Những vấn đề liên quan tới sử dụng kháng sinh

Nội dung bài giảng Tình hình sử dụng kháng sinh không hợp lý và hậu quả  Phân loại kháng sinh  Đặc điểm của một số nhóm KS thông dụng  Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong trị liệu

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG SINH

BM Dược lâm sàng-Khoa Dược, Trường ĐH Y Dược Huế

Môn học Dược lâm sàng 2

 2 ĐVHT: 30 tiết

 02 bài kiểm tra ĐVHT

 01 bài kiểm tra giữa kỳ

 Manual of pharmacology and therapeutics Goodman and Gilman Mc Graw-Hill 2008.

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Nội dung bài giảng

 Tình hình sử dụng kháng sinh không hợp lý và hậu quả

 Phân loại kháng sinh

 Đặc điểm của một số nhóm KS thông dụng

 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong trị liệu

 Triển vọng phát triển thuốc kháng sinh

Tình trạng sử dụng kháng sinh không hợp

lý và hậu quả

Bác sĩ chỉ định KS như thế nào?

Nghiên cứu thực trạng sử dụng KS và kháng KS tại VN (2008)

 74% các trường hợp sử dụng KS theo kinh nghiệm không phù hợp

với kết quả kháng sinh đồ

 Trung bình sử dụng 274,7 DDD/100 ngày-giường vs 58,1 DDD/100 ngày-giường ở Hà Lan hoặc 49,6 DDD/100 ngày-giường trung bình ở châu Âu

Dự án GARP (2010)

 78% KS mua tại các nhà thuốc không có đơn

 67% KS được tư vấn bởi dược sĩ

 11% tự quyết định KS cần mua

 27% nhân viên dược có kiến thức đúng về sử dụng KS và kháng KS

 82% trẻ em được chỉ định KS ít nhất 1 lần điều trị bệnh đường hô hấp

Cục khám chữa bệnh (2015)

 24% tổng số đơn thuốc mua ở thành thị và 29,5% ở nông thôn có KS

 88% đơn thuốc ở thành thị và 91% ở nông thôn mua KS không có đơn

 31,6% đơn thuốc KS ở thành thị và 21,7% ở nông thôn dùng để điều trị ho

 49,7% người dân ở thành thị và 28,2% ở nông thôn yêu cầu bán KS không có đơn

 Tình hình kháng kháng sinh tăng nhanh báo động

Vi sinh vật kháng kháng sinh tăng

Tỷ lệ thương tật và tử vong tăng

Chi phí điều trị bệnh tăng

Hậu quả của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý

Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc gđ 2013-2020

Tăng nhận thức về kháng KS

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (BYT, 2015)

Kiến thức cơ bản về kháng sinh

Quan hệ tương tác giữa KS-vật chủ-VK

FH.Kayser, Medical microbiology, 2005

Phân loại thuốc kháng sinh

 Định nghĩa: thuốc tiêu diệt hoặc làm chậm quá trình phát triển của vi khuẩn.

 Phân loại: theo cấu trúc hóa học

Phân loại thuốc kháng sinh

 Phân loại theo cơ chế tác dụng:

 KS tác động lên thành tế bào VK

 KS tác động lên màng tb gây tăng tính thấm và thoát cơ chất nội bào của VK

 KS tác động lên tổng hợp protein của VK

 KS tác động lên tổng hợp acid folic của VK

 KS tác động lên DNA

Phân loại thuốc kháng sinh

 Phân loại theo mức độ tác động lên vi khuẩn

 KS kìm khuẩn (Bacteriostatics)

 KS diệt khuẩn (Bactericides)

Phân loại thuốc kháng sinh

 Kháng sinh kìm khuẩn: tác động vào quá trình nhân lên của VK, làm chậm sự nhân lên và giảm số lượng VK.

Phân loại thuốc kháng sinh

 Kháng sinh diệt khuẩn: tác động vào sự toàn vẹn của tế bào VK: thành

Nhóm KS beta-lactam

 PBP (Penicillin Binding Protein):

 Là nhóm các protein có ái lực cao với penicillin Phần lớn các PBP tham gia vào qúa trình hình thành vách tế bào VK Ức chế PBP gây ra sự bất thường của vách tế bào VK như: kéo dài vách, mất tính thấm đặc biệt, tổn thương và ly giải

 Một số PBP là các enzyme:

 D-alanin carboxypeptidase, peptidoglycan transpeptidase, peptidoglycan endopeptidase

Nhóm KS beta-lactam

 Cơ chế tác dụng:

 KS tác động lên sự hình thành vách tế bào của vi khuẩn (peptidoglycan) Một trong những tác động của KS là ức chế transpeptidase, enzyme xúc tác cho sự tạo thành cầu nối giữa các phân tử glycopeptide, thành phần của vách tế bào

VK

Cấu tạo thành tế bào VK

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam

Alan R Hauser, Antibiotic basics for clinicians, 2007

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam (tiếp)

Alan R Hauser, Antibiotic basics for clinicians, 2007

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam (tiếp)

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Cơ chế tác dụng của Penicillin

Môi trường không có PCN Môi trường có PCN

Chỉ định của PCN

PCN tự nhiên

PCN G PCN V

Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

Neisseria meningitidis

H influenza

Treponema pallidum Leptospira spp

AminoPCN

Ampicillin Amoxicillin

S.pyogenes S.viridans S.pneumoniae

Neisseria meningitidis

H influenza Enterobacteria

Borrelia burgdorferi

AminoPCN + kháng

β-lactamase

Ampi/sulb Amox/clav

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

Neisseria spp

H influenza Nhiều chủng Enterobacteria

Bacteroides spp Borrelia burgdorferi

PCN phổ rộng +

kháng β-lactamase

Pipera/tazob Ticarc/clav

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

Neisseria spp

H influenza Nhiều chủng Enterobacteria

P aeruginosa

Bacteroides spp

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

CG2

Cefuroxime Cefoxitin Cefaclor…

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis H.influenza , Neisseria spp

Cefoxitin và cefotetan có td lên VK kỵ khí

CG3

Cefotaxime Ceftriaxone Cefixime…

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis H.influenza, Neisseria spp Một vài Enterobacteria

Borrelia burgdorferi

CG4

Cefepime Staphylococcus aureus

Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis H.influenza, Neisseria spp Nhiều Enterobacteria P.aeruginosa

Carbapenem

Imipenem Meropenem

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

S.pneumoniae

H.influenza Neisseria spp Nhiều chủng Enterobacteria P.aeruginosa

Nhiều loại VK kỵ khí

Chỉ định ưu tiên của CS trên lâm sàng

 CG1: hiệu quả cao trong điều trị NK da, mô mềm do S.aureus, S.pyogenes.

 CG2: điều trị nhiễm khuẩn do S.pneumoniae, tốt hơn CG1 nhưng vẫn kém hơn amoxicillin Cefoxitin, cefotetan có td tốt trong điều trị NK kỵ khí

 CG3: điều trị S.pneumoniae tốt hơn CG2, tác dụng trên nhiều loại VK Ceftriaxone có td trên mọi chủng gonorrhea, ceftriaxone và cefotaxime kết hợp với vancomycin và amoxicillin có td tốt trên viêm màng não.

 CG4: chủ yếu dùng điều trị NK bệnh viện.

 Bơm KS ra ngoài (Efflux pumps): Nhiều protein VK được sử dụng như chiếc bơm bơm

KS bên trong tb VK trở lại môi trường bên ngoài tb

Nhóm aminoglycosid (aminosid)

 Cơ chế tác dụng:

 KS gắn không thuận nghịch với tiểu thể 30s của ribosom gây rối loạn quá trình sinh tổng hợp protein của VK Cơ chế diệt VK còn liên quan tới quá trình aminosid mang điện tích (+) gắn với lớp lipopolysaccharid mang điện tích (-) trên màng tế bào VK Gr (-) tạo thành các lỗ dẫn đến thay đổi tính thấm của vách TB, VK bị tiêu diệt trước khi aminosid tác động lên ribosome Qúa trình xâm nhập của KS qua mang cơ chất của TB VK phụ thuộc vào cơ chế vận chuyển tích cực đòi hỏi môi trường có oxy Vì vậy Amonosid không

có tác dụng kháng VK kỵ khí ví dụ điều trị ổ abcess

Cơ chế tác dụng của KS aminosid

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Chỉ định của aminosid

 KS aminosid ít được hấp thu qua đường tiêu hóa do tính phân cực mạnh.

 Streptomycin: chỉ định cho bệnh lao, phối hợp với PCN điều trị viêm nội tâm mạc do tụ cầu Gentamicin có thể thay thế cho streptomycin trong hầu hết các chỉ định.

 Gentamicin: điều trị nhiễm khuẩn Gr (-): E.coli, P aeruginosa, N meningitis…

 Amikacin: phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm, chỉ định trong nhiễm khuẩn bệnh viện.

 Kanamycin: phổ kháng khuẩn hẹp và độc tính cao nên ít được sử dụng.

Chỉ định của aminosid (tiếp)

 Aminosid có độc tính cao nên ít được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn Gr (+) do có nhiều loại KS khác hiệu quả cao và an toàn hơn thay thế, chủ yếu được chỉ định trong nhiễm khuẩn Gr (-): VK lao, VK dịch hạch, pseudomonas, enterobacter…

 Nhiều chủng VK đã kháng hoàn toàn aminosid như Enterococcus faecalis,

Enterococcus faecium VK kháng với gentamicin kháng chéo với amikacin,

tobramycin, kanamycin, neltimicin Cơ chế kháng KS là do VK ngăn cản sự xâm nhập của KS vào bên trong tb hoặc thay đổi cấu trúc protein của ribosom VK.

 Aminosid thường được sử dụng kết hợp với penicillin hoặc vancomycin do

có tác dụng hiệp đồng.

Độc tính của KS aminosid

 Aminosid phân bố nhiều trên vỏ thận và vùng tai trong.

 Độc tính trên thính giác:

 Liên quan tới tất cả aminosid

 Do aminosid tích lũy tại vùng tai trong gây tổn thương tới dây thần kinh thính giác gây giảm thính lực và điếc không hồi phục

 Neomycin, kanamycin và amikacin thường xuyên gây tổn thương thính lực nhất

 Dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu quai như furosemid có thể làm tăng độc tính này

Độc tính của KS aminosid (tiếp)

 Thuốc liên quan nhiều nhất là neomycin, gentamicin và tobramycin

 Các thuốc khác dùng đồng thời có thể tăng độc tính trên thận của aminosid như

amphotericin B, vancomycin, ACEIs, cisplatin và cyclosporin

Điều chỉnh liều của aminosid trên bệnh nhân suy thận

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Sử dụng chế độ liều đơn hàng ngày

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

 Macrolid thường được chỉ định trong nhiễm khuẩn hô hấp hoặc trong một

số trường hợp đặc biệt (H.pylori)

Cơ chế tác dụng của KS macrolid

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Một số VK nhạy cảm với KS macrolid

Gr (-)

Neisseria spp.

Haemophylus influenza Bordetella pertusis

Chỉ định của KS macrolid

 Erythromycin: điều trị nhiễm H.influenza đường hô hấp Tác dụng

kém nên được thay thế bởi các macrolid khác.

 Clarythromycin: dẫn xuất bán tổng hợp của erythromycin, tác dụng

trên H.influenza mạnh hơn erythromycin

 Azithromycin: tác dụng mạnh trên H.influenza, tác dụng kéo dài do

thuốc phân bố nhiều trong cơ và được giải phóng từ từ theo thời gian.

 Roxythromycin: phổ tác dụng như erythromycin, tác dụng trên

legionella pneumophila (gây bệnh Legionnaire, một dạng viêm

phổi) mạnh hơn erythromycin.

Độc tính của KS macrolid

 Macrolid khá an toàn cho người bệnh.

 Một số macrolid có thể gây sóng QT kéo dài (gây tăng nhịp tim).

 Một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn hoặc tiêu chảy.

 Erythromycin và clarithromycin ức chế enzyme chuyển hóa (CYP3A4) gây tăng nồng độ trong máu các thuốc kết hợp: glucocorticoid, carbamazepine, theophyllin, digoxin, valproic acid, statin…; azithromycin không gây ảnh hưởng

VK kháng KS macrolid

 50% VK kháng PNC kháng macrolid.

 Hiện tượng kháng chéo giữa các macrolid.

 Cơ chế kháng thuốc của VK

 Thay đổi cấu trúc màng tế bào VK khiến cho KS khó thấm vào bên trong tb

 Thay đổi vị trí tác động cuả KS: một số VK methyl hóa tiểu thể 50S

 Đột biến vị trí tác động của KS trên ribosom

 Quinolone được chia thành 4 thế hệ:

 Q1: nalidixic acid…

 Q2: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, perfloxacin…

 Q3: levofloxacin, sparfloxacin…

 Q4: gatifloxacin, moxifloxacin…

Chỉ định của KS quinolone

Gr (+)

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae

Gr (-)

Neisseria spp Haemophilus influenza Enterobacteria

Mycobacteria

Mycobacterium tuberculosis M.avium

M.leprae

Chỉ định của KS quinolone (tiếp)

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: hiệu quả cao hơn cotrimoxazol.

 Viêm tuyến tiền liệt: ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin có tác dụng tốt trên viêm TTL không đáp ứng với cotrimoxazol.

 Viêm đường hô hấp đặc biệt là viêm phổi cộng đồng mắc phải: Q4 đạt hiệu

quả điều trị tốt trên S.pneumoniae

 Nhiễm khuẩn xương, khớp, mô mềm: điều trị 4-6 tuần với quinolon có tác dụng tốt trên viêm xương tủy, kết hợp các ks khác điều trị nhiễm khuẩn xương, mô mềm chân ở bệnh nhân ĐTĐ.

Độc tính của KS quinolone

 ADR thường gặp nhất liên quan tới GI: buồn nôn, nôn, bụng đầy hơi.

 Tiêu chảy và viêm ruột kết do ks ít gặp.

 Tăng nhạy cảm với ánh sáng.

 Hiếm khi xảy ra viêm gân hoặc đứt gân Achilles.

 Chống chỉ định dùng quinolon cho trẻ em do ADR viêm khớp.

 Gatifloxacin chống chỉ định cho người bệnh ĐTĐ do ADR rối loạn kiểm soát đường huyết.

VK kháng KS quinolon

 Cơ chế VK kháng thuốc là đột biến DNA gyrase và topoisomerase IV.

 Quinolon dùng kết hợp với các KS khác có thể bị kháng chéo do VK

tự tạo các kênh bơm KS khác ra khỏi tế bào và bơm luôn cả quinolon ra ngoài.

 VK kháng mạnh quinolon là nhóm Pseudomonas, Staphylococcus,

Neisseria gonorrhea và S.pneumoniae.

Vancomycin và linezolid

1.Vancomycin: KS thuộc nhóm glycopeptid, tiêu diệt VK bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào VK

Cơ chế tác dụng của vancomycin

 Vancomycin có tác dụng tốt trên VK Gr (+) kể cả các chủng kháng methicillin VK Gr (-) và mycobacteria đã kháng lại vancomycin.

 S.aureus kháng vancomycin do plasmid từ E.faecalis đã kháng

vancomycin

 Vancomycin nên được chỉ định cho các trường hợp nhiễm trùng nặng, đặc biệt nhiễm tụ cầu kháng methicillin, các trường hợp nhiễm khuẩn do lọc máu hoặc thẩm phân màng bụng với 1 liều dùng hàng tuần và có thể trộn lẫn vào dịch thẩm phân Vancomycin

có thể thay thế beta-lactam trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các thuốc này.

2.Linezolid: kháng sinh thế hệ mới, được FDA chấp thuận năm 2000,

cơ chế kháng khuẩn do ks gắn với vị trí A trên tiểu thể 50S của

ribosom VK ức chế quá trình sinh tổng hợp protein của VK.

 Linezolid không bị kháng chéo với bất kỳ nhóm ks nào khác.

 Hiện tượng kháng thuốc xuất hiện ở nhóm entercoccus và staphylococcus do VK gây đột biến một đoạn gene trên ribosom.

Cơ chế kháng khuẩn của linezolid

 Linezolid có tác dụng tốt trên nhiều VK Gr (+), kém trên VK Gr (-).

 Linezolid được chỉ định trong trường hợp VK kháng vancomycin đặc

biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do S.aureus kháng methicillin, viêm phổi cộng đồng mắc phải nhiễm S.pneumoniae kháng PCN, nhiễm

khuẩn da do tụ cầu…

 Linezolid chỉ nên được chỉ định trong nhiễm khuẩn đã kháng đa thuốc

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

 Tháng 8/2010: Chủng vi khuẩn “siêu kháng thuốc” mới phát hiện tại Ấn độ (NMD-1) kháng lại tất cả các kháng sinh nhóm beta- lactam được thử nghiệm gồm ampicillin, piperacillin, cephalothin, cefoxitin, cefotaxime, cefuroxime, ceftazidime, aztreonam, cefepime, ertapenem, imipenem, meropenem và chỉ nhạy cảm với colistin.

 Báo động tình trạng không còn kháng sinh hiệu lực.

Xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh

Lựa chọn đúng kháng sinh, thời điểm và độ dài đợt điều trị

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có kết quả xác định nguyên nhân gây bệnh

Lưu ý đặc điểm dược động học của kháng sinh

Phối hợp các kháng sinh

Sử dụng kháng sinh dự phòng

Giám sát sử dụng thuốc kháng sinh

7 nguyên tắc sử dụng kháng sinh

(1): Xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh

 Các tác nhân gây bệnh cho người có thể là virus, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào, (protozoa) hoặc kí sinh vật (giun, sán) Các kháng sinh thông dụng đa số chỉ có tác dụng với vi khuẩn, một số ít có tác dụng với virus, nấm gây bệnh, sinh vật đơn bào Mỗi nhóm kháng sinh lại có tác dụng với một số loại vi khuẩn nhất định Do đó, trước khi đi đến quyết định sử dụng một loại kháng sinh nào đó cần phải thực hiện hai bước sau đây:

 Thăm khám lâm sàng

 Xác định vi khuẩn gây bệnh