Tổng quan về lao và HIV

Tổng quan về lao và HIV bao gồm các phần dịch tễ học, cơ chế miễn dịch, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và dự phòng lao. Tài liệu thích hợp cho sinh viên và học viên cao học y khoa làm tài liệu tham khảo

1 Đặt vấn đề

Trong thế kỷ 21, mặc dù có nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật đặc biệt là trong lĩnhvực y học, nhưng lao và HIV vẫn là hai vấn đề y tế công cộng đầy thách thức đối với nhiềuquốc gia trên thế giới Năm 2008 tỷ suất lao mắc mới là 139 ca/100.000 dân còn số ca HIVước tính khoảng 33,2 triệu người trong đó có 2,1 triệu là trẻ em Đa số các ca lao và HIV đềuxảy ra tại các nước đang phát triển hoặc chậm phát triển như Đông Nam Á, Châu Phi, đặcbiệt là khu vực hạ Sahara Bên cạnh đó tình trạng đồng nhiễm HIV và lao cũng ngày càngtăng cao Năm 2007 có 1,37 triệu ca lao mắc mới trên tổng số người nhiễm HIV và 1/4 số ca

tử vong do lao có liên quan đến HIV Năm 2008, ước tính có 1,4 triệu ca lao mắc mới ởngười nhiễm HIV và 520.000 ca tử vong Năm 2010, ước tính trên toàn thế giới có 14 triệutrường hợp đồng nhiễm cả hai bệnh

Nhiều nghiên cứu gần đây đã tập trung tìm hiểu các khía cạnh của tình trạng đồngnhiễm này và đã phần nào giải đáp được các vấn đề liên quan đến cơ chế sinh bệnh học,chẩn đoán, điều trị và dự phòng Về mặt cơ chế bệnh sinh, lao và HIV đều là các bệnh lý liênquan đến miễn dịch do đó cơ chế gây ra tình trạng đồng nhiễm lao và HIV liên quan chặt chẽđến cơ chế đáp ứng miễn dịch bẩm sinh cũng như miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào

và thể dịch Về mặt chẩn đoán, vì có sự hiện diện của virus HIV trong cơ thể nên việc chẩnđoán lao ở bệnh nhân đồng nhiễm cũng gặp nhiều thách thức và phải áp dụng nhiều phươngpháp, kỹ thuật xét nghiệm tiến tiến với tốc độ trả kết quả nhanh cũng như độ chính xác caoqua đó người bệnh HIV mới có cơ hội được điều trị ARV sớm từ đó làm giảm tỷ lệ các hệquả xấu do cả hai bệnh gây ra Với sự ra đời của các thuốc điều trị ARV, người bệnh đồngnhiễm có cơ hội phục hồi sức khỏe và sống sót trong thời gian dài, tuy nhiên việc phối hợpđiều trị lao và HIV cùng lúc vẫn còn nhiều khía cạnh cần tìm hiểu, đặc biệt là thời gian phốihợp thuốc, liều lượng và độ dài phác đồ phối hợp Trong quá trình điều trị HIV, việc dựphòng lao tiến triển ở bệnh nhân đồng nhiễm cũng ngày càng được chú trọng và isoniazidđược coi như là lựa chọn tối ưu

2 Dịch tễ học

2.1 Dịch tễ học lao

Nhìn chung lao hiện nay vẫn còn là một trong những bệnh truyền nhiễm gây tử vonghàng đầu trên thế giới Từ giai đoạn 1990 đến 2003 tỷ suất lao mắc mới trên toàn thế giới có

xu hướng tăng lên Tuy nhiên từ năm 2004 trở đi tỷ suất lao mắc mới có xu hướng giảm dần

và đi vào ổn định Năm 2008 tỷ suất lao mắc mới là 139 ca/100.000 dân tăng gấp 11% sovới năm 1990, tuy nhiên nếu so với năm 2004 thì tỷ suất này giảm dần Có được kết quả này

là do nỗ lực phòng chống lao và HIV tại các quốc gia Châu Phi đã đạt được nhiều thànhcông đáng kể[25]

Mặc dù tỷ suất lao mắc mới có giảm nhưng số ca lao mắc mới lại tăng lên do dân sốngày càng gia tăng Năm 2005, số ca lao mắc mới toàn cầu ước khoảng 8,8 triệu ca Đếnnăm 2007, số ca lao mắc mới đã là 9,27 triệu ca và 5% trong số này là các ca lao khángthuốc Năm 2008, số ca lao mắc mới là 9,4 triệu ca và theo số liệu mới nhất trong báo cáolao năm 2012 của WHO ước tính năm 2011 có tổng cộng 9 triệu ca lao mắc mới [25] Hơnmột nửa (55%) số ca lao mắc mới trong năm 2008 là tại các nước Châu Á, Châu Phi (30%)

và 15% là thuộc các khu vực còn lại trên thế giới[25]

2.2 Dịch tễ học HIV

Năm 2007, ước tính có 2,7 triệu ca HIV mắc mới và 2,1 triệu ca tử vong vì AIDS.Đến cuối năm 2008, ước tính có khoảng 33,2 triệu người nhiễm HIV trong số này có 2,1triệu là trẻ em Hai phần ba số người nhiễm HIV sống tại vùng hạ Sahara của Châu Phi[11].Hầu hết những người nhiễm HIV đều không biết tình trạng HIV của bản thân, và hiện nayvẫn chưa có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân biết tình trạng nhiễm HIV của bản thân trên toàn thếgiới Một số nghiên cứu cho thấy tại các nước có tỷ lệ nhiễm HIV cao, chỉ 20% bệnh nhânbiết được tình trạng HIV của bản thân[17]

Hiện nay trên toàn thế giới ước tính có 80% số ca nhiễm HIV là do lây truyền quađường tình dục và 10% các ca nhiễm mới do sử dụng bơm kim tiêm[24] Tỷ lệ bệnh nhânHIV được điều trị ARV cũng tăng lên Cụ thể năm 2007 chỉ có 13 triệu người được điều trịthì đến năm 2008 có 14 triệu người được điều trị

2.3 Dịch tễ học lao đồng nhiễm HIV

Mối liên quan chặt chẽ giữa nhiễm lao và HIV được thể hiện qua việc có 1,37 triệu calao mắc mới trên tổng số người nhiễm HIV và 1/4 số ca tử vong do lao có liên quan đến HIVtrong năm 2007 Năm 2008, ước tính có 1,4 triệu ca lao mắc mới ở người nhiễm HIV và520.000 ca tử vong[23, 26] Năm 2010, Có 14 triệu trường hợp toàn cầu được ước tính làđồng nhiễm cả hai bệnh Lao là nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong trường hợp bệnhnhân nhiễm AIDS, chiếm đến 26% số ca tử vong do AIDS và 99% xảy ra tại các nước đangphát triển Ngược lại, số người nhiễm HIV chiếm 13% số ca mắc mới lao và 25% số ca tửvong do lao[9]

Đứng trước đại dịch HIV đồng nhiễm lao, các quốc gia trên thế giới phải gánh chịucác gánh nặng bệnh tật khác nhau Gần 85% gánh nặng bệnh tật đồng nhiễm lao và HIV xảy

ra ở các nước Châu Phi Tỷ lệ mắc lao đồng nhiễm HIV cũng rất thay đổi tùy vào khu vựcđịa lý trong đó tại Châu Âu là 14% còn tại Đông Nam Á là 46%

2.4 Dịch tễ học lao đa kháng thuốc ở người nhiễm HIV

Hiện nay các dữ liệu về mối liên quan giữa lao đa kháng thuốc và nhiễm HIV vẫnchưa được đầy đủ Một nghiên cứu của Dự Án Toàn Cầu Về Lao Kháng Thuốc khảo sát dữliệu của 7 quốc gia cho thấy tại 5 quốc gia không có sự kết hợp giữa lao đa kháng thuốc vànhiễm HIV, và chỉ có dữ liệu của 2 quốc gia cho thấy có mối kết hợp có ý nghĩa thống kê.Ngoài ra các nghiên cứu khác điều tra tại các quốc gia hạ Sahara, Đông Nam Á, và các nơikhác cũng không thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa hai tình trạng bệnh lýnày[2, 19, 27] Tuy nhiên các nghiên cứu này có thể vì gặp nhiều hạn chế nên vẫn chưa thểphát hiện được mối quan hệ này Hai trong số những hạn chế đó là số lượng ca lao khángthuốc được đưa vào các nghiên cứu còn ít và nhiều nghiên cứu vẫn chưa khử được các yếu

tố gây nhiễu tiềm ẩn

Mặc dù chưa có bằng chứng rõ ràng, chặt chẽ, nhưng các nghiên cứu thường cho thấytình trạng lao kháng thuốc thường xảy ra ở người nhiễm HIV và tình trạng này thường đikèm với tỷ lệ tử vong cao và thời gian sống sót của bệnh nhân HIV giảm đi Các nghiên cứucũng cho thấy có mối liên quan giữa lao kháng rifampicin ở bệnh nhân HIV, nhưng tìnhtrạng kháng thuốc này chủ yếu là do lây truyền từ bên ngoài[22]

3 Cơ chế miễn dịch các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao

3.1 Mô hình động vật nghiên cứu đồng nhiễm lao và HIV

Một trong những thách thức quan trọng nhất đối với việc nghiên cứu đồng nhiễmHIV và lao chính là tìm được mô hình thử nghiệm động vật phù hợp, bởi vì HIV không gâybệnh trên loài gậm nhấm hoặc thậm chí trên loài linh trưởng, là những đối tượng hay được

sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng Vì vậy, mặc dù chuột sử dụng phổ biến trong cácnghiên cứu đáp ứng miễn dịch đối với các bệnh nhiễm trùng cũng như trong các thử nghiệmvaccin nhưng chuột lại không cảm nhiễm với HIV do HIV chỉ gây bệnh trên tế bào người

Để vượt qua được hạn chế này, gần đây các nhà khoa học đã tạo ra hai mô hình chuột mới.Nhờ các mô hình này mà những đặc trưng của bệnh lý đồng nhiễm lao và HIV có thể đượctái hiện trên chuột chẳng hạn quá trình hình thành u lao, sự nhân lên của virus trong các tếbào lympho, các đại thực bào màng bụng và não, sự phá hủy miễn dịch và quá trình kíchhoạt đáp ứng miễn dịch mạn tính…

Mô hình chuột thứ nhất, gọi là “chuột nhân bản hóa” bởi vì các tế bào đầu dòng tạomáu ở người (CD34+) có nguồn gốc từ máu cuốn rốn được tiêm vào chuột thử nghiệm đểphục hồi hệ miễn dịch đã bị làm cho suy giảm trước đó Sự khác biệt của mô hình này ở chỗchuột thử nghiệm được cấy một mẫu tuyến ức bào thai người, mẫu tuyến ức này hoạt độngnhư tuyến ức bình thường cho phép tạo ra các dòng tế bào T- và T+ có chọn lọc hơn so với

mô hình cũ Các đặc trưng như sự suy giảm tế bào CD4+, quá trình nhiễm trùng huyết kéodài đều có thể được quan sát trên mô hình này[10] Những con chuột được cấy ghép sẽ trìnhdiện các tế bào người trên các bề mặt nhầy và vì vậy có thể nhiễm HIV thông qua niêm mạc

âm đạo hoặc niêm mạc ruột Mô hình này dùng để đánh giá các phương pháp mới trongphòng ngừa hoặc điều trị nhiễm HIV, bao gồm các kháng thể trung hòa virus, các thuốckháng retrovirus (ARV)…Khi những con chuột này được tiêm vi khuẩn lao, sẽ làm tăng tỷ

số giữa tế bào CD4/CD8, làm tăng sự biệt hóa các tế bào CD4+ thành các tế bào nhớ/kíchthích, và sẽ kêu gọi các tế bào T tiết IFN-c di chuyển đến phổi Một đặc trưng cực kỳ quantrọng là phổi và gan của chuột bị nhiễm đều có biểu hiện đặc trưng của u hạt do lao Tuynhiên, mô hình có một điểm hạn chế là các đáp ứng miễn dịch thích nghi, biểu hiện dướidạng các kháng thể chẳng hạn IgG có nồng độ thu được rất thấp[7]

Một mô hình chuột khác được sử dụng trong nghiên cứu tương tác giữa vi khuẩn lao

và HIV là mô hình chuột nhiễm “HIV gậm nhấm”, trong đó sử dụng dòng HIV-1 đã biến đổitrong đó vùng mã hóa gp 120 của HIV được thay bằng gp80 của virus gây bệnh bạch cầu ởgặm nhấm, nhờ đó virus HIV biến đổi có thể gây nhiễm các tế bào miễn dịch trên chuột.Thông qua mô hình có thể quan sát được hiện tượng virus nhân lên trong các tế bào lympho,các đại thực bào màng bụng và não chuột Các dòng virus biến đổi này cũng gây ra các kíchthích đáp ứng miễn dịch chống lại các protein của virus và kích thích các gen ở chuột tương

tự như HIV ở người Mô hình chuột này chứng minh có ích lợi trong việc thử nghiệmvaccine mới hoặc đánh giá tiền lâm sàng đối với các thuốc ARV[20]

Các dòng chuột được tiêm loại virus HIV biến đổi này còn được dùng để nghiên cứuảnh hưởng của nhiễm vi khuẩn lao lên việc kích thích biểu lộ các gen của virus HIV Trong

mô hình này, việc bộc lộ các gene của virus sẽ được kích hoạt bằng vi khuẩn lao và bị ứcchế sau khi dùng hóa trị liệu kháng vi khuẩn lao[21]

3.2 Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với vi khuẩn lao

Vi khuẩn lao chủ yếu xâm nhập vào cơ thể người bệnh thông qua việc hít phải trựckhuẩn qua đường không khí, và các đại thực bào ở phổi chính là các tế bào mục tiêu của vikhuẩn lao Các vi khuẩn lao sẽ được phát hiện bởi các tế bào bẩm sinh nhờ vào các thụ thểgiống toll (TLRs) và các thụ thể miền oligomer hóa gắn kết nucleotit (NOD), kích hoạt mộtphản ứng viêm nhiễm tại chỗ và kéo theo sự gia tăng số lượng các đại thực bào và tế bàohình sao (DC) tại mô phổi và các hạch lympho bị nhiễm vi khuẩn lao Sau khi bị kích hoạtbởi các cytokines và các chất chủ vận thụ thể bẩm sinh, các đại thực bào bị nhiễm vi khuẩn

sẽ tiết ra các chất trung gian hóa học tiêu diệt vi khuẩn như các chất trung gian tạo phản ứngoxy hóa hoặc nitrogen hóa… Các tế bào hình sao sẽ thực bào các vi khuẩn tại mô phổi, dichuyển vào các hạch lympho, và kích hoạt các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu bằng cách lôi kéocác tế bào lympho T chưa biệt hóa[4]

Miễn dịch qua trung gian tế bào rất cần thiết để kiểm soát nhiễm vi khuẩn lao Có thểquan sát thấy các tế bào T CD4+ và CD8+ hoạt hóa ở người mắc bệnh lao hoạt tính hoặctrên chuột thử nghiệm đã bị nhiễm lao Các tế bào lympho T CD4+ thuộc dòng tế bào T giúp

đỡ (Th1) được coi như là các tế bào miễn dịch quan trọng nhất[16] Ngoài ra, các nghiên cứu

cũng cho thấy các tế bào T CD8+, và các tế bào T không đặc trưng như tế bào giới hạn CD1cũng có thể nhận biết được lipid của trực khuẩn lao và góp phần vào việc kiểm soát bệnhlao Các tế bào T được kêu gọi đến các mô phổi bị nhiễm vi khuẩn và tiết ra các interferongamma (IFN-γ) nhằm đáp ứng lại các kháng nguyên trực khuẩn lao được trình diện bởi cácđại thực bào Sau đó, các IFN-γ này sẽ kích hoạt các đại thực bào giết chết vi khuẩn trongnội bào thông qua các chất trung gian tạo phản ứng oxy hóa và nitrogen hóa, hình thành cácthể lysosome thực bào vi khuẩn[5] Ngoài miễn dịch qua trung gian tế bào, miễn dịch quatrung gian dịch thể cũng đóng vai trò trong đáp ứng miễn dịch đối với vi khuẩn lao Mộtnghiên cứu cho thấy các tế bào B và các kháng thể cũng đóng vai trò quan trọng trong đápứng miễn dịch với bệnh lao[13]

3.3 Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với HIV

HIV-1, lây truyền chủ yếu qua dịch nhầy âm đạo, luôn tồn tại dưới dạng nhiễm khuẩnmạn tính cho dù virus HIV- 1 tạo ra các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đặc hiệu bao gồmmiễn dịch tế bào và thể dịch Điều này có thể lý giải là do khả năng thích ứng với môitrường liên quan đến di truyền, khả năng tiềm ẩn trong tế bào, cũng như sự biến đổi liên tục

về di truyền giúp HIV-1 có thể trốn thoát khỏi hệ thống miễn dịch

Dấu hiệu nhận biết nhiễm HIV chính là sự suy giảm tế bào T CD4+ Một điều đặcbiệt là trong quá trình nhiễm HIV giai đoạn đầu, các tế bào bị suy giảm nhiều nhất lại là các

tế bào T CD4+ tại dịch nhầy ruột Những đặc điểm miễn dịch kể trên, cùng với tình trạnghoạt hóa miễn dịch toàn thân và mạn tính góp phần đẩy nhanh diễn tiến của nhiễm HIV[15]

Các tế bào T CD8+ cũng liên quan đến quá trình kìm hãm sự nhân lên của HIV vì cácnghiên cứu thử nghiệm tìm hiểu về SIV trên động vật linh trưởng cho thấy có sự suy giảmđáng kể số lượng tế bào T CD8+ Điều này được củng cố thêm khi một số nghiên cứu tìmhiểu một số rất ít bệnh nhân nhiễm HIV nhưng có khả năng kìm chế sự nhân lên của HIV rấttốt cho thấy hiện tượng này có liên quan đến một số alen lớp I MHC và khả năng gây độcHIV cực mạnh của các tế bào CD8+ đặc hiệu đối với HIV-1[14] Tuy nhiên các tế bàoCD8+ này chỉ có tác dụng trong giai đoạn nhiễm HIV cấp tính, về sau lại trở nên bất hoạt vàsuy giảm số lượng mặc dù số lượng kháng nguyên của HIV vẫn còn tồn tại lâu dài

Các kháng thể trung hòa virus cũng có thể tham gia vào quá trình miễn dịch chống lạiHIV nhưng thường tạo ra sự trốn thoát miễn dịch Do đó hiện nay các nhà nghiên cứu vẫncòn hoài nghi về vai trò của kháng thể trong việc kiểm soát HIV-1[8].

Các phân tử chết theo chương trình 1 (PD-1) và các globulin miễn dịch tế bào T vàmucin miền 3 (Tim-3) là hai trong nhiều dấu chỉ sinh học của hiện tượng suy giảm tế bào ởbệnh nhân nhiễm HIV-1 do kích thích kháng nguyên lâu dài Cả hai phân tử đều liên quanđến vận hành kém của đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và có vai trò duy trì khả năng chịuđựng của tế bào T Các nghiên cứu gần đây cho thấy Tim-3 không chỉ làm tăng hoạt độngcủa các tế bào T CD8+ ở bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển mà còn ở cả bệnh nhân mắc laohoạt tính Điều này cho thấy cơ thể có các cơ chế vận hành miễn dịch tương tác đối với ứcchế thụ thể giống nhau trong cả nhiễm HIV và nhiễm lao

3.4 Cơ chế tái phát lao do nhiễm HIV

Theo thống kê hiện có khoảng 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tiềm ẩn, tuy nhiên tỷ lệnày vẫn có thể thay đổi rất lớn theo thời gian Tỷ lệ bệnh nhân tiến triển từ nhiễm lao thànhbệnh lao cũng rất dao động Khoảng 10% bệnh nhân nhiễm lao có các biểu hiện lâm sàngcủa bệnh và một nửa trong số này chuyển thành bệnh sau hai năm kể từ khi bị nhiễm Các cabệnh này thường được gọi là ca lao tái phát hay ca lao thứ phát Nguy cơ một người khỏemạnh với hệ miễn dịch đầy đủ có thể mắc lao hoạt tính ước tính vào 5-6% trong suốt cuộcđời, tuy nhiên tỷ lệ này sẽ tăng lên 5-15% hằng năm nếu bệnh nhân mắc thêm HIV dươngtính[1]

Có một số cơ chế ở người nhiễm HIV có thể làm tăng nguy cơ tái kích hoạt thể laotiềm ẩn và tăng tính cảm nhiễm đối với nhiễm vi khuẩn lao mới Cơ chế thứ nhất và quantrọng nhất chính là sự suy giảm các tế bào CD4+, một đặc trưng chính của bệnh AIDS cũnglàm tăng nguy cơ mắc lao tái phát Ngoài ra một số nghiên cứu còn cho thấy các tế bàoCD8+ cũng đóng vai trò rất quan trọng trong việc kiểm soát các thể lao tiềm ẩn Một số cơchế khác cũng đã được nghiên cứu bao gồm sự tăng hoạt động của vi khuẩn lao tiến nhậpvào các thụ thể trên đại thực bào, sự vận động con đường tiêu diệt vi khuẩn HIV bằng đạithực bào, sự bất hoạt các độc chất hóa học và sự mất cân bằng giữa tỷ lệ Th1/Th2 Cácnghiên cứu cũng chỉ ra rằng chính HIV làm suy yếu đáp ứng tiêu diệt vi khuẩn lao bằng các

yếu tố hoại tử u – alpha (TNF) được tiết ra từ đại thực bào, dẫn đến tỷ lệ sống sót của vikhuẩn lao tăng lên

Trong giai đoạn tiềm ẩn, vi khuẩn lao không bị tiêu diệt hoàn toàn mặc dù khi đó việcđáp ứng miễn dịch thông qua Th1 rất mạnh Một sự thay đổi bất kì nào ở số lượng hay nồng

độ các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đều có thể dẫn đến tái kích hoạt nhiễm lao Một vài cơchế miễn dịch như nồng độ các tế bào Treg FoxP3+ tăng cao, tăng sản xuất IL-27, TGF-b,PGE-2, SOCS1, hoặc thụ thể mồi D6, hoặc nồng độ IFN-γ sụt giảm, TNF và suy chức năngcác tế bào T đặc hiệu đều đóng vai trò trong việc tái kích hoạt nhiễm lao Nhiều yếu tố chẳnghạn SOCS1 hay IL27, làm giảm hoạt động của trục IFN-γ/IL-12, từ đó làm giảm kiểm soát

vi khuẩn, trong khi các chất khác, chẳng hạn thụ thể mồi D6, bản chất là chất kháng viêm,nhưng lại ức chế gián tiếp làm giảm hiệu quả của quá trình thanh thải vi khuẩn hiệu quả

Một đặc trưng trong bệnh lao chính là sự hình thành các u hạt lao Đây là các tổ chức

tế bào trong đó chứa các vi khuẩn lao ở trung tâm và các tế bào bẩm sinh xung quanh nhằmngăn ngừa sự lây lan vi khuẩn ra các khu vực xung quanh Các tế bào T CD4+ và TNF đóngvai trò quan trọng trong việc duy trì các tổ chức u hạt này Ở các bệnh nhân HIV nhiễm laothì việc hình thành u hạt khó có thể xảy ra do sự suy giảm miễn dịch và một số nghiên cứucòn cho rằng chính HIV có thể trực tiếp điều khiển sự hình thành các u hạt này Cụ thể, bệnhnhân lao mắc AIDS thường có hiện tượng rò rỉ hạch và hoại tử hạch không theo cách đặctrưng hoại tử nhuyễn ở trung tâm giống như các trường hợp lao không mắc HIV Điều này

có thể là do các tế bào CD4+ bị tiêu diệt trong các u hạt từ đó phá vỡ cấu trúc truyền thốngcủa các u hạt, dẫn đến việc phát tán vi khuẩn lao vào các khu vực lân cận Các tổn thươngdạng hang hiếm khi gặp ở bệnh nhân có lượng tế bào lympho T CD4+ < 200/mm3 Kết quảcủa hiện tượng trên là những bệnh nhân lao nhiễm HIV thường có bệnh cảnh lao toàn thân ởnhiều cơ quan và các u hạt không điển hình kèm theo các tổn thương lan tràn[6] Tất cả cácdạng lao ngoài phổi đều được mô tả trên những bệnh nhân nhiễm HIV

3.5 Cơ chế gây tăng nhiễm HIV do nhiễm vi khuẩn lao

Ở người nhiễm HIV đồng nhiễm thêm lao thì số mới mắc và tử vong do nhiễm trùng

cơ hội cũng cao hơn hẳn so với người nhiễm HIV nhưng không nhiễm lao Mặc dù các sốliệu thống kê đều cho thấy nhiễm lao có tác động xấu đến đáp ứng miễn dịch HIV và tiến

triển của AIDS nhưng các bằng chứng khoa học về cơ chế tác động lại chưa đầy đủ Cácnghiên cứu đã cho thấy ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và lao thì ngay tại vị trí nhiễm vikhuẩn lao tại phổi và ngay trong các tế bào hoạt hóa bao gồm các tế bào lympho và các đạithực bào CD4+ tại màng phổi đều có hiện tượng virus tăng sinh rất nhiều Chính các vikhuẩn lao đã làm tăng hoạt động nhân lên của HIV trong các tế bào T nhiễm cấp tính hoặcmạn tính, cũng như các đại thực bào và các lympho trong phổi ở bệnh nhân mắc HIV

Một số nghiên cứu còn cho thấy các TNF tiết ra nhằm ức chế sự tăng sinh của vikhuẩn lao lại kích hoạt sự nhân lên của HIV trong đại thực bào Điều này có nghĩa là đápứng miễn dịch của cơ thể bệnh nhân có thể chống lại một tác nhân này nhưng lại kích thích

sự phát triển của một tác nhân khác Trong trường hợp bệnh nhân nhiễm lao và mắc HIV thì

vi khuẩn lao và HIV đều kích thích các tế bào bảo vệ tiết ra TNF, tuy nhiên trong khi TNF

ức chế sự tăng sinh của vi khuẩn lao thì nó lại kích thích sự nhân lên của HIV

Các vi khuẩn lao tồn tại trong các tế bào hình sao và làm giảm hoạt động tiền viêm,chức năng trình diện kháng nguyên, và làm suy giảm khả năng tiết ra các cytokine khángviêm của các tế bào này Trong khi đó các HIV lại có thể gây nhiễm và điều khiển hoạt độngcủa các tế bào hình sao và cả chức năng của các tế bào T nữa Như vậy ở người đồng nhiễmHIV và lao, không chỉ chức năng hoạt hóa tế bào T qua trung gian tế bào hình sao bị suygiảm mà khả năng di chuyển của tế bào hình sao cũng bị ảnh hưởng từ đó góp phần làm lâylan bệnh

Các thụ thể lectin loại C biểu lộ trên các tế bào hình sao được kí hiệu là DC SIGN được cho là tạo điều kiện lây truyền và trốn thoát miễn dịch của cả vi khuẩn lao vàHIV HIV gắn kết với DC-SIGN thông qua thụ thể gp120 glycoprotein ở vỏ virus và sự gắnkết này góp phần gia tăng sự phát tán và lây truyền virus vào các tế bào CD4+ Vi khuẩn laocũng liên kết với DC-SIGN nhưng theo một cơ chế khác với HIV ức chế việc sản xuất cáccytokine tiền viêm như IL-12, TNF, IL-10 của tế bào hình DC và vì vậy làm giảm hoạt độngcủa đáp ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể khỏi vi khuẩn lao và HIV

DC-Người ta cho rằng các bệnh nhân lao có một môi trường vi mô tạo điều kiện thuận lợicho việc nhiễm HIV theo 3 cách 1) Tăng sự biểu lộ các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5 vậnhành bởi các thành phần của vi khuẩn lao 2) Tăng các cytokine tiền viêm đặc biệt TNF, và

3) Làm giảm hoạt động của CCL5 Người ta giả thuyết rằng vi khuẩn lao và thành phầnmàng tế bào của nó là lipoarabinormannan có thể kích hoạt sự nhân lên của HIV trong các tếbào mang tiền virus bằng cách làm giảm sản xuất TNF và IL-6 thông qua con đường NF-kB,

từ đó khởi phát các hoạt động kích hoạt sự dịch mã của tại các promoter LTR làm tăng sựnhân lên của HIV

4 Đặc điểm lâm sàng các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao

4.1.Đặc điểm lâm sàng liên quan đến HIV

Các triệu chứng liên quan đến HIV ở người đồng nhiễm HIV rất đa dạng Căn cứ vào

các triệu chứng lâm sàng này, người ta có thể phân loại giai đoạn lâm sàng ở bệnh nhân như sau:

− Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng Bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng chỉ nổi hạch toàn thân dai dẳng

− Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ Bệnh nhân có các triệu chứng như:

• Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)

• Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa, viêm hầu họng)

• Zona (Herpes zoster)

• Viêm khoé miệng

• Loét miệng tái diễn

• Phát ban dát sẩn, ngứa

• Viêm da bã nhờn

• Nhiễm nấm móng

− Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển Bệnh nhân có các triệu chứng sau:

• Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)

• Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng

• Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng

• Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn

• Bạch sản dạng lông ởmiệng

• Lao phổi

• Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm đa cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết)

• Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng

• Thiếu máu (Hb < 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0.5x109/L), và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính (< 50x109//L) không rõ nguyên nhân

− Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng Bệnh nhân có các triệu chứng sau:

• Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân)

• Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP)

• Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng)

• Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm candida ở khí quản, phế quản hoặc phổi)

• Lao ngoài phổi

• Sarcoma Kaposi

• Bệnh do Cytomegalovirus(CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơquan khác

• Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương

• Bệnh lý não do HIV

• Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não

• Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả

• Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive multifocal leukoencephalopathy -PML)

• Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia

• Tiêu chảy mạn tính do Isospora

• Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, bệnh nấm Histoplasma ngoài phổi,)

• Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn)

• U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tếbào B

• Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)

• Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình

• Bệnh lý thận do HIV

• Viêm cơ tim do HIV

4.2 Đặc điểm lâm sàng liên quan đến lao

Lao phổi

Mặc dù nhiều bệnh nhân HIV nhiễm lao vẫn có các triệu chứng đặc trưng của lao (ví

dụ như ho liên tục, đau ngực, thở ngắn, ho ra máu, sốt, ra mồ hôi đêm và hoặc sụt cân),nhưng cũng có nhiều bệnh nhân có ít triệu chứng hoặc có triệu chứng nhưng ít đặc hiệu hơncác triệu chứng kể trên Cần lưu ý rằng hiện nay có một tỷ lệ nhỏ những bệnh nhân HIVnhiễm lao có rất ít triệu chứng hoặc hầu như không có triệu chứng, nhất là tại các quốc giađang phát triển phải chịu gánh nặng cả lao và HIV[3] Bên cạnh đó nhiều bệnh nhân HIVnhiễm lao, đặc biệt bệnh nhân giai đoạn HIV tiến triển và bệnh nhân có lượng CD4+ thấp,

có hình ảnh chụp X-quang ngực không điển hình Cụ thể, bệnh nhân HIV nhiễm lao ít cókhả năng xuất hiện các tổn thương dạng hang so với bệnh nhân lao không nhiễm HIV và cóđến 22% bệnh nhân HIV có lao phổi nhưng hình ảnh chụp X-quang ngực lại bìnhthường[18]

Bên cạnh tỷ lệ xuất hiện tổn thương hang lao thấp, các bệnh nhân HIV nhiễm laothường có tỷ lệ soi tươi đàm cho kết quả âm tính cao hơn so với những bệnh nhân lao khôngnhiễm HIV Bởi vì soi đàm là một phương pháp chính để phát hiện lao ở nhiều nơi trên thếgiới nên bệnh nhân soi đàm cho kết quả âm tính sẽ không được chẩn đoán và điều trị sớm.Điều này dẫn đến tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân HIV nhiễm lao có soi đàm âm tính caohơn hẳn so với những bệnh nhân HIV nhiễm lao soi đàm dương tính và bệnh nhân lao khôngnhiễm HIV có soi đàm âm tính

Bởi vì các đặc điểm đã nói ở trên nên các bệnh nhân HIV nhiễm lao thường được gọi

là các ca lao cận lâm sàng Những ca bệnh này không được coi như ca lao, dẫn đến sự trìhoãn trong chẩn đoán và điều trị Thường biểu hiện của lao không rõ ràng cho đến khi bệnh

nhân bắt đầu quá trình điều trị với ARV Lịch sử tự nhiên của các ca HIV nhiễm lao cận lâmsàng vẫn chưa được tìm hiểu đầy đủ Không giống với các ca lao không nhiễm HIV thườngchuyển thành dạng lao mạn tính, các ca HIV đồng nhiễm lao hầu như diễn tiến thành bệnhlao và cuối cùng là tử vong do không được điều trị một cách hiệu quả

Lao ngoài phổi

Bệnh nhân HIV cũng có khả năng mắc các thể lao ngoài phổi cao hơn so với nhữngngười không mắc HIV, và các thể lao này có thể xảy ra đồng thời hoặc không cùng lúc vớilao phổi Có 40% - 80% bệnh nhân HIV nhiễm lao mắc các thể lao ngoài phổi, trong khi đóbệnh nhân lao không nhiễm HIV chỉ có tỷ lệ 10-20% mắc các thể lao ngoài phổi Nguy cơlao ngoài phổi tăng lên khi lượng tế bào lympho T CD4+ thấp xuống[12] Dạng phổ biếnnhất của lao ngoài phổi là lao hạch và lao màng phổi, nhưng hầu như bất cứ vị trí nào trong

cơ thể đều có thể bị ảnh hưởng, bao gồm lao xương và/hoặc lao khớp (đặc biệt là đốt sốngngực), mô mềm (ví dụ cơ thắt lưng có thể đi kèm với bệnh tủy sống), hệ thống thần kinhtrung ương và màng ngoài tim

5 Chẩn đoán các các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao

5.1 Chẩn đoán lao ở người nhiễm HIV

5.1.1 Tầm soát lâm sàng lao ở người nhiễm HIV

Theo khuyến cáo của WHO thì tầm soát lao ở bệnh nhân HIV nên được thực hiệncùng lúc với chẩn đoán nhiễm HIV, trước khi điều trị bằng ARV và tầm soát định kỳ từngđợt trong khi điều trị theo dõi Hiện nay vẫn chưa có một bộ công cụ tầm soát chuẩn được ápdụng trên toàn cầu dựa trên các bằng chứng khoa học Nhiều nghiên cứu muốn tìm mộtphương pháp đơn giản để phát hiện lao ở người nhiễm HIV nhưng những hạn chế về phươngpháp luận làm cho không có nghiên cứu nào có thể áp dụng vào chính sách sức khỏe chungtoàn cầu Năm 2007, Ủy Ban các chuyên gia quốc tế của WHO đã ban hành các hướng dẫnmới để cải thiện công tác chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV Các hướng dẫn này được áp dụng

ở một số quốc gia và đã được chấp nhận hoàn toàn Bộ hướng dẫn này đề xuất việc tầm soátlao cần phải gồm cả việc hỏi các câu hỏi về các triệu chứng kết hợp chứ không phải chỉ hỏi

về triệu chứng ho mạn tính Một nghiên cứu so sánh tính hiệu quả của bộ công cụ tầm soátkết hợp nhiều triệu chứng và bộ công cụ chỉ gồm triệu chứng ho cho thấy bộ công cụ hỏi đa

triệu chứng như số lần ho gần đây, sốt, ra mồ hôi đêm và sụt cân có tỷ lệ tầm soát rất cao.

Độ nhạy của bộ công cụ này là 79%, và tăng lên đến 90% trong các trường hợp có biểu hiệnlâm sàng nhưng độ đặc hiệu lại chỉ có 50% Giá trị tiên đoán âm của bộ tầm soát kết hợp nàycũng khá cao nhưng còn tùy thuộc vào số hiện mắc ước lượng được cũng như số lượngCD4+ của bệnh nhân cao hay thấp Một thay đổi chính trong thực hành tầm soát hiện naychính là việc thay câu hỏi tầm soát ho mạn tính thành ho gần đây và thêm vào các triệuchứng khác để làm tiêu chuẩn tầm soát Mặc dù bộ công cụ tầm soát chỉ cần có độ nhạy vàgiá trị tiên đoán âm cao, nhưng một bộ công cụ tốt cần có độ nhạy và độ đặc hiệu đều cao

Bộ công cụ tầm soát có thể được sử dụng tại các cơ sở điều trị ARV nhằm giúp xác địnhbệnh nhân nào phù hợp với hóa trị liệu cũng như xác định đối tượng nào cần làm xét nghiệmthêm để xác định bệnh lao

5.1.2 Chụp X-quang

Ở bệnh nhân HIV nhiễm lao, các biểu hiện của lao trên kết quả chụp X-quang rất thayđổi tùy vào mức độ suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân HIV Nếu trong giai đoạn đầu, bệnhnhân HIV chưa suy giảm miễn dịch thì các biểu hiện trên phim của lao tương tự như ở bệnhnhân không nhiễm HIV Khi đó có thể bắt gặp các tổn thương điển hình như rò rỉ dịch ởthùy trên có hoặc không đi kèm với tổn thương dạng hang Còn nếu bệnh nhân đã đến giaiđoạn suy giảm miễn dịch, lao đã lan qua các khu vực ngoài phổi với hiện tượng viêm hạchtrung thất/ngực thì thường bắt gặp trên phim hiện tượng rò dịch ở thùy dưới và lao kê

Nếu bổ sung thêm chụp X-quang ngực vào quy trình tầm soát triệu chứng lao thì sốbệnh nhân lao được phát hiện sẽ tăng lên nhưng lại không mang tính đặc hiệu và sẽ phải tốnthêm chi phí cho quá trình tầm soát Chụp X-quang ngực vẫn có thể bỏ sót một tỷ lệ nhấtđịnh những bệnh nhân thuộc nhóm bệnh cảnh cận lâm sàng tức những bệnh nhân đã ở giaiđoạn suy giảm miễn dịch tiến triển Ngoài ra, chụp X-quang cũng sẽ cho kết quả bìnhthường đối với khoảng 7-14% số bệnh nhân đồng nhiễm lao và HIV Nhóm bệnh nhân nàyđặc biệt có thể phát hiện bằng nuôi cấy vi khuẩn hoặc kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic(NAA) để chẩn đoán lao

5.1.3 Soi đàm dưới kính hiển vi

Đây là một phương pháp thường được sử dụng nhất trong chẩn đoán lao thông quaviệc phát hiện trực khuẩn lao ái toan trong mẫu đàm Soi mẫu đàm có ưu điểm là rẻ tiền, chokết quả khá nhanh và đặc hiệu trong hầu hết các trường hợp Tuy nhiên, để có thể thực hiệnđược kỹ thuật này, đòi hỏi mẫu đàm phải chứa khoảng 105 vi khuẩn/ml Độ nhạy của kỹthuật chẩn đoán này ở người nhiễm HIV là từ 43-51%, và nếu làm xét nghiệm tại các khuvực có nguồn lực hạn chế và tỷ suất đồng nhiễm HIV và lao cao thì độ nhạy sẽ giảm thấphơn nữa

Nhiều phương pháp cải tiến đã được đưa vào sử dụng để cải thiện tốc độ hoặc độnhạy của xét nghiệm này Các phương pháp mới này bao gồm soi kính hiển vi huỳnh quang

và các kỹ thuật xử lý mẫu khác chẳng hạn như cô đọng mẫu, lắng mẫu, và thu thập mẫu đàmcùng ngày Các kỹ thuật này đều có thể làm tăng độ nhạy từ 13- 33% so với phương pháptruyền thống

Chính chi phí về trang thiết bị đã làm hạn chế việc sử dụng phương pháp soi kínhhiển vi huỳnh quang tại những khu vực có điều kiện kinh tế hạn chế Vì vậy người ta có thể

sử dụng các biện pháp thay thế như sử dụng bóng đèn diode chắn sáng hoặc đánh giá ngaytại hiện trường cũng cho kết quả tốt và kỹ thuật này hiện đang ngày càng được sử dụngnhiều

Mặc dù soi đàm là phương pháp chính trong chẩn đoán lao ở nhiều khu vực hạn chế

về nguồn lực, sẽ có khá nhiều ca lao cho kết quả âm tính Các ca này thường không đượcchẩn đoán và vì vậy sẽ nhận điều trị thuốc kháng lao chậm trễ Ngoài ra phương pháp soitrực tiếp đàm cũng có khuyết điểm là không thể kiểm tra được tính nhạy cảm đối với thuốckháng lao do đó không thể lập ra phác đồ điều trị lao kháng thuốc dựa trên xét nghiệm này

5.1.4 Nuôi cấy đàm

Nuôi cấy vi khuẩn có độ nhạy cao hơn so với soi tươi đàm và được khuyến cáo là nêndùng để hỗ trợ trong chẩn đoán lao ở bệnh nhân nhiễm HIV Nuôi cấy vi khuẩn có thể xácđịnh được dòng vi khuẩn gây bệnh và khả năng mẫn cảm với thuốc của vi khuẩn Phươngpháp truyền thống là cấy đàm trên môi trường đặc như Lowenstein-Jenson, hoặc môi trườngMiddlebrook, có độ nhạy thấp, bởi vì vi khuẩn chỉ tăng sinh sau khoảng 6-8 tuần được ủphát triển Điều này dẫn đến việc trì hoãn điều trị cho bệnh nhân và có thể gây ra hệ quả xấu