định nghĩa [5]

Gồm các sản phẩm làm sạch da và chăm sóc da Trongmột số trường hợp, ranh giới giữa dược mỹ phẩm vàthuốc da liễu rất khó phân biệt Tùy theo luật của mỗinước mà người ta xếp một sản phẩm là dược mỹphẩm hay thuốc da liễu

Việc sử dụng các sản phẩm này thường được chỉ địnhcủa bác sĩ và dược sĩ

Chống gốc tự do

Dược mỹ phẩm nguồn gốc thiên nhiên

Các hãng mỹ phẩm nổi tiếng trên thế giới thường cókhuynh hướng tìm những họat chất trong thiên nhiên đểlàm mỹ phẩm vì ít độc hại cho cơ thể và đem lại cho davẻ đẹp tự nhiên [16] Dưới đây là một số hoạt chấtchiết xuất từ thiên nhiên thường được các hãng mỹphẩm sử dụng trong các chế phẩm [5]

− Cây lô hội ( Aloe barbadensis): chống viêm, chống kích

ứng, kích thích sự phát triển của tế bào Giữ nước,làm ẩm da, mềm da

− Cây yến mạch (Avena rhealba): chống viêm, làm lànhvết sẹo, làm mềm da

− Trà xanh (Thea sinensis): chống viêm, giảm kích ứng do có chứa nhóm xanthines Polyphenol trong trà xanh còn có tính chống oxy hóa.

− Mật ong (Mel.): giảm viêm, giảm kích ứng, dịu da.

− Nghệ (Curcuma longa L.): tinh dầu nghệ có chứa curcumin

có tính kháng khuẩn, giúp mau lành vết sẹo

− Rong biển: giữ ẩm do có chứa các polysaccharides.

Kháng viêm do có chứa các polyphenol

− Rau má (Centella asiatica): kháng khuẩn, làm lành vếtthương

Dưới đây là một số sản phẩm dược mỹ phẩm cónguồn gốc thiên nhiên có tác dụng kháng khuẩn,kháng viêm, giảm kích ứng, có mặt trên thị trường [12]

a Aderma skin care cream (Pierre Fabre)

− Thành phần: chiết xuất yến mạch Rhealba, bisabolol, …

− Tác dụng: làm dịu và tạo ẩm cho da bị dị ứng, bịngứa, mụn

− Giá thành: 20 USD (túyp 50 ml)

b Aderma - Epitheliale (Pierre Fabre)

− Thành phần: chiết xuất yến mạch Rhealba, vitamin A,vitamin E…

− Tác dụng: làm lành da, lành sẹo cho các vết thương domụn.

− Giá thành: 15 USD (túyp 30 ml)

c Aderma-Exomega (Pierre Fabre)

− Thành phần: chiết xuất yến mạch Rhealba, acid béoOmega 6, vitamin E…

− Tác dụng: điều trị hỗ trợ cho da dị ứng, làm dịu, làmẩm da, giảm viêm

− Giá thành: 60 USD ( túyp 200 ml)

d Kem nghệ đa sinh tố (Lana)

− Thành phần: nghệ, vitamine E, vitamin A…

− Tác dụng: làm lành vết thương do mụn, trầy, bỏng, nứtnẻ tay chân

− Giá thành: 7.800 đồng (túyp 20 g)

e Aloe vera cream ( Lander)

− Thành phần: lô hội, vitamine E…

− Tác dụng: làm giảm kích ứng, dịu mát da

− Giá thành: 40.000 đồng ( lọ 226 g)

f Cooling anti-ance cream (Unilever)

− Thành phần: dầu nghệ, rong biển…

− Tác dụng: ngăn ngừa và trị mụn, kháng viêm

− Giá thành: 28.000 đồng ( lọ 50 g)

2.2 KEM BÔI DA

2.2.1 Khái niệm

Là dạng thuốc mỡ có thể chất rất mềm và mịn màng

do có chứa một tỉ lệ lớn các tá dược lỏng như nước,các dầu béo hoặc dầu parafin và thường ở dạng cấutrúc nhũ tương kiểu dầu trong nước (D/ N) hoặc nướctrong dầu (N/ D) [1, 3, 30, 33]

Nhũ tương là hệ phân tán cơ học vi dị thể cấu tạo bởimột chất lỏng ở dạng tiểu phân rất nhỏ, phân tántrong một chất lỏng khác không đồng tan hoăc rất ítđồng tan với nó Chất lỏng ở trạng thái tiểu phân gọilà pha nội hoặc pha không liên tục, chất lỏng còn lạiđược gọi là pha ngoại hoặc pha liên tục [2,19, 27, 30, 33]

2.2.2 Phân loại

a Kem kỵ nước

Trong các kem kỵ nước, tướng ngoài là tướng thân dầu.Các chế phẩm này chứa các tác nhân nhũ hóa kiểuN/ D như lanolin, các ester của sorbitan, các monoglycerid [1]

b Kem thân nước

Trong các kem thân nước, tướng ngoài là tướng thânnước Các chế phẩm này chứa các tác nhân nhũ hóakiểu D/ N như xà phòng của Natri hoặc của triethanolamin,các alcol béo có sulfat, các polysorbat kết hợp với cáctác nhân nhũ hóa N/ D nếu cần [1]

2.2.3 Tá dược

Chất nhũ hoá

Chất nhũ hoá là những chất trung gian có tác dụng làmcho nhũ tương hình thành và ổn định Kiểu nhũ tương hìnhthành phụ thuộc chủ yếu vào bản chất của chất nhũhoá Thông thường các chất nhũ hoá dễ tan trong nướchoặc dễ thấm nước sẽ tạo nhũ tương kiểu D/ N, chấtnhũ hoá dễ tan trong dầu hoặc dễ thấm dầu sẽ tạonhũ tương kiểu N/ D [2]

Chất nhũ hoá có thể xếp thành 3 nhóm lớn gồm [2,19,27] :

− Chất thiên nhiên

− Các chất rắn ở dạng hạt nhỏ

− Các chất tổng hợp hoặc bán tổng hợp

Về mặt tác dụng có thể phân biệt ra 3 loại chất nhũhoá chính gồm [2]:

− Các chất nhũ hoá diện hoạt

− Các chất nhũ hoá keo thân nước phân tử lớn

− Các chất rắn ở dạng hạt rất nhỏ

Các chất nhũ hoá dùng trong công thức

a Polawax [28]

Sáp nhũ hoá có chứa acol cetostearylic và natri laurylsulfat, tan trong dầu hỗn hợp, parafin lỏng (nóng), tan từngphần trong ethanol 96o, ether, chloroform, không tan trongnước Nồng độ sử dụng: chất nhũ hoá D/ N cho dạngchế phẩm dùng ngoài (2%), làm tăng thể chất nhũtương (10%)

b Tween 20 (polyoxyethylen 20 sorbitan monolarat) [2, 28]

Chất lỏng hơi sánh vàng, tan trong nước Là chất diệnhoạt nonionic, HLB= 16,7, thường được dùng như tác nhân

nhũ hóa cho nhũ tương D/ N Ngoài ra còn là chất hoàtan trung gian cho tinh dầu, hoặc các vitamin tan trong dầu.Được dùng rộng rãi trong mỹ phẩm, thực phẩm Nồngđộ sử dụng: dùng một mình trong các nhũ tương D/ N (1 -15%), dùng kết hợp với chất nhũ hóa thân nước trongnhũ tương D/ N (1 – 10%).

c Luvigel

Hỗn hợp caprylic/ capric triglyceride và sodium acrylatescopolymer, dưới dạng nhũ tương N/ D Luvigel có tác dụnglàm tăng tăng độ nhớt, làm đặc nhũ tương D/ N Ưuđiểm của luvigel so với carbopol

− Tiết kiệm thời gian sản xuất

− Không cần phải qua giai đọan trương nở trước

− Dễ dàng xử lý, không có bụi

Chất bảo quản [27, 28, 30, 33]

Một số chất bảo quản thường được dùng trong dượcphẩm, mỹ phẩm: glycerol, methylparpen, propylparapen,benzalkonium, clocresol…

Chất chống oxy hóa [28, 30, 33]

Một số chất chống oxy hóa thường được dùng trong dượcphẩm, mỹ phẩm: tocopherol, EDTA, BHT…

Tá dược khác

a Propyleneglycol [28]

Chất lỏng trong, nhớt, không màu, không mùi, có vịngọt hơi hăng tương tự như glycerin Hỗn hòa với acetone,chloroform, ethanol, glycerine, và nước Hòa tan một số tinhdầu Tác dụng làm mềm, háo ẩm, dung môi hoà tannhiều loại nguyên liệu khác, chất mang trong mỹ phẩm.Nó mang được chất thấm qua màng hydro - lipid đi sâu vàolớp tế bào biểu bì Nồng độ sử dụng: làm ẩm (15%),dung môi (5 - 80%).

b Isopropylmyristat [28]

Chất lỏng trong, không màu, không mùi, hơi nhớt Tantrong aceton, chất béo, hydrocarbon lỏng; không tan trongglycerine, nước Được dùng làm dung môi, chất làm dịuvà chất dẫn tăng cường sự thấm qua da của các hoạtchất Nồng độ sử dụng: 1-10%

− Đun 2 tướng đến nhiệt độ qui định Thường đun tướngNước đến nhiệt độ cao hơn tướng Dầu khoảng 3 – 5 oC

− Trong quá trình phân tán, thêm từ từ (D) vào (N) chođến khi đủ thời gian

− Phối hợp thêm chất màu và chất mùi vào cuối giaiđoạn phân tán

2.2.5 Độ bền vững

Một trong các yêu cầu quan trọng đối với thuốc mỡ làphải bền vững trong quá trình bảo quản Do đó, khinghiên cứu một thuốc mỡ mới hay hoàn thiện chấtlượng một thuốc mỡ đã được ứng dụng, các nhà bàochế đều phải nghiên cứu độ bền vững [10]

Nghiên cứu độ bền vững của thuốc mỡ được chia làmhai giai đoạn:

− Giai đoạn nghiên cứu sơ bộ độ bền vững của thuốcmỡ mới bào chế

− Giai đoạn nghiên cứu độ bền vững của thuốc mỡtrong quá trình bảo quản lâu dài ở các điều kiệnkhác nhau

Nghiên cứu sơ bộ độ bền vững

Trong giai đoạn này, thuốc mỡ bị tác động bằng nhữngyếu tố mạnh: nhiệt độ cao, nhiệt độ thấp, lực ly tâm.Độ bền vững của thuốc mỡ được đánh gía bằng chỉsố: sự thay đổi hình thức bên ngoài và sự tách lớp [10]

Nghiên cứu độ bền vững của thuốc mỡ sau quá trình bảo quản lâu dài

Một số chỉ tiêu đặc trưng cho độ bền vững của thuốcmỡ [10]

a Sự thay đổi hình dạng bên ngoài, màu và mùi: thuốc

mỡ trong quá trình bảo quản không được tách lớp,thay đổi thể chất hay là tách các tiểu phân dượcchất rắn Sự thay đổi về màu sắc, mùi của thuốcnhiều khi đặc trưng cho sự thay đổi về mặt hoá họccủa thuốc

b Sự bền vững với nhiệt độ: một trong các yếu tố có

ý nghĩa khi lựa chọn thuốc mỡ là độ bền vững khitác động lên thuốc mỡ nhiệt độ cao và thấp Thuốcmỡ càng bền vững khi nó càng ít chịu ảnh hưởngcủa nhiệt độ

c Sự thay đổi về mặt khối lượng: trong quá trình bảo

quản, một số thành phần của thuốc mỡ có thể bayhơi, nhất là đối với những thuốc mỡ có chứa mộtlượng lớn nước và các chất dễ bay hơi

d Sự thay đổi pH: thuốc mỡ phải bền vững về mặt hoá

học, sự thay đổi pH của thuốc mỡ phần nào phảnánh những biến đổi hoá học xảy ra trong thuốc mỡsau quá trình bảo quản

e Thể chất: là một chỉ tiêu quan trọng đối với thuốc

mỡ vì nó ảnh hưởng lên chất lượng, khả năng bámlên da và cả khả năng giải phóng hoạt chất từthuốc mỡ

f Sự thay đổi mức độ giải phóng hoạt chất: thuốc mỡ

bền vững là không thay đổi khả năng giải phónghoạt chất trong quá trình bảo quản Chỉ số này chủyếu nói lên độ bền vững của thuốc mỡ về mặt sinhdược học

g Sự thay đổi hàm lượng hoạt chất trong thuốc mỡ: đây

là chỉ tiêu quan trọng nhất về mặt hoạt lực điều trị.Bởi vì trong quá trình bảo quản có thể xảy ra sự tươngtác giữa các thành phần trong công thức

2.2.6 Kiểm nghiệm

Dạng bào chế chúng tôi chọn là một dược mỹ phẩmdạng thuốc mỡ Vì vậy việc kiểm tra chất lượng củadạng bào chế nghiên cứu trước hết phải được thực hiệnđầy đủ các tiêu chuẩn của một thuốc mỡ và cả mộtdược mỹ phẩm

Kiểm tra chất lượng thuốc mỡ

a Chỉ tiêu lý hoá [6, 3]

− Cảm quan: thuốc mỡ phải mịn, không có mùi lạ,không biến màu, không cứng lại hoặc tách lớp ởđiều kiện thường, không được chảy lỏng ở nhiệt độ

37 oC và phải bắt dính được trên da hay niêm mạc khibôi da

− Độ đồng nhất: các hoạt chất phải được phân bốđều

− pH: hơi trung tính hoặc hơi acid khoảng 5 – 7

− Kiểm tra vật lạ: thuốc mỡ không được phép có nhữngvật lạ bụi cơ học

− Định tính: chế phẩm phải có các phản ứng của tấtcả các thành phần hoạt chất có trong chế phẩm

− Định lượng: hàm lượng của các hoạt chất có trong chếphẩm phải nằm trong giới hạn qui định

c Tác dụng sinh học [3]

− Kiểm tra khả năng giải phóng hoạt chất để đánh giásự hấp thu của thuốc qua da

− Thử tác dụng kháng khuẩn

Kiểm tra chất lượng dược mỹ phẩm [5]

− Đo độ pH của da

− Đo thông lượng máu qua da

− Khả năng hấp thu hoạt chất qua da, độc tính của hoạtchất và các chất phụ gia

− Đánh giá độ kích ứng da: các hoạt chất, tá dượctrong thành phần của một dược mỹ phẩm đều đượcthử nghiệm rất kỹ về tính kích ứng da, độc tính trênda

2.3 DƯƠNG CAM CÚC

2.3.1 Khái niệm

Tên Việt Nam: Dương cam cúc [8,17]

Tên khoa học: Matricaria chamomilla L Asteraceaea [8,17].

Bộ phận dùng: các đầu hoa, ít khi dùng toàn cây có hoa

[8,17]

Phân bố: Dương cam cúc có nguồn gốc ở vùng Trung

Âu Cây mọc tự nhiên và được trồng ở nhiều nước nhưĐức, Pháp, Hungari… Dương cam cúc được nhập vào việtnam từ đầu những năm 60, đến năm 1978 trồng thử ởĐà Lạt, sau đưa giống đi trồng ở một số nơi khác Hiệnnay Đà Lạt vẫn là nơi trồng nhiều Chamomile nhất [8, 11,17]

2.3.2 Thành phần

Hàm lượng tinh dầu 0,2 - 1,8% Màu xanh của tinh dầu mớicất xong do có hàm lượng cao của chamazulene (1 - 1,5% )được tạo thành từ matricin Các thành phần khác: (-)-α-bisabolol (10 - 25% ), các oxide A và B của bisabolol (10 - 25%)

Hình 2-1 Dương cam

cúc

Ngoài ra còn có flavonoid (apigenin, apigenin-7-glucoside,rutin, luteolin…); coumarin ( herniarin, umbelliferon)[8,11,17] ….

Chamazulene apigenin

Hình 2-2 Một số chất đã được xác định từ dương cam cúc

2.3.3 Tác dụng - công dụng

Tác dụng dược lý [8,11,17]

Cao dương cam cúc và (-)-α-bisabolol đều có hoạt tính hạsốt in vitro Tinh dầu dương cam cúc ức chế in vitroStaph.aureus, Bacillus subtilis, ức chế sự nảy mầm của bàotử nấm men, mốc và nấm da thử nghiệm

Cao dương cam cúc ức chế invitro cyclooxygenase vàlipoxygenase do đó ức chế sự sản sinh prostagladin vàleucotrien là những chất gây viêm Đã chứng minh tácdụng chống viêm của dương cam cúc, tinh dầu và nhữngthành phần phân lập trong nhiều nghiên cứu in vivo, trênsốt gây với men bia ở chuột cống trắng Những thànhphần chính chống viêm và chống co thắt của dương camcúc: (-)-α-bisabolol oxyde A và B, (-)-α-bisabolol, chamazulene.Cao chamomile trộn với kem cơ bản đắp tại chỗ làm

H

OH O

OH

giảm viêm da tốt hơn so với hydrocortison 0,25 % Apigeninvà luteolin có hiệu quả kháng viêm tốt hơnindomethacin và phenylbutazon

Công dụng [8,11,17]

Dược liệu được dùng uống để diều trị triệu chứngnhững bệnh tiêu hóa như khó tiêu, đầy chướng thượng

vị, đầy hơi Một thuốc hãm được dùng làm chất chống

dị ứng dùng ngoài đối với eczema, vết thâm tím, mụn lởloét, đặt biệt chữa trĩ Chamazulen là thuốc khánghistamin ở bệnh nhân dị ứng Ơû một số nước, dương camcúc được dùng ngoài để điều trị viêm, kích ứng da vàniêm mạc như vết nứt da, vết thâm tím, tổn thương vìcóng lạnh, sâu bọ cắn, kích ứng và nhiễm trùng miệngvà lợi, trĩ Tuy nhiên cần dùng thận trọng đối với nhữngbệnh nhân nhạy cảm hoặc dị ứng đối với những câyhọ cúc

Liều dùng: Người lớn: ngày trung bình 2 – 8 g nụ hoa, 3 lần

/ ngày, cao lỏng 1:1 trong cồn 45% với liều 1 - 4 ml, 3 lần/ngày Trẻ em: 2 g nụ hoa, 3 lần/ ngày; cao lỏng (ethanol 45 –60%): một liều 0,6 – 2 ml Không dùng cho trẻ em dưới 3tuổi

Dùng ngoài : để đắp hoặc súc miệng, nước hãm 3 - 10%

nụ hoa ( 30 – 100 g/ l ), cao lỏng 1% hoặc cồn thuốc 5%

2.3.4 Các phương pháp định tính, định lượng

− Định tính [22,32]: bằng phản ứng hoá học đặc trưngcủa flavonoid, bằng sắc ký lớp mỏng, bằng sắc kýkhí.

− Định lượng [32]: hàm lượng flavonoid được xác định theo Apigenin -7- glycoside bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp (HPLC) Hàm lượng tinh dầu được xác định theo dẫn chất bisabolol bằng phương pháp sắc ký khí (GC).

2.3.5 Chế phẩm

a Dược phẩm

Các chế phẩm thường dưới dạng trà, cao chamomile, viênnang, thuốc nhỏ mắt, phấn thoa cho trẻ em…

− Chamomile Tea – Now – gói trà

− Chamomile Extract - Nature's Way – viên nang

− Iridina due - Montefarmaco SPA – thuốc nhỏ mắt

− Johnson’s baby powder - Johnson: lavender, chamomile…

2.4.1 Mối liên quan nhân quả

Mỗi công thức sản phẩm, ngoài hoạt chất còn cónhiều thành phần tá dược khác nhau Các thành phầncông thức và/ hoặc các điều kiện sản xuất (được gọilà biến độc lập xi,i = 1, 2, k) thường là các yếu tố ảnhhưởng của các tính chất của sản phẩm (được xem làbiến phụ thuộc yj, j = 1, 2, l) Chúng chính là các mốiliên quan giữa nhân và quả; chúng có tính chất biệnchứng và đôi khi rất phức tạp [7]

Hình 2-3 Các mối liên quan nhân quả trong nghiên cứu và phát

triển thuốc

2.4.2 Mô hình công thức [7, 18, 23, 24, 29]

Các yếu tố ảnh hưởng nêu trên cần được khảo sáttheo mô hình thực nghiệm một cách khoa học và hệthống Có 2 nhóm mô hình thực nghiệm:

Mô hình công thức: khảo sát các thành phần nguyên liệu

trong công thức, đây là loại mô hình có ràng buộc Mộtcông thức bào chế có thể được xem như một “hỗn hợp” có nthành phần với tỷ lệ x1, x2, và xn; x1+x2 + +xn = 1 và 0 ≤ xi

≤ 1 Không gian yếu tố được thiết kế như khoảng không gianbên trong của một hình có n đỉnh và (n-1) chiều để biểu thịmọi khả năngï phối hợp; thí dụ: hỗn hợp 2 thành phần làđường thẳng, hỗn hợp 3 thành phần là hình tam giác đều,

Thành phần công

thức

Điều kiện sản xuất

hỗn hợp 4 thành phần là khối tứ diện Các mô hình côngthức thông dụng: Simplex Lattice, Simplex Centroid

Mô hình quy trình : xem xét các điều kiện tiến hành, đây là

loại mô hình không ràng buộc Mô hình yếu tố đầy đủ có

ưu điểm là cho phép sự khảo sát ảnh hưởng của các yếucũng như tương tác của chúng Tuy nhiên mô hình yếu tốđầy đủ cần có số thí nghiệm rất lớn khi số yếu tố tănglên Một quy trình có f yếu tố với l mức đòi hỏi số thínghiệm là lf Thí dụ: mô hình 2 yếu tố 2 mức: n = 22 = 4; môhình 3 yếu tố 2 mức: n = 23 = 8; mô hình 4 yếu tố 2 mức: n =

42 = 16 Mô hình phân đoạn cho phép giảm bớt số thínghiệm mà vẫn khảo sát được sự ảnh hưởng của các yếutố Các mô hình yếu tố phân đoạn được phân biệt bởicách giải, viết tắt là Res (resolution) Các mô hình yếu tốphân đoạn hay gặp: D-Optimal, Taguchi OA

2.4.3 Tối ưu hóa thông minh

Từ dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ mô hình thựcnghiệm, ngày nay nhà bào chế có thể áp dụng cácphần mềm thông minh (thí dụ: INForm v3.3 [26]) để tối ưuhóa các thông số (thành phần công thức và/ hoặc cácđiều kiện sản xuất) một cách nhanh chóng và hiệuquả

Việc tối ưu hoá công thức có liên quan đến 2 loại biếnsố độc lập (X = nhân) gồm các thành phần công thức/điều kiện sản xuất, và biến số phụ thuộc (Y = quả) làcác tính chất của sản phẩm Giả sử biến số phụ thuộc

Y chỉ có một giá trị y, nhà bào chế có thể chọn cácgiá trị xi của biến số độc lập X sao cho y được tối đa(maximum) hay tối thiểu (minimum) Trong thực tế mỗi sảnphẩm có rất nhiều tình chất, tức biến phụ thuộc Y cónhiều giá trị yj Do đó nhà bào chế phải tối ưu hoánhiều biến số phụ thuộc (multiple optimization), tức dung

hoà các giá trị x1, x2, x3… sao cho các giá trị y1, y2, y3…đạt được tối ưu (optimum) thay vì tối đa hay tối thiểu Trướcđây,việc tối ưu hoá thường được thực hiện bởi cácphương pháp truyền thống như toán thống kê, đơn hình…Việc tối ưu hoá truyền thống tuy đạt được một số thànhtựu song có nhiều giới hạn: chỉ phù hợp với dữ liệu đơngiản và tuyến tính; mỗi lần tối ưu hoá một biến độclập; đòi hỏi có mô hình toán học rõ ràng Ngày nayviệc tối ưu hoá có thể được thực hiện bởi phần mềmthông minh với nhiều ưu thế: hữu hiệu đối với dữ liệuphức tạp hay phi tuyến ; có thể tối ưu hóa cùng một lúcnhiều biến phụ thuộc; không cần mô hình toán vì mạngthần kinh có khả năng học (hay luyện) từ dữ liệu thựcnghiệm và có khả năng dự đoán chính xác

Hình 2-4 Nguyên lý vận hành của phần mềm thông minh INForm

Mỗi mạng thần kinh nhân tạo được cấu tạo bởi nhiểutrăm ngàn đơn vị liên kết được sắp xếp thành nhiềulớp [34] Có nhiều cầu trúc mạng thần kinh đã được đềnghị trong đó cấu trúc mạng nhiều lớp (multilayerperceptron networks) là thông dụng nhất, được xem là "hộp

Luyện mạng

Tối ưu hóa

Đánh giá mô hình

ĐẠT KHÔNG

Dữ liệu thực nghiệm

Mô hình nhân quả

Công thức tối ưu

đen" Cấu trúc mạng nhiều lớp có một lớp vào, một haynhiều lớp ẩn và một lớp ra Thông thường, cấu trúcmạng với một lớp ẩn được dùng trong việc mô hình vàtối ưu hóa công thức bào chế

Khi luyện mạng bởi phần mềm INForm có thể chọn:

- Các thuật toán lan truyền ngược: Standard Incremental,Standard Batch, RPROP, QuickProp và Angle Driven Learning

Hình 2-5 Minh họa cấu trúc của mạng đa lớp đơn giản

- Hàm truyền: ngoài hàm truyền tuyến tính (Linear) còcó hàm truyền phi tuyến dạng sigmoid bất đối xứng(Asymmetric sigmoid) hay sigmoid đối xứng (Symmetricsigmoid) và dạng hyperpol (Tanh = Hyperbolic tangent)[7]

0

1

xy

e1

e1)x(

x

y

j

x j

e1

1)

(a) (b)

Hình 2-6 Minh họa hàm truyền Sigmoid (a) và Tanh (b)

Nhược điểm của mạng thần kinh là có thể bị “luyệnquá mức” Khi đó mạng thần kinh tuy được luyện tốtnhưng nó dự đoán kém chính xác Muốn tránh hiện tượngnày người ta chia dữ liệu đầu vào làm nhóm luyện vànhóm thử; mô hình từ nhóm luyện sẽ dự đoán nhómthử Giá trị R2 luyện sẽ được dùng để đánh giá tínhtương thích, thường ≥ 90% ; giá trị R2 thử sẽ được dùng đểđánh giá khả năng dự đoán của mô hình, nên ≥ 70%

y: giá trị thực nghiệm yâ: giá trị dự đoán nội (R 2 luyện) hoặc giá trị dự đoán chéo (R 2 thử)

Sự kết hợp mạng thần kinh và logic mờ làm tăng sự hiệu quả

trong việc thiết lập mô hình nhân quả và dự đoán, đặc biệtđối dữ liệu: phi tuyến và rất phức tạp, định tính (25 oC hay 80

oC), thiếu trị số (nhập số -99999 thay vì số 0) Thuật toán ditruyền có khả năng tối ưu hóa dựa trên mô hình nhân quảnên nó được kết hợp chặt chẽ với mạng thần kinh Logic mờlàm hàm mục tiêu giúp cho việc tối ưu hóa có thể được thựchiện dễ dàng và trực quan:

a b c d

Hình 2-7 Minh họa các hàm mục tiêu trong tối ưu hóa:

Tent (a), Up (b), Down (c) và Flat (d)

Lãnh vực thiết kế công thức bằng vi tính và tối ưu hóacông thức bằng phần mềm thông minh còn khá mớimẻ ở nước ta.

3 Phương pháp

3.1 NGUYÊN LIỆU & HÓA CHẤT

Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong điều chế vàkiểm nghiệm kem trị mụn được tóm tắt lần lượt trong

Bảng 3-1 và Bảng 3-2.

Bảng 3-1 Danh mục các nguyên liệu dùng điều chế kem trị mụn

chuẩn

Nơi sản xuất

Cao lỏng 1:1 Dương Cam

Tinh dầu Dương Cam Cúc TCCS TT trồng chế biến cây

thuốc Đà Lạt

Bảng 3-2 Danh mục các hóa chất/ dung môi dùng kiểm nghiệm

kem trị mụn

Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nơi sản xuất

3.2 THIẾT BỊ & PHẦN MỀM

Các thiết bị bào chế/ kiểm nghiệm và phần mềmchuyên dụng phục vụ cho đề tài được tóm tắt lần lượt

trong Bảng 3-3 và Bảng 3-4.

Bảng 3-3 Danh sách các thiết bị điều chế và kiểm nghiệm

Máy đánh thuốc

Đầu làm mịn thuốc

Cân điện tử

Bảng 3-4 Danh sách các phần mềm thiết kế và tối ưu hóa

Design-Expert 6.0.6

3.3 KIỂM NGHIỆM CAO LỎNG DƯƠNG CAM CÚC

3.3.1 Phân tích sơ bộ thành phần hoá thực vật

Sơ bộ phân tích thành phần hoá thực vật cao lỏng 1:1theo phương pháp của trường Đại Học Dược Khoa Rumani, sosánh với thành phần hoá thực vật của dược liệu

Dịch chiết cao lỏng được chuẩn bị như trong phần phụ đính

3.3.2 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm

a Cảm quan: chất lỏng màu nâu đen, mùi thơm đặc trưng

của dược liệu, vị đắng, không váng mốc, không cóbã dược liệu

b Xác định hàm lượng Ethanol (độ cồn) trong cao lỏng 1:1:

Cân chính xác khoảng 150 g cao lỏng 1:1 Cho vào bìnhcất, chưng cách thủy cho đến hết cồn trong cao lỏng.Phần cồn thu được pha thêm nước cất cho đủ 150 g.Chuyển vào ống đong, đo độ cồn biểu kiến và nhiệtđộ của cồn Độ cồn thực (trong cao lỏng) được tính theocông thức:

chênh lệch nhiệt độ lúc đo và

Bằng phản ứng hoá học

− Lấy 2 ml cao lỏng, thêm vào 1 ml NaOH 10%, lắc đều, sosánh với ống chứng chỉ chứa cao lỏng Dung dịch cómàu vàng đậm hơn so với màu của ống chứng

− Lấy 2 ml cao lỏng, thêm vào một ít bột magnesi Thêmtừ từ vào hỗn hợp 0,5 ml HCl đậm đặc, dung dịchchuyển sang màu hồng đến đỏ cam.

Bằng sắc ký lớp mỏng: so sánh dịch chiết cao lỏngvới dịch chiết từ dược liệu

− Dịch chiết từ cao lỏng: cân 3 g cao Cô đến cắn Hoàcắn với 10 ml nước nóng Chiết 2 lần với ethyl acetat,mỗi lần 10ml ethyl acetat Cô dịch ethyl acetat cònkhoảng 2 ml Lấy dịch ethyl acetat chấm sắc ký

− Dịch chiết từ dược liệu: cân 10 g dược liệu vào bìnhnón, chiết với 30 ml cồn 70% Lọc dịch cồn, bốc hơi tớicắn Hoà cắn với 10 ml nước nóng Chiết 2 lần vớiethyl acetat, mỗi lần với 10 ml ethyl acetat Cô dịch chiếtethyl acetat còn khoảng 2 ml Lấy dịch ethyl acetat chấmsắc ký

− Khai triển sắc ký:

Chất hấp phụ: Silicagel G bảng nhôm tráng sẵn.

Hệ dung môi khai triển: Ethyl acetat: Methanol: H2O (100:17: 13)

Mẫu thử: vết 1: dịch chiết từ dược liệu; vết 2: dịch từ

cao lỏng 1:1

Khoảng triển khai: 8,5 cm

Thuốc thử phát hiện: KOH 5%/ cồn 96%, soi UV (λ=365nm)

d Tỷ lệ cắn khô

− Tiến hành: cân chính xác khoảng 2 g cao lỏng trong 1chén sứ đã cân bì trước Cô cách thuỷ đến khô.Sấy ở 105 0C/ 3 giờ Để nguội trong bình hút ẩm Câncắn, tính tỳ lệ phần trăm cắn khô theo công thức:

C% = c x 100/ m

m: khối lượng cao lỏng 1:1 đem thử (g)

c: khối lượng cắn thu được (g)

e Định lượng Flavoniod toàn phần

− Nguyên tắc: chiết flavoniod bằng một dung môi đặchiệu (ethyl acetat) Bốc hơi dung môi và cân cắn thuđược

− Tiến hành: cân chính xác khoảng 10 g cao lỏng 1:1 Côcách thủy đến khô Hòa tan cắn với 10 ml nước nóng.Chiết bằng ethyl acetat, mỗi lần 20 ml cho đến khi dịchchiết ethyl acetat không còn phản ứng của flavonoid(Cyanidin) Gộp chung các dịch chiết ethyl acetat, loạinước của dung dịch ethyl acetat bằng natri sulfat khan.Bốc hơi ethylacetat đến khô Sấy ở 60 0C trong 2 giờ.Cho vào bình hút ẩm Cân và tính tỷ lệ phần trămflavanoid:

F% = f x 100/ m

f: khối lượng cắn ethylaceate (g)

m: khối lượng cao lỏng 1:1 đem thử (g)

3.4 ĐIỀU CHẾ KEM TRỊ MỤN

Quá trình điều chế sữa rửa mặt bao gồm 4 giai đoạn

c Phối hợp tướng Dầu vào tướng Nước, phân tán bằngmáy với tốc độ 3500 vòng/ phút trong 10 phút.

d Đóng gói

Sơ đồ 3-1 Quy trình điều chế kem trị mụn

3.5 KIỂM NGHIỆM KEM TRỊ MỤN

a Độ dàn mỏng

− Dụng cụ đo: giãn kế gồm hai tấm kính nhẵn, đườngkính khoảng 10 cm Một trong hai tấm kính được chia ôsẵn tới mm

− Tiến hành: đặt trên tấm kính một lượng thuốc mỡkhoảng 1g với một đường kính nhất định, sau đó đặttấm kính kia lên Đọc đường kính ban đầu của thuốcmỡ đã tản ra sau 1 phút (đo 2 chiều rồi lấy giá trị

Kiểm nghiệm bán thành phẩm (pH, thời gian tách lớp)

Hòa các chất

tan trong D ở 65 0 C

Hòa các chất tan trong N ở 70 0 C

Bán thành phẩm

Đóng gói

Thành phẩm

Phân tán đều

Dán nhãn

d: đường kính vòng thuốc mở tản ra

b Đo pH: cân 5 g chế phẩm cho vào cốc có mỏ 50 ml,

thêm 50 ml nước cất vừa mới đun sôi để nguội Lọcqua giấy lọc Lấy dịch lọc đem đo pH

c Đo độ bền: cân 1 g chế phẩm, cho vào ống nghiệm

có chứa sẵn 2 ml nước cất, lắc đều trong 15 phút,sau đó cho vào nồi cách thủy Memmert, đặt ở nhiệtđộ 60 oC Quan sát và ghi nhận thời gian nhũ tươngtách lớp (phút)

d Định tính: tiến hành như mục 4.5.2 trong Kết Quả Và

Bàn Luận

e Định lượng: tiến hành như mục 4.5.2 trong Kết Quả Và

Bàn Luận

f Giới hạn kim loại nặng (chì, arsen): Theo phương pháp

AOAC (quang phổ hấp thu nguyên tử)

g Thử giới hạn nhiễm khuẩn: thực hiện theo “Tiêu

chuẩn giới hạn vi khuẩn, nấm mốc trong Mỹ phẩm”ban hành kèm theo quyết định số 3113/1999 của Bộ YTế

h Khảo sát tác động kích ứng da: thực hiện theo “Phương

pháp thử kích ứng da” áp dụng cho các sản phẩmdùng trong y tế và mỹ phẩm, ban hành kèm theoquyết định số 3113/1999 của Bộ Y Tế

3.6 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC

Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức kem trị mụn

gồm 6 giai đoạn chính, được tóm tắt trong Bảng 3-5 và theo Sơ đồ 3-2.

Bảng 3-5 Tóm tắt quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức

1 Thiết kế mô hình công thức Design-Expert v6.06

2 Điều chế sản phẩm thiết kế Thực nghiệm

3 Kiểm nghiệm sản phẩm thiết

5 Điều chế sản phẩm tối ưu hóa Thực nghiệm

Sơ đồ 3-2 Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức

3.7 PHÂN TÍCH THỐNG KÊ

3.7.1 Đánh giá chéo

Khi luyện mạng với nhóm luyện và nhóm thử, mô hìnhđược thiết lập từ nhóm luyện sẽ được dùng để dựđoán các tính chất của những công thức trong nhómthử Hai giá trị R2 luyện và R2 thử được tính bởi phầnmềm thông minh: