Tổng quan về bệnh lý phế nang

Tổng quan về bệnh lý phế nang bao gồm các bệnh protein phế nang và hội chứng xuất huyết phế nang, Mỗi bệnh sẽ mô tả chi tiết về bệnh căn và cơ chế sinh bệnh. Làm tài liệu tham khảo tốt cho sinh viên đại học và cao học ngành y.

MỤC LỤC

Trang

Bệnh lý phế nang (BLPN) hay còn gọi là rối loạn lấp đầy phế nang được mô tả trên hình ảnh học với các tổn thương phế nang từ nhẹ như xuất hiện bóng kiếng mờ cho đến nặng như xuất hiện dấu hiệu đông đặc Bệnh đặc trưng bằng sự thâm nhiễm khoang khí phế nang với các loại dịch thể hoặc vật chất khác nhau chẳng hạn protein (bệnh protein phế nang), tế bào ung thư (bệnh ung thư tế bào phế quản phế nang), dịch chứa máu và đại thực bào (hội chứng xuất huyết phế nang).

Căn cứ vào sinh bệnh học và các hình ảnh trên xét nghiệm cận lâm sàng, BLPN được phân thành các loại sau: bệnh protein phế nang (PPN), viêm phổi mô kẽ cấp tính, hội chứng xuất huyết phế nang (XHPN), ung thư tế bào phế quản phế nang

Bảng 1.1 Phân loại các bệnh lý phế nang dựa vào sinh bệnh học và hình ảnh học[16]

Thâm nhiễm phế nang hai bên kiểu đá lót nền và bóng kiếng mờ trên phim CT

Viêm phổi mô kẽ

cấp tính Tổn thương phế nang lan tỏa đồng nhất

Quá trình lấp đầy phế nang lan tỏa tương tự như hội chứng chèn

ép hô hấp cấp tính Hội chứng xuất

huyết phế nang

Xuất huyết vào khoang khí phế nang từ vòng tiểu tuần hoàn (thường là từ mao mạch phế nang)

Thâm nhiễm liên tục và cấp tính tại phế nang

Ung thư tế bào

phế quản phế

nang

Tế bào ung thư phát triển dọc thành phế nang

Thâm nhiễm dạng viêm phổi hoặc dạng nốt (đơn độc hoặc nhiều nốt)

2 Bệnh protein phế nang

2.1 Định nghĩa bệnh protein phế nang

Bệnh PPN là một bệnh phổi lan tỏa được mô tả bởi sự tích tụ vật chất lipoprotein vô định hình bắt màu nhuộm PAS trong khoang khí của phế nang[24] Không có hoặc có rất ít hiện tượng viêm nhiễm khi bệnh xảy ra và cấu trúc vật lý của phổi vẫn được bảo tồn không bị phá hủy Các vật chất lipoprotein có cấu tạo chủ yếu từ surfactant phospholipid và apoprotein surfactant

2.2 Bệnh căn học của bệnh protein phế nang

Hiện nay, các nhà khoa học đã nhận biết được ba thể của bệnh này là thể tự miễn (hay còn gọi là thể vô căn hoặc nguyên phát hoặc mắc phải), thể PPN di truyền và thể PPN thứ phát

Thể PPN thứ phát thường xảy ra ở tuổi trường thành liên quan đến việc phơi nhiễm với số lượng lớn các phân tử khoáng chất (Silic, Talc, xi măng, kaolin), các phân tử kim loại (alumin, titan, indium) hoặc hiếm hơn là hít phải các phân tử hữu cơ (sợi cellulose) Ngoài ra thể PPN thứ phát còn

có thể bắt gặp ở những bệnh nhân mắc ung thư máu (chủ yếu là bệnh loạn sản tủy và bệnh bạch cầu

tế bào tủy cấp tính), và bệnh nhân cấy ghép tủy xương do mắc bệnh ung thư tủy xương[20] Trong hầu hết các trường hợp mắc thể này, bệnh nhân đều thiếu hụt GM-CSF và suy chức năng đại thực bào phế nang Tuy nhiên một nghiên cứu cho thấy trong một ca bệnh mắc PPN do tiếp xúc với indium, nồng độ GM-CSF lại tăng lên rất cao[8] Điều này cho thấy cơ chế sinh bệnh học của thể bệnh này có thể liên quan đến cơ chế tự miễn chứ không phải do các chất hít phải tác động trực tiếp gây độc lên đại thực bào phế nang Bệnh nhân mắc thể này thường có tiên lượng bệnh rất xấu, thời gian sống sót trung vị của bệnh nhân chỉ là 16 tháng Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do bệnh ung thư máu (33%), nhiễm trùng (25%), suy hô hấp (25%) và xuất huyết không rõ căn nguyên (13%)[12] Hiện nay chưa có nghiên cứu hàng loạt ca nào báo cáo về hiệu quả các phương pháp điều trị thể bệnh này

Thể PPN di truyền chủ yếu xảy ra trong giai đoạn chu sinh liên quan đến đột biến các gen mã hóa surfactant, thụ thể yếu tố kích thích sự cư trú của đại thực bào- bạch cầu hạt (GM-CSF) hoặc do thiếu hụt chức năng vận chuyển camino acid cationic của màng bào tương Hiện nay, các nhà khoa học đã phát hiện được các đột biến tại các gen SFTPB, SFTPC, ABCA3, NKX2-1 tổng hợp surfactant và gen tổng hợp các tiểu đơn vị α và β của GM-CSF gây ra thể bệnh này Tương tự như thể PPN thứ phát, cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị trên bệnh nhân mắc thể này

Thể PPN tự miễn là thể bệnh phổ biến nhất trong bệnh PPN (chiếm đến > 90% các trường hợp mắc PPN) do đó sẽ được trình bày chi tiết trong các phần tiếp theo

2.3 Cơ chế sinh bệnh học bệnh protein phế nang

Với sự tiến bộ của y học ngày nay, cơ chế sinh bệnh học của bệnh PPN ngày càng được làm sáng tỏ Phát hiện quan trọng thứ nhất chính là về vai trò của GM-CSF trong cơ chế bệnh sinh của PPN GM-CSF là một yếu tố tăng trưởng đối với bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân có tác dụng kích thích sự biệt hóa, tăng sinh và tồn tại của các tế bào sản xuất tại hành tủy bao gồm các bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính và tế bào hình sao Năm 1994, Dranoff ghi nhận ở chuột thí nghiệm thiếu GM-CSF có sự tích tụ surfactant và apoprotein surfactant trong khoang khí của phế nang tương tự như trong bệnh PPN ở người[10] Các nghiên cứu sau đó của Huffman và Reed cho thấy

Từ các nghiên cứu này các nhà khoa học đặt ra giả thuyết GM-CSF có mối liên quan đến cơ chế bệnh sinh của PPN

Các nghiên cứu trong vòng hai thập niên gần đây đã giãi mã phần nào mối liên quan giữa GM-CSF và bệnh PPN Nhiều nghiên cứu thử nghiệm trên chuột cho thấy đại thực bào phế quản của chuột có mang thụ thể GM-CSF Khi GM-CSF gắn vào thụ thể GM-CSF của đại thực bào sẽ kích thích đại thực bào phế nang dọn dẹp các protein surfactant, tránh tình trạng tích tụ surfactant trong khoang khí của phế nang Ở người không mắc PPN cơ chế dọn dẹp surfactant này diễn ra bình thường, nhưng ở bệnh nhân PPN mối liên hệ giữa GM-CSF và đại thực bào phế nang bị tác động bởi nhiều yếu tố khiến cho khả năng dọn dẹp surfactant của đại thực bào suy giảm từ đó gây tích tụ surfactant trong khoang khí phế nang Các yếu tố này bao gồm:

− Sự biến đổi cấu trúc của thụ thể GM-CSF trên đại thực bào phế nang : thụ thể GM-CSF trên đại thực bào có cấu tạo gồm chuỗi alpha gắn kết ligand (do gen CSF2RA mã hóa) và chuỗi beta truyền tín hiệu (do gen CSF2RB mã hóa) Đột biến ở hai gen CSF2RA và CSF2RB sẽ dẫn đến sự biến đổi cấu trúc thụ thể GM-CSF từ đó tác động đến khả năng gắn kết giữa GM-CSF và thụ thể GM-CSF Một nghiên cứu trên chuột thiếu chuỗi beta của thụ thể GM-CSF cho thấy chuột xuất hiện các triệu chứng giống như bệnh PPN Một

số nghiên cứu khác trên bệnh nhân PNN thể tự miễn cũng nhận thấy có sự suy giảm hoặc thiếu hẳn chức năng chuỗi beta của thụ thể GM-CSF Hai nghiên cứu độc lập trên bệnh nhân PPN di truyền đều phát hiện việc thiếu gen CSF2RA dẫn đến giảm chức năng của chuỗi alpha của thụ thể GM-CSF từ đó làm suy giảm khả năng gắn kết GM-CSF và giảm truyền tín hiệu của thụ thể GM-CSF

− Sự ức chế bộc lộ thụ thể GM-CSF trên đại thực bào phế nang: PU.1 là một yếu tố dịch

mã quan trọng kiểm soát việc biểu lộ GM-CSF trên đại thực bào phế nang của chuột Ở chuột thiếu hụt PU.1, các nhà khoa học nhận thấy có các triệu chứng của bệnh PPN, và nếu PU.1 được bổ sung thì sẽ ngăn ngừa PPN xảy ra

− Cơ chế gắn kết GM-CSF vào thụ thể GM-CSF : các nghiên cứu gợi ý rằng GM-CSF gắn kết vào thụ thể GM-CSF trên đại thực bào thông qua con đường phụ thuộc thụ thể gamma hoạt hóa tăng sản peroxisome (PPAR-gamma) Một nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân PPN các đại thực bào đều sụt giảm thụ thể PPAR-gamma và thụ thể phân hủy đại

Ngoài vai trò quan trọng của GM-CSF, khoa học hiện đại còn phát hiện sự khiếm khuyết chức năng của đại thực bào phế nang cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh Sự khiếm khuyết chức năng đại thực bào phế nang thể hiện qua những khía cạnh sau đây:

− Ở bệnh nhân PPN, các vật chất chứa đầy các protein và lipid surfactant lấp đầy khoang khí của phế nang Khi đó các đại thực bào phế nang và các tế bào phế nang loại II đóng vai trò dọn dẹp các vật chất này Tuy nhiên vì số lượng các chất tích tụ quá nhiều dẫn đến chức năng thực bào của hai loại tế bào này suy giảm hẳn Điều này được chứng minh thông qua một nghiên cứu cho thấy sau khi rửa phổi toàn bộ ở bệnh nhân PPN, khả năng

di động của đại thực bào phế nang được cải thiện đáng kể Bên cạnh đó chính bản thân các đại thực bào chết đi cũng góp phần tạo thành các vật chất tích tụ ngay trong phế nang

− Trong một số tình trạng bệnh lý như điều trị thuốc ức chế miễn dịch hoặc ung thư máu, chức năng của đại thực bào phế nang suy giảm rõ rệt Kết quả là những bệnh nhân mắc các bệnh này thường đi kèm theo bệnh PPN Một ví dụ cụ thể là bệnh không dung nạp protein lysinuric, một rối loạn nhiễm sắc thể hiếm gặp gây hậu quả là suy giảm chức năng vận chuyển amino acid cationic thường đi kèm với tình trạng suy giảm chức năng đại thực bào và bệnh PPN

2.4 Thể bệnh PPN tự miễn

2.4.1 Dịch tễ học bệnh PPN tự miễn

thuộc vào quốc gia từ 4 – 40 ca/1 triệu dân và số mắc mới ước tính gần bằng 0,2 ca/1 triệu dân Mặc

dù cũng có bản chất tự miễn nhưng bệnh hiếm khi có mối liên hệ với các bệnh tự miễn khác Thực vậy trong một nghiên cứu của Seymour chỉ có 1,7% số bệnh nhân mắc PPN đồng thời mắc bệnh tự miễn khác Ở Nhật Bản, bệnh phân bố đều ở các khu vực địa lý với tỷ số nam: nữ là 2:1 Tuổi trung bình mắc bệnh là 51 tuổi tuy nhiên bệnh vẫn có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh cho đến người già 72 tuổi Khoảng một nửa số bệnh nhân (56%) là người hút thuốc lá và 85% bệnh nhân nam hút thuốc lá mắc bệnh vì vậy có thể lý giải được tại sao tỷ số nam: nữ mắc bệnh là 2:1 Ở người không HTL tỷ số này

là 1:1

2.4.2 Triệu chứng lâm sàng của PPN tự miễn

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh thường không đặc hiệu và có khoảng 1/3 số bệnh nhân không có triệu chứng Triệu chứng chính của bệnh bao gồm khó thở tăng lên khi gắng sức (55 - 80%

số bệnh nhân), ho (21%) (có thể ho có đàm), mệt mỏi, sụt cân và sốt nhẹ Ho ra máu hiếm khi xảy

ra, nếu xảy ra thì cũng chỉ ho ra lượng ít và phản ánh rằng bệnh nhân đang trong tình trạng nhiễm trùng phổi

Khám thực thể thường cho kết quả bình thường Bệnh nhân có tím tái hoặc ngón tay dùi trống có thể xuất hiện ở 25% số bệnh nhân và khi nghe phổi có thể phát hiện tiếng ran nổ (50% số bệnh nhân)

2.4.3 Chẩn đoán cận lâm sàng bệnh PPN tự miễn

Chụp X – quang ngực

Chụp X – quang ngực cho thấy bóng mờ phế nang đối xứng hai bên, nhưng không có khí ảnh nội phế quản, và thường tập trung ở khu vực đáy và quanh rốn phổi Bóng mờ phế nang đôi khi không đối xứng hoặc chỉ tập trung ở đỉnh phổi Kiểu bóng mờ này có thể nhầm lẫn với phù nề phổi tuy nhiên trong PPN không có dấu hiệu tràn dịch màng phổi và tim to

Hình 2.2 Hình chụp X – quang phổi bệnh nhân mắc bệnh PPN tự miễn cho thấy bóng mờ phế nang

lan tỏa quanh rốn phổi và đáy phổi

(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]).

Chụp cắt lớp vi tính (CT scan)

Chụp CT là công cụ xét nghiệm chính dùng để chẩn đoán bệnh PPN Các kiểu hình ảnh quan sát được trên phim CT giúp chẩn đoán xác định bệnh khá hiệu quả mặc dù các hình ảnh không phải lúc nào cũng đặc trưng Trong những trường hợp như vậy cần phải tiến hành thêm xét nghiệm dịch BAL BAL Các hình ảnh bất thường chủ yếu quan sát được trên phim CT bao gồm hình kính mờ, hình lưới ở vách phế nang và đông đặc nhu mô phổi Hình lưới thường chồng lên hình kính mờ vì vậy tạo thành kiểu “đá lót nền” đặc trưng với sự xen kẽ giữa vùng phổi bình thường và vùng bị tổn thương Kiểu hình ảnh đá lót nền không mang tính đặc hiệu vì có thể gặp trong các bệnh khác như phù nề tim phổi, xuất huyết phế nang, nhiễm trùng phổi, ung thư phế quản phế nang hoặc ung thư phổi dạng lipoid Tuy nhiên, kiểu hình đá lót nền trong bệnh PPN có đặc điểm là thường tập trung ở khu vực đáy phổi (22% số bệnh nhân) Dấu hiệu đông đặc nhu mô phổi kích thước lớn hiếm khi bắt gặp và nếu có thường gợi ý bệnh nhân có nhiễm trùng cơ hội Trên hình chụp CT không phát hiện sưng hạch lympho trung thất và các hạch lympho rốn phổi Khi phân tích sự tương quan giữa mô học và hình ảnh học, hình kính mờ tương ứng với sự tích tụ lipoprotein tại phế nang

Hình 2.3 Hình chụp CT bệnh nhân bệnh PPN tự miễn Hình lưới chồng lên hình kính mờ

tạo thành kiểu đá lót nền với phân bố xen kẽ vùng phổi khỏe mạnh và vùng tổn thương

(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]).

Nhuộm dịch rửa phế quản phế nang (BALF)

Nhuộm dịch BAL là một xét nghiệm bắt buộc đối với chẩn đoán PPN Khi lấy dịch BAL từ vùng bị tổn thương, dịch thường có dạng đục như sữa Nếu lấy dịch từ vùng bình thường, dịch rửa

có thể trong suốt nhưng cũng có thể hơi đục vì có lẫn một ít lipoprotein surfactant

Sau khi đã thu được mẫu bệnh phẩm dịch BAL cần kiểm tra mô học và nhuộm PAS mẫu bệnh phẩm Nhuộm PAS có thể phát hiện hiện tượng tăng tế bào (330.000 tế bào/ml), đa số là tế bào lympho (57%) Quan sát kỹ mẫu nhuộm còn có thể phát hiện các đại thực bào sủi bọt lớn chứa các hạt ái toan, với chất hyaline dạng cầu ngoại bào bắt màu PAS đồng nhất nhưng không bắt màu khi nhuộm bằng Alcian xanh

Phân tích mô học mẫu bệnh phẩm có thể phát hiện các thể dát mỏng với cấu trúc tương tự myelin

Hình 2.5 Nhuộm PAS dịch BAL ở bệnh nhân PPN cho thấy các vùng chất hyaline dạng cầu ngoại

bào nhuộm màu PAS đồng nhất với các đại thực bào sủi bọt lớn chứa hạt ái toan

(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]).

Hình 2.6 Phân tích cấu trúc mô học của dịch BAL ở bệnh nhân PPN phát hiện các thể dạng phiến

Xét nghiệm chức năng phổi và nghiệm pháp vận động

Xét nghiệm chức năng phổi và nghiệm pháp vận động là hai xét nghiệm quan trọng trong việc ra quyết định điều trị Hô hấp ký thường cho thấy giới hạn hô hấp nhưng có thể cho kết quả bình thường trong 10 – 30% số trường hợp Ở bệnh nhân hút thuốc lá khi đo hô hấp ký có thể phát hiện tắc nghẽn phổi Một chỉ số mang tính hằng định và quan trọng trong xét nghiệm chức năng phổi trong bệnh PPN chính là giảm oxy huyết và giảm khả năng khuếch tán CO qua màng phế nang mao mạch (DLCO) Bệnh nhân cũng có thể được cho thử nghiệm vận động trong vòng 6 phút đi bộ

để phát hiện các bất thường về chức năng phổi

2.4.4 Tiên lượng và diễn tiến bệnh PPN tự miễn

Diễn tiến bệnh rất khó tiên lượng vì thay đổi rất đa dạng từ thuyên giảm nhất thời cho đến tử vong Trong số 39 bệnh nhân không triệu chứng và chưa điều trị trong một nghiên cứu tại Nhật Bản thì 11 ca cho thấy sự cải thiện nhất thời, có 3 ca có triệu chứng trầm trọng hơn và 25 ca có bệnh ổn định Trong một nghiên cứu đoàn hệ tại Pháp thì 41 bệnh nhân có 10/15 bệnh nhân chưa được điều trị cho thấy có sự cải thiện tự phát Tuy nhiên, trong số 11 bệnh nhân cải thiện tự phát trước khi đưa vào điều trị thì 9 bệnh nhân có triệu chứng trở nặng thêm

Có khoảng 5% số bệnh nhân có bệnh PPN tự miễn, hầu hết là chưa điều trị, có thể có tình

trạng nhiễm trùng cơ hội Các ca nhiễm trùng với Aspergillus, Mycobacteria và Nocardiahas đã

được báo cáo trên thế giới Thêm vào đó, xơ nang phổi thứ phát do PPN cũng được báo cáo trước khi phát hiện kháng thể kháng GM-CSF và PPN di truyền Xơ nang thứ phát do PPN có thể là do PPN di truyền và không liên quan gì đến kháng thể kháng GM-CSF

2.4.5 Điều trị bệnh PPN tự miễn

Tiêu chuẩn vàng trong điều trị PPN tự miễn chính là rửa phổi toàn bộ Một số biện pháp điều trị khác bao gồm tăng cường khả năng dọn dẹp surfactant của đại thực bào thông qua bổ sung GM-CSF ngoại bào, giảm nồng độ tự kháng thể kháng GM-CSF bằng cách lọc huyết tương hoặc sử dụng rituximab

Rửa phổi toàn bộ

Tiến bộ đầu tiên trong việc điều trị PPN ra đời vào năm 1960 khi bác sĩ José Ramirez-Rivera

đề xuất phương pháp “rửa trôi từng phần” để loại bỏ các chất tích tụ trong phế nang Phương pháp này chứng minh rằng việc loại bỏ một lượng vừa đủ các chất trong phế nang có thể cải thiện được

dụng đại trà trên lâm sàng vì các kỹ thuật y học vẫn chưa tiến bộ Cho đến 50 năm sau, thủ thuật này

đã được cải tiến và áp dụng thành công trong điều trị bệnh PPN

Kỹ thuật thực hiện phương pháp này như sau: bệnh nhân được gây mê toàn thân và được đặt ống nội khí quản hai nòng với sự hỗ trợ của ống nội soi quang học mềm trong đó một nòng để thông khí và một nòng bơm nước muối sinh lý rửa sạch các phế nang chứa đầy protein tích tụ Bệnh nhân được đặt theo tư thế đặt nghiêng bên, một bên phổi sẽ được rửa từ phần đỉnh phổi, trong khi phổi còn lại được cho thở máy Khoảng 500 – 600 ml nước muối ấm (370C) được bơm vào bên phổi rửa Chất dịch rửa sau đó sẽ được dẫn lưu ra ngoài thông qua ống nội khí quản và bằng phản xạ ho của bệnh nhân Các thủ thuật vỗ rung lồng ngực có thể được sử dụng kết hợp trong khi rửa để tăng khả năng dẫn lưu dịch Khi chất dịch từ màu sữa chuyển thành trong suốt có thể sử dụng vỗ rung để tăng khả năng dẫn lưu Tiếp tục rửa và vỗ rung cho đến khi chất dịch trở nên trong suốt Thời gian rửa có thể kéo dài khoảng 3 giờ và sử dụng 15 – 20 l nước muối cho mỗi phổi[3]

Tại Việt Nam, phương pháp rửa phổi toàn bộ trong điều trị bệnh PPN lần đầu tiên được áp dụng tại bệnh viện Bạch Mai vào tháng 1/2013 đã mang lại kết quả thành công tốt đẹp Một bệnh nhân 50 tại Chương Mỹ, Hà Nội mắc bệnh PPN nặng gây khó thở trầm trọng Sau khi rửa toàn bộ hai phổi bệnh nhân đã đi lại hoàn toàn bình thường, không còn gặp khó khăn về hô hấp như trước khi rửa phổi[1]

Hiệu quả điều trị PPN với phương pháp rửa phổi toàn bộ rất cao Sau khi rửa phổi tỷ lệ sống sót của bệnh nhân PPN tăng lên rất cao với > 70% không còn tái phát PPN trong vòng 7 năm Một nghiên cứu theo dõi tiến cứu được thực hiện từ năm 1989 đến 2011 trên 81 bệnh nhân PPN cho thấy đây là một thủ thuật an toàn và hiệu quả mang lại lâu dài Bệnh nhân được theo dõi có sự cải thiện

rõ rệt triệu chứng, hình ảnh học và chức năng phổi[3]

Mặc dù mang lại hiệu quả cao trong điều trị bệnh PPN nhưng phương pháp rửa phổi toàn bộ lại có nhược điểm là chưa được chuẩn hóa và chưa có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính hiệu quả của nó Kết quả là tại các cơ sở y tế khác nhau, quy trình thực hiện thường rất khác biệt với nhiều bổ sung sao cho phù hợp với cơ sở y tế đó Các hướng dẫn thực hiện từng bước thủ thuật cũng đa dạng không mang tính thống nhất[17, 21]

Tuy chưa có các tiêu chí chung trong thực hiện thủ thuật này, một số khuyến cáo đề nghị rằng thủ thuật nên được thực hiện trên bệnh nhân PPN bị suy hô hấp tiến triển hoặc kéo dài dai dẳng, khó thở ngay cả khi nghỉ[19] Phương pháp cũng có chống chỉ định trên bệnh nhân có nồng độ

oxy bảo hòa thấp không thể điều chỉnh, co giật và sốt do nhiễm trùng Ngoài ra bệnh nhân có tình trạng tim phổi không ổn định cũng không nên thực hiện thủ thuật này vì trong quá trình rửa nhu cầu oxy có thể tăng mạnh gây nguy hiểm cho bệnh nhân[21] Tuy nhiên, trong tương lai kỹ thuật rửa phổi toàn bộ sẽ ngày càng được hoàn thiện và cho phép thực hiện trên bệnh nhân suy hô hấp nặng

do PPN

Hầu hết bệnh nhân PPN đều dung nạp tốt với phương pháp rửa phổi toàn bộ Tác dụng phụ chủ yếu của phương pháp này chính là giảm oxy máu, đặc biệt trong giai đoạn rửa trôi, từ đó làm giảm áp lực đường hô hấp tại phổi đang rửa Ngoài ra còn có thể xảy ra tình trạng kháng vật thể lạ trong phẫu thuật khi rửa phổi Một biến chứng khá phổ biến chính là tràn khí màng phổi, rò rỉ dịch màng phổi, nhưng có thể tránh được bằng cách quản lý chặt chẽ quy trình bơm và thoát nước muối khi rửa phổi[21]

Rửa thùy phổi bằng ống nội soi phế quản quang học

Đối với các bệnh nhi mắc PPN, phương pháp rửa phổi toàn bộ ít được sử dụng vì phải gây

mê toàn thân có khả năng gây nguy hiểm cho bệnh nhi Ngoài ra việc thực hiện cũng gặp khó khăn khi các ống nội khí quản có kích thước lớn hơn so với đường hô hấp trẻ nhỏ Xuất phát từ thực tế này, phương pháp rửa một hoặc nhiều thùy phổi bằng ống nội soi phế quản quang học được sử dụng

vì mang lại độ an toàn cao hơn cho bệnh nhi[9, 23]

Ưu điểm vượt trội của phương pháp này so với rửa phổi toàn bộ là sử dụng gây mê cục bộ Quy trình thực hiện thủ thuật là bơm liên tục 50 ml nước muối sinh lý vào một thùy phổi cho đến khi dịch phế nang trở nên trong suốt Một thùy phổi sẽ được rửa khoảng 6 lần với khoảng cách thời gian là từ 2-3 ngày và lượng nước rửa cũng sẽ giảm đi 10 lần so với phương pháp rửa toàn bộ phổi

Liệu pháp bổ sung GM-CSF

Mặc dù rửa phổi toàn bộ vẫn được coi là chuẩn vàng trong điều trị bệnh PPN, nhưng thành tựu khám phá sự tham gia của đại thực bào phế nang và tự kháng thể trung hòa kháng GM-CSF đưa đến việc sử dụng GM-CSF làm liệu pháp điều trị bệnh PPN Bởi vì khoang khí phế nang chính là nơi xảy ra các khiếm khuyết chức năng đại thực bào và GM-CSF, nên các nhà khoa học đề xuất phương pháp bổ sung GM-CSF tại chỗ nhằm cải thiện khả năng thanh thải surfactant của đại thực bào

Việc đánh giá liệu pháp bổ sung GM-CSF trong thể tự miễn PNN đã được chứng minh là có khả năng phục hồi hoạt động của GM-CSF này trên chuột thí nghiệm thiếu hụt GM-CSF bẩm sinh[11] Cho đến nay, chỉ có một số ít bệnh nhân bệnh PPN được điều trị bằng cách bổ sung GM-

tiêm GM-CSF tái tổ hợp của người vào dưới da được báo cáo vào năm 1996[25] Phương pháp này chứng tỏ hiệu quả khi cải thiện rõ rệt khả năng vận động của đại thực bào và giảm chênh lệch hiệu

số oxy giữa phế nang và động mạch (A-aDO2) Sau đó, Seymour và cộng sự điều trị 14 bệnh nhân trong vòng 3 tháng Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 43% và thời gian đáp ứng trung bình kéo dài khoảng 39 tuần Bệnh nhân dung nạp với việc bổ sung GM-CSF ngoại sinh khá tốt, không có tác dụng phụ xuất hiện trễ sau khi tiêm dưới da[27] Tiếp theo sau đó, một nghiên cứu công khai trên 25 bệnh nhân sử dụng liều GM-CSF tăng dần từ 5 – 18 mg/kg/ngày cho thấy liệu pháp tiêm GM-CSF

có khả năng cải thiện các chỉ số lâm sàng và chất lượng cuộc sống của 48% số bệnh nhân, với tỷ lệ tái phát là 25%[29] Mặc dù chứng minh được hiệu quả của liệu pháp, nhưng điểm yếu của các nghiên cứu này là chỉ thực hiện trên đối tượng có triệu chứng nhẹ, vì vậy không thể suy rộng ra được vai trò của phương pháp này trong điều trị các thể nặng của bệnh

Việc sử dụng chuẩn độ kháng thể kháng GM-CSF làm chất dự đoán đáp ứng đối với liệu pháp bổ sung GM-CSF hiện nay vẫn còn gây nhiều tranh cãi Hai nghiên cứu của Bonfield và cộng

sự cho thấy bệnh nhân mắc PPN có chuẩn độ GM-CSF thấp có bệnh ít nguy hiểm hơn và đáp ứng tốt với phương pháp tiêm dưới da GM-CSF hơn so với nhóm chứng[4, 5] Ngược lại, nghiên cứu của Seymour và cộng sự lại không phát hiện được mối liên quan giữa tự kháng thể kháng GM-CSF trong huyết thanh và độ nặng của bệnh[26] Các tác giả cho rằng các yếu tố như sự chậm trễ trong chẩn đoán, nồng độ LDH bình thường trong huyết thanh, dung tích sống cao trước khi điều trị và số lượng bạch cầu ái toan đỉnh sau khi bổ sung GM-CSF chính là các chỉ số dùng để đo lường đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp bổ sung GM-CSF đường tiêm Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào ở trên mang tính thuyết phục hoàn toàn và các chỉ số trên vẫn không thể sử dụng làm giá trị để tiên lượng đáp ứng cho liệu pháp này

Bên cạnh việc bổ sung GM-CSF bằng đường tiêm, các nhà khoa học hiện nay đang nghiên cứu cách bổ sung GM-CSF dưới dạng khí dung Trong một nghiên cứu hàng loạt ca, các bệnh nhân mắc PPN tự miễn được cho điều trị với GM-CSF dạng khí dung 12 bệnh nhân được điều trị với 250

mg GM-CSF dạng khí dung hai lần một ngày với thời gian cách khoảng trong vòng 24 tuần Tất cả bệnh nhân đều cho đáp ứng tốt chỉ trừ một trường hợp duy nhất không dung nạp và có tình trạng bệnh trầm trọng hơn[30]

Sau đó, Tazawa và cộng sự báo cáo về vai trò của GM-CSF dạng hít ở 39 bệnh nhân PPN tự miễn Nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu được nhận GM-CSF liều cao (125μg hai lần/ngày vào

các ngày 1-8 trong 2 chu kỳ 2 tuần) sau đó là liều thấp (125μg một lần/ngày vào ngày 1-4 trong 6 chu kỳ 2 tuần) trong vòng 6 tháng Nhóm tác giả nhận thấy tỷ lệ đáp ứng là 62% được duy trì ở 83% bệnh nhân sau thời gian theo dõi 1 năm Nhìn chung các nghiên cứu trên cho thấy sử dụng GM-CSF dạng khí dung là an toàn và hiệu quả trong điều trị PPN[28]

Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc hít GM-CSF có thể làm giảm các chất chỉ điểm của hiện tượng tích lũy surfactant, trong đó có protein toàn phần trong dịch BAL của bệnh nhân đáp ứng cao với phương pháp điều trị này Cụ thể, trong 94 chất chỉ điểm sinh học được tầm soát, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng nồng độ interleukin-17 và kháng nguyên ung thư-125 giảm sau khi điều trị GM-CSF dạng hít[22]

Gần đây một nghiên cứu phân tích số liệu cho thấy tỷ lệ đáp ứng của phương pháp bổ sung GM-CSF dạng hít ở bệnh nhân tự miễn PPN là 59%, và phương pháp này có tỷ lệ đáp ứng cao hơn

so với phương pháp bổ sung GM-CSF đường tiêm dưới da Chỉ có gần 30% những bệnh nhân đáp ứng với GM-CSF tái phát trong quá trình theo dõi, tuy nhiên số tái phát này vẫn thấp nếu so với phương pháp bổ sung bằng đường tiêm[15]

Tuy đã chứng minh được hiệu quả trong điều trị bệnh PPN tự miễn, nhưng phương pháp bổ sung GM-CSF vẫn không phải là lựa chọn tối ưu có thể thay thế cho phương pháp rửa phổi toàn bộ Phương pháp này chỉ được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân có mức độ bệnh ít trầm trọng và chỉ đóng vai trò liệu pháp hỗ trợ cho phương pháp rửa phổi toàn bộ trong điều trị bệnh nhân PPN tự miễn tiến triển nặng

Liệu pháp lọc huyết tương

Sự hiện diện của tự kháng thể kháng GM-CSF ở bệnh nhân PPN tự miễn đã gợi ý một giả thuyết rằng PPN có thể là bệnh tự miễn và đó cũng chính là cơ sở áp dụng phương pháp lọc huyết tương trong điều trị PPN Một phụ nữ 41 tuổi không hút thuốc lá với tiền sử 5 năm bị thâm nhiễm phổi chữa không hết là ca bệnh đầu tiên được điều trị bằng liệu pháp lọc huyết tương Bệnh nhân này không đáp ứng với các đợt rửa phổi toàn bộ cũng như sử dụng GM-CSF dạng tiêm dưới da Sau

đó, bệnh nhân được điều trị bằng lọc huyết tương, thể tích huyết tương được lọc mới trong 10 đợt trị liệu kéo dài hơn 2 tháng Trong một đợt trị liệu, bệnh nhân này bị biến chứng là nhiễm Gram (-) và suy hô hấp Tuy nhiên sau đó bệnh nhân phục hồi và lượng tự kháng thể kháng GM-CSF giảm xuống đồng thời bệnh nhân có sự cải thiện triệu chứng, khả năng trao đổi oxy và hình ảnh học[14]

Tuy nhiên trong một báo cáo ca bệnh khác, một bệnh nhân mắc PPN tự miễn khác được điều trị ba lần rửa phổi toàn bộ trong 10 tháng nhưng lại không đáp ứng cũng được cho lọc huyết tương