Tổng quan về lao hệ thần kinh trung ương

Tổng quan về lao hệ thần kinh trung ương bao gồm các phần dịch tễ học, sinh bệnh học, triệu chứng, điều trị, chẩn đoán, hậu quả và tiên lượng bệnh, phòng ngừa. Thích hợp cho sinh viên, học viên cao học y khoa làm tài liệu tham khảo.

1 Đặt vấn đề

Hiện nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc phòng chống cũng như điều trị nhưng lao vẫn là một vấn đề y tế công cộng mang tính toàn cầu Theo báo cáo lao toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2012, ước tính có khoảng 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong trong năm 2011 Lao cũng được xếp là bệnh truyền nhiễm gây tử vong đứng hàng thứ hai trên toàn cầu chỉ sau HIV Bên cạnh đó việc xuất hiện ngày càng nhiều các trường hợp lao đa kháng thuốc có thể dẫn đến nguy cơ bùng nổ một đại dịch mới với tỷ lệ tử vong cao do chính vi khuẩn lao gây ra[120]

Trong các thể lao thì lao hệ thần kinh trung ương (LHTKTU) mặc dù chiếm tỷ lệ không cao trong số các trường hợp mắc lao nhưng lại là thể lao nguy hiểm vì có khả năng gây tử vong cao Hai dạng chính của LHTKTU là lao màng não (LMN) chiếm từ 0,5-1% số ca mắc lao và u lao não chiếm đến 40% số ca u não trên toàn thế giới Tỷ lệ tử vong do LHTKTU có thể lên đến 60-70% nếu bệnh nhân không điều trị kịp thời và hợp lý Tại Việt Nam, hai nghiên cứu về LMN được thực hiện bởi bệnh viện Phạm Ngọc Thạch và bệnh viện Nhiệt Đới tiến hành vào hai giai đoạn 2001 – 2004 và

2007 - 2008 cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân LMN người lớn không nhiễm HIV xấp xỉ 32%, còn

tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HIV có LMN lên đến 67%[1] Bên cạnh đó, việc chẩn đoán và điều trị LHTKTU cũng gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là việc điều trị LHTKTU bằng các loại thuốc kháng lao thế hệ đầu đã không còn hiệu quả[104]

Trải qua hơn một thế kỷ từ khi Robert Koch lần đầu tiên phát hiện ra vi khuẩn lao, việc nghiên cứu tìm hiểu về bệnh lao nói chung và LHTKTU nói riêng đã đạt được một số thành công nhất định Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU trước đây chưa được hiểu rõ thì nay đã được giải thích rõ ràng, cụ thể hơn Thêm vào đó, việc phát triển nhiều kỹ thuật xét nghiệm cận lâm sàng hiện đại giúp chẩn đoán và phát hiện sớm LHTKTU, từ đó làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Ngoài ra, việc ra đời các loại thuốc điều trị LHTKTU mới có khả năng thẩm thấu trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương cũng giúp cho việc điều trị LHTKTU không còn gặp khó khăn như trước

Với mục đích hệ thống hoá, cập nhật những kiến thức mới về cơ chế sinh bệnh, đặc điểm

lâm sàng, chẩn đoán và điều trị của LHTKTU chúng tôi thực hiện chuyên đề “Lao hệ thần kinh trung ương”

2 Dịch tễ học LHTKTU

2.1 Tình hình LHTKTU trên thế giới và Việt Nam

Hiện nay, LHTKTU có xu hướng giảm dần tại các nước phát triển, nơi có mô hình bệnh tật chủ yếu là các bệnh không lây, và tăng lên ở các nước đang phát triển, nơi có các bệnh truyền nhiễm

vẫn là vấn đề sức khoẻ nổi cộm Tại Mỹ, một nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn năm 1990 về lao ngoài phổi cho kết quả tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 10% số ca lao ngoài phổi[88] Năm 2005, tổ chức CDC Hoa Kỳ công bố kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 6,3% số ca lao ngoài phổi[13] Tại Canada, một nghiên cứu từ giai đoạn 1921 đến 2001 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân lao chuyển sang LHTKTU là 1% trong tổng số 82.764 ca lao và bệnh có xu hướng giảm dần qua từng năm[76] Tại Tây Ban Nha, một nghiên cứu quy mô lớn cho kết quả tỷ lệ LHTKTU chiếm đến 3,2% số ca tử vong do lao vào năm 1993, tuy nhiên tỷ lệ này có xu hướng giảm dần trong vòng 20 năm sau đó[32] Còn tại Đài Loan, Lu và cộng sự tiến hành một nghiên cứu từ năm 1997 đến 2001 trên toàn quốc thì có 1,5% số ca tử vong do LHTKTU từ năm 1997 đến 2001, và tỷ lệ này cho thấy

xu hướng bệnh đang tăng dần qua các năm tại Đài Loan[59]

Riêng tại Việt Nam, bệnh LHTKTU mà đa số là thể LMN cũng có xu hướng ngày càng gia tăng Theo ước tính của WHO, mỗi năm Việt Nam có khoảng 175.000 ca lao mới các thể, trong đó LMN chiếm khoảng 1%, như vậy, hàng năm nước ta có khoảng 1.750 ca LMN Còn theo thống kê của bệnh viện lao Phạm Ngọc Thạch, năm 1998 chỉ có 137 ca nhập viện vì LMN, nhưng một năm sau đó số ca nhập viện đã tăng hơn gấp hai lần lên đến 390 ca Đến năm 2002 thì số ca nhập viện và điều trị LMN là 424 ca[1]

2.2 Các yếu tố nguy cơ của LHTKTU

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy rằng một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc LHTKTU Tuổi là một yếu tố nguy cơ quan trọng bởi vì LHTKTU thường xảy ra ở trẻ em và những bệnh nhân HIV[10, 25, 28, 84] Một số yếu tố khác cũng đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ mắc LHTKTU ở trẻ em bao gồm suy dinh dưỡng và mắc bệnh sởi[122]

Ở người trưởng thành thì các yếu tố như nghiện rượu, u ác tính và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch là các yếu tố nguy cơ[52, 74, 115] Một số nghiên cứu tại các nước phát triển còn phát hiện ra rằng những công dân từ nước khác di cư đến nước đó để sinh sống hoặc những công dân của nước đó nhưng được sinh ra tại các nước đang phát triển là hai nhóm đối tượng cũng có nguy cơ cao mắc LHTKTU[12, 76]

3 Sinh bệnh học

3.1 Nguyên nhân gây bệnh

Bệnh lao nói chung và LHTKTU nói riêng đều do trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis gây ra M tuberculosis rất khó bắt màu bằng các thuốc nhuộm thông thường và chỉ bắt màu với thuốc nhuộm Ziehl- Neelsen, do đó còn được gọi là trực khuẩn kháng acid Tương tự như

lao phổi, đường lây truyền của LHTKTU cũng là đường hô hấp do bệnh nhân lao khạc đờn, nước bọt và người khoẻ mạnh hít phải các chất tiết này Sau giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao theo đường máu và bạch huyết đến gây bệnh ở màng não và não hoặc đi vào tuỷ sống từ đó gây ra các thể LHTKTU khác nhau

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng mặc dù cùng do vi khuẩn lao gây ra, nhưng có sự khác biệt

về di truyền giữa các dòng vi khuẩn M tuberculosis gây lao phổi và các thể lao ngoài phổi trong đó

có LHTKTU Sự khác biệt về di truyền này dẫn đến sự khác biệt về độc lực, đáp ứng miễn dịch ở vật chủ và các hậu quả lâm sàng trên bệnh nhân[33, 57, 65, 101, 113] Một nghiên cứu về lao ngoài phổi thử nghiệm trên mô hình động vật cho thấy mặc dù được tiêm nhiều dòng vi khuẩn M tuberculosis khác nhau cùng lúc, nhưng chỉ có một dòng là có khả năng gây nhiễm lao ngoài phổi trên vật thí nghiệm Nghiên cứu này đưa ra giả thuyết rằng có một quá trình chọn lọc dòng vi khuẩn trong quá trình phát tán vi khuẩn đến các cơ quan trong cơ thể vật chủ[117] Một nghiên cứu khác cũng cho kết luận tương tự khi kết quả chỉ ra rằng có sự khác biệt về dòng vi khuẩn M tuberculosis gây lao phổi và LHTKTU[116] Còn nghiên cứu của Guy Thwaites tiến hành vào năm 2008 trên 379 mẫu bệnh phẩm lao phổi hoặc LMN của người trưởng thành tại Việt Nam cũng đã xác định được dòng vi khuẩn lao Đông Á/Bắc Kinh ảnh hưởng đến sự biểu hiện lâm sàng của lao phổi và LMN[110].Mặc dù vậy, một nghiên cứu được tiến hành tại tỉnh Western Cape của Nam Phi trên các bệnh nhân lao đã không thể chứng minh được sự liên quan giữa các dòng vi khuẩn M.tuberculosis

và biểu hiện cũng như hậu quả lâm sàng ở bệnh nhân[61] Từ các nghiên cứu này có thể rút ra một giả thuyết rằng, lao phổi và lao ngoài phổi trong đó có LHTKTU có thể do các dòng vi khuẩn M tuberculosis khác nhau về mặt di truyền gây ra, tuy nhiên giả thuyết này cần được kiểm chứng bằng nhiều nghiên cứu khác trong tương lai

3.2 Cơ chế sinh bệnh học

Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU có thể được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn sơ nhiễm tức giai đoạn vi khuẩn lao phát triển trong phổi, sau đó phát tán vào hệ tuần hoàn và giai đoạn hoạt tính tức giai đoạn vi khuẩn phát triển trong não và từ đó gây ra hiện tượng viêm nhiễm các bộ phận thuộc hệ thần kinh trung ương như não, màng não, tuỷ sống

Trong giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao sẽ xâm nhập vào cơ thể thông qua việc bệnh nhân hít phải các giọt tiết chứa vi khuẩn lao và sau đó đi vào phổi, tương tác với các đại thực bào bên trong phổi thông qua một loạt các thụ thể khác nhau[11, 26, 54, 77, 114] Các đại thực bào của phổi sẽ phóng thích một chuỗi các cytokines và chemokines dẫn đến kích hoạt tế bào T giúp đỡ Kết quả là

các u hạt hay nang lao được hình thành tại phổi Trong suốt quá trình sơ nhiễm này, vi khuẩn sẽ xâm nhập vào các hạch lympho tại phổi đồng thời một số ít vi khuẩn xâm nhập vào hệ tuần hoàn máu phát tán đến những cơ quan khác có nồng độ oxy cao trong đó có não

Trong giai đoạn hoạt tính, vi khuẩn xâm nhập vào não và từ đó hình thành nên các củ lao nhỏ (hay còn gọi là củ lao Rich) trên nhu mô não, màng não hoặc tuỷ sống của bệnh nhân Vị trí các củ lao sẽ quyết định đến thể LHTKTU bao gồm dạng phổ biến nhất là LMN, và viêm não do lao, u lao não, hay áp xe não do lao[58] Trải qua một thời gian dài có thể vài tuần đến vài tháng, các củ lao Rich sẽ vỡ ra, phát tán vi khuẩn vào khoang dưới nhện gây ra hiện tượng viêm trong hệ thần kinh trung ương

Toàn bộ cơ chế nêu trên đã được Arnold Rich và Howard McCordork đề xuất từ năm 1933 thông qua những thử nghiệm trên heo, thỏ và giải phẫu tử thi bệnh nhân LMN[87] Mô hình cơ chế sinh bệnh học LMN của Rich và Howard được chấp nhận cho đến ngày nay, tuy nhiên vào giai đoạn

đó, hai ông vẫn chưa thể trả lời được các vấn đề sau đây: 1) Làm thế nào vi khuẩn lao sau khi được phát tán vào hệ tuần hoàn lại có thể xâm nhập vào não, một cơ quan trọng yếu của cơ thể được bảo

vệ bởi hàng rào máu- não và hàng rào máu –dịch não tủy với khả năng hạn chế một cách chọn lọc các chất ngoại lai từ các mạch máu đi vào não? 2) Sau khi vượt qua hàng rào máu não, thì một câu hỏi khác đặt ra là các vi khuẩn lao sẽ đến tập trung tại vị trí nào: nhu mô não, thành mạch máu hay các tế bào nội mô của thành mạch máu não? và 3) Tại sao phải mất một thời gian khá dài (khoảng vài tuần đến vài tháng) các củ lao Rich mới bị phá vỡ và gây ra hiện tượng viêm màng não?

Củ lao RichDịch não tuỷ

Vỏ nãoNhu mô não

Củ lao bị vỡ gây ra hiện tượng viêm màng não

Hình 3.1 Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU theo giả thuyết của Arnold Rich và Howard

McCordork (Nicholas AB, Kwang SK, William RB, Sanjay KJ[72])

Với sự tiến bộ của y học hiện nay, các câu hỏi trên đã phần nào có câu trả lời Để trả lời câu hỏi thứ nhất, có hai giả thuyết được đặt ra Giả thuyết thứ nhất, có một cơ chế nào đó giúp vi khuẩn lao từ mạch máu vượt qua được hàng rào máu não để đi vào hệ thần kinh trung ương Giả thuyết thứ hai là vi khuẩn xâm nhiễm vào các bạch cầu đơn nhân hoặc bạch cầu trung tính và sau đó đi qua hàng rào máu – não để vào hệ thần kinh trung ương Giả thuyết thứ hai có vẻ hợp lý nhưng một nghiên cứu đã chứng minh được rằng hàng rào máu – não hạn chế sự di chuyển của cả các tế bào bạch cầu nhằm giới hạn tối đa hiện tượng nhiễm trùng trong hệ thần kinh trung ương[85]

Như vậy, vi khuẩn lao do một cơ chế nào đó tự bản thân có thể vượt qua hàng rào máu – não

để đi vào hệ thần kinh trung ương gây ra LHTKTU Trong những thử nghiệm trên heo và thỏ, Rich

và Howard cũng đã quan sát thấy hiện tượng này khi tiêm trực tiếp vi khuẩn tự do M tuberculosis

và M bovis vào vật thí nghiệm, một thời gian sau nhu mô não của chúng có hiện tượng xuất hiện các củ lao[87] Năm 2000, Wu và cộng sự tiến hành một nghiên cứu trong đó tiêm vi khuẩn lao vào chuột khiếm khuyết các tế bào bạch cầu hoặc tế bào CD18 Kết quả cho thấy các vi khuẩn lao vẫn

có thể vượt qua được hàng rào máu – não mà không cần đến xâm nhiễm vào các bạch cầu hoặc đại thực bào[121]

Đối với câu hỏi thứ hai, hai nghiên cứu được tiến hành vào năm 2000 của Thwaites và năm

2006 của Jain phần nào đã trả lời câu hỏi này khi kết quả hai nghiên cứu cho thấy trong điều kiện phòng thí nghiệm, khi kiểm tra hệ thần kinh trung ương của các đối tượng mắc LHTKTU, hai tác giả nhận thấy rằng có gia tăng đáng kể tình trạng viêm nhiễm mạch máu và tình trạng xâm nhiễm

của vi khuẩn lao vào tế bào nội mô mạch máu[40, 103] Điều này đặt ra giả thuyết rằng có thể lúc ban đầu khi vừa xâm nhập vào não thì các vi khuẩn lao tập trung tại các tế bào nội mô của thành mạch máu và sau đó lan dần ra nhu mô não hoặc màng não

Để trả lời câu hỏi thứ ba, cần đề cập đến nhu mô não Nhu mô não được xem như là một cấu trúc hạn chế về miễn dịch hay miễn dịch có chọn lọc, tức có nghĩa là các phản ứng miễn dịch gần như không xảy ra tại nhu mô não Điều này giúp hạn chế tình trạng viêm xảy ra tại đây dẫn đến những tổn thương cho nhu mô não Các phản ứng miễn dịch nếu có thì chỉ được kích hoạt bởi một

số các tế bào và các yếu tố vật lý Các nghiên cứu cho thấy trong não người chưa bị tổn thương, các kháng nguyên trình diện trên nhu mô não, các tế bào tua và các phân tử MHC lớp 2 đều hiện diện rất

ít Thêm vào đó, tế bào thần kinh đệm trong nhu mô não, đóng vai trò như đại thực bào của não, có khả năng trình diện kháng nguyên rất kém[30, 56]

Tính chất phản ứng miễn dịch có chọn lọc này có thể là lý do tại sao viêm màng não không xảy ra ngay tức thì sau khi vi khuẩn lao phát tán vào trong hệ thần kinh trung ương Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, khi tiêm trực tiếp vaccin BCG vào não chuột, thì không thấy có sự hiện diện của tế bào T hay bất kỳ phản ứng kháng nguyên kháng thể nào xảy ra trong não, điều này cho thấy BCG đã thoát khỏi khả năng nhận biết miễn dịch của nhu mô não Sau đó hệ thống miễn dịch ngoại biên mới nhận ra sự xâm nhập này và kích hoạt các phản ứng quá mẫn loại chậm qua trung gian tế bào (DTH response) và gây ra các tổn thương viêm nhiễm xung quanh vị trí tập trung các vi khuẩn BCG trong

hệ thần kinh trung ương[63, 64]

4 Triệu chứng lâm sàng của LHTKTU

LHTKTU có thể chia thành nhiều thể khác nhau trong đó chia thành hai nhóm chính: 1) lao trong não: bao gồm LMN, lao não, lao mạch máu, u lao não, áp xe não do lao; và 2) lao tủy sống: bao gồm bệnh tủy sống Pott và bệnh liệt hai chi Pott, u lao tuỷ sống, và lao tủy sống[86] Trong các thể trên ba thể thường gặp trên lâm sàng là LMN, u lao não và lao tủy sống Mỗi thể LHTKTU đều

có các biểu hiện lâm sàng khác nhau

4.1 Triệu chứng lâm sàng của LMN

Sau giai đoạn sơ nhiễm khoảng vài tuần đến vài tháng, ở người trưởng thành và trẻ lớn có triệu chứng thực thể không đặc trưng, thường là sốt, nhức đầu, cứng cổ, nôn ói và chán ăn[22, 29,

35, 36, 50, 104, 115]

Còn đối với trẻ nhỏ, các triệu chứng có thể gặp là kém phát triển, sụt cân, quấy khóc, biếng

ăn, khó ngủ[20] Một nghiên cứu cho thấy có đến 50 – 90% trẻ em với triệu chứng thần kinh không

điển hình có tiền sử tiếp xúc trước đó với ca nhiễm lao Co giật do sốt hoặc không sốt, liệt người hoặc tê liệt thần kinh sọ cũng là những dấu hiệu trình diện bệnh LMN ở trẻ nhỏ[122].

4.2 Triệu chứng lâm sàng của u lao não

Các biểu hiện lâm sàng của u lao não tùy thuộc vào vị trí giải phẫu của u lao, nhưng thường

là không triệu chứng[105] Các triệu chứng nếu có thường là nhức đầu, sốt và sụt cân[7] Co giật cục

bộ hay co giật toàn thân cũng có thể là dấu hiệu trình diện thường thấy ở cả người lớn và trẻ em[82] Các dấu chứng thần kinh cục bộ ít gặp hơn nhưng các bất thường về thần kinh vận động, tiểu não và khoang bướm là các dấu chứng phổ biến nhất ở người trưởng thành[82] Ngoài ra, một số bệnh nhân còn có các biểu hiện bất thường như suy chức năng tuyến yên, tiêu chảy và hội chứng cuống não[23,

38, 44, 73]

4.3 Triệu chứng lâm sàng của lao tủy sống

Vi khuẩn lao có thể tấn công bất cứ bộ phận nào của tủy sống bao gồm cả rễ thần kinh vì vậy thường gây ra các triệu chứng liên quan đến thần kinh vận động trên hoặc dưới và có nhiều triệu chứng không đặc trưng khác nhau[37, 79]

Khoảng 10% các ca LMN có mắc lao tủy sống Lao thân đốt sống (bệnh Pott) chiếm phần lớn các ca lao tuỷ sống và dấu chứng thường gặp là đau, mọc bướu, và dấu hiệu của chèn ép cột sống từ bên ngoài Lao tủy sống ngoài màng cứng gây ra hơn 60% số trường hợp liệt nhẹ chi dưới mặc dù u lao có thể xuất hiện ở bất kì phần nào của cột sống[21] Viêm tuỷ rễ thần kinh do lao hiếm gặp nhưng cũng đã được ghi nhận với điển hình là yếu cơ cấp, đau rễ thần kinh, và suy chức năng bàng quang[15, 68] Rỗng tuỷ sống là một biến chứng hiếm gặp của lao cột sống[47]

5 Chẩn đoán LHTKTU

5.1 Chẩn đoán LMN

5.1.1 Phân tích dịch não tủy

Dịch não tủy sẽ được rút trích từ bệnh nhân thông qua thủ thuật chọc dò tủy sống Khi phân tích dịch não tuỷ, chúng ta có thể chẩn đoán LMN dựa trên khía cạnh tế bào học và vi sinh học

Xét về khía cạnh tế bào học, dịch não tủy của người bệnh LMN có những đặc trưng như sau: 1) Tăng tế bào miễn dịch chủ yếu là tế bào lympho (10 – 1000 x 103 tế bào/ml), 2) Tăng protein (0,5 – 3,0 g/l), và 3) Glucose trong dịch não tủy < 50%[104, 111] Ngoài ra còn một số đặc điểm khác cũng có thể có là dịch não tủy trong (80 – 90% số ca), tăng áp lực nội sọ (50% số ca), nồng độ lactate từ 5,0 – 10,0[20, 22, 29, 35, 104]

Nhiều nghiên cứu hiện nay đang cố gắng định nghĩa một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán LMN dựa trên triệu chứng lâm sàng cùng các đặc điểm tế bào học của dịch não tủy bệnh nhân LMN, tuy nhiên

nỗ lực này vẫn chưa đem lại kết quả[53, 109, 123] Lý do là các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán có thể có

độ nhạy cao ở quốc gia này nhưng lại có độ nhạy thấp khi áp dụng ở quốc gia khác Một nghiên cứu

đã đề ra một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán LMN và áp dụng tại Việt Nam và Thổ Nhĩ Kỳ cho kết quả độ nhạy dao động từ 90-99% nhưng độ đặc hiệu lại giảm xuống còn 80%[98, 111] và đặc biệt độ đặc hiệu chỉ còn 43% khi thử nghiệm trên những bệnh nhân nhiễm HIV ở Malawi[14] Do đó một lưu ý trong chẩn đoán LHTKTU hoặc LMN là tùy vào giai đoạn bệnh, biểu hiện lâm sàng và các yếu tố dịch tễ của bệnh nhân thì chúng ta có thể phối hợp nhiều loại xét nghiệm cận lâm sàng khác nhau giúp cho việc chẩn đoán bệnh được chính xác hơn, từ đó đề ra cách điều trị phù hợp làm giảm tỷ lệ

tử vong ở bệnh nhân

Xét về khía cạnh vi sinh học, phương pháp soi lam trực tiếp và nuôi cấy vẫn được coi là hai phương pháp quan trọng nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trong việc phát hiện vi khuẩn lao trong dịch não tủy của bệnh nhân Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn còn có một công dụng rất quan trọng là giúp lập ra kháng sinh đồ nhằm điều trị LHTKTU cho bệnh nhân một cách phù hợp nhất Tuy nhiên

cả hai phương pháp truyền thống này đều có độ nhạy khá thấp, mà lý do chính là do lượng vi khuẩn lao có trong dịch não tủy của bệnh nhân LHTKTU rất thấp

Độ nhạy của phương pháp soi lam trực tiếp thay đổi rất lớn tùy thuộc các yếu tố như thuốc nhuộm, kỹ thuật nhuộm Nếu nhuộm bằng các thuốc nhuộm tiêu chuẩn khác nhau thì số lượng vi khuẩn lao phát hiện được là 100 vi khuẩn lao/ml dịch não tủy[112] Các nghiên cứu khác cho kết quả độ nhạy của phương pháp soi lam trực tiếp chỉ vào khoảng < 20%[16, 55, 99] Nhằm nâng cao

độ nhạy của phương pháp này, nhiều cải tiến về mặt kỹ thuật nhuộm đã được thực hiện Một nghiên cứu của Stewart vào năm 1953 áp dụng kỹ thuật soi mới đã đạt độ nhạy lên đến 91% trong 100 ca liên tiếp[95] Vào năm 1979, Kennedy và Fallon đã đề xuất phương pháp soi nhiều mẫu dịch não tủy cùng lúc đã làm tăng độ nhạy của phương pháp này lên đến 81%[49]

Đối với phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, độ nhạy có thể từ 25 – 70%[50, 71] Các nghiên cứu cũng cho thấy mẫu dịch não tủy từ túi não thất khi nuôi cấy sẽ cho độ nhạy cao hơn so với dịch não tủy rút ra từ tủy sống[115] Một nghiên cứu gần đây đã đề xuất rằng cần lấy tối thiểu 6 ml dịch não tủy và kiểm tra dưới kính hiển vi trong vòng 30 phút sẽ cho độ nhạy cao[108]

5.1.2 Kỹ thuật sinh hoá phân tử

Xuất phát từ thực tế là các phương pháp truyền thống thường không đạt được hiệu quả tối ưu

và có thời gian trả kết quả khá lâu, nhiều phương pháp sinh hoá và kỹ thuật phân tử được sử dụng trong chẩn đoán lao đã được áp dụng vào chẩn đoán LHTKTU

Phương pháp phân tử

Các nghiên cứu cho thấy kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic (NAA assays) khi áp dụng trong chẩn đoán LHTKTU cho độ nhạy là 56% (95%CI: 46-66%) và 98% độ đặc hiệu (95% CI: 97 -99%)[75] Nếu so sánh với phương pháp soi trực tiếp và phương pháp nuôi cấy thì xét nghiệm NAA có độ nhạy tương đương[106] Tuy nhiên trong khi độ nhạy của hai phương pháp truyền thống giảm nhanh chóng khi bắt đầu quá trình điều trị thì độ nhạy của xét nghiệm NAA vẫn tiếp tục duy trì Đó là bởi

vì DNA của vi khuẩn lao vẫn còn tồn tại sau một tháng điều trị, do đó xét nghiệm NAA vẫn còn giá trị Điều này gợi ý rằng xét nghiệm NAA có thể cho kết quả tốt trong việc theo dõi tình trạng bệnh nhân sau khi tham gia điều trị

Kỹ thuật PCR cũng được áp dụng trong chẩn đoán LHTKTU trong thời gian gần đây và đã cho thấy tiềm năng sử dụng trong tương lai Một nghiên cứu cho kết quả xét nghiệm PCR có thể phát hiện DNA của vi khuẩn lao ở mức 2 – CFU/ml[6] Tuy nhiên cũng giống như kỹ thuật NAA, kỹ thuật PCR chỉ thích hợp sử dụng để theo dõi hiệu quả sau điều trị Ngoài ra để thực hiện những kỹ thuật này đòi hỏi phải có trang thiết bị máy móc hiện đại, tuy nhiên đối với các quốc gia đang phát triển nơi lưu hành bệnh lao thì điều này thường mang lại những khó khăn do vấn đề tài chính

Các nghiên cứu gần đây cho thấy có hai loại xét nghiệm mới đã tung ra thị trường là QuantiFERON-TB gold và T-SPOT.TB dựa trên việc phát hiện interferon-gamma phóng thích từ các

tế bào lympho T khi đáp ứng lại kháng nguyên của vi khuẩn lao có độ chính xác hơn so với test lẩy

da trong chẩn đoán lao tiềm ẩn Tuy nhiên, xét nghiệm này vẫn chưa biết có thể áp dụng trong chẩn đoán thể lao hoạt tính Các nghiên cứu cho thấy các tế bào lympho chết rất nhanh khi kích hoạt với

vi khuẩn lao ngoài cơ thể và xét nghiệm thất bại Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng 50% số ca đã phát hiện được bằng phương pháp nuôi cấy nhưng lại không thể phát hiện bằng xét nghiệm IGRA[93]

Xét nghiệm sinh hoá

Hiện nay, ở các phòng thí nghiệm của nhiều quốc gia phát triển đã có thể thực hiện xét nghiệm phát hiện men ADA trong dịch não tuỷ của bệnh nhân mắc LMN Men ADA được xem như

là một chất chỉ điểm cho hoạt động miễn dịch qua trung gian tế bào vì nó hiện diện cùng với sự tăng

sinh các tế bào lympho trong dịch não tủy bệnh nhân[46] Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm men ADA lần lượt là 44-100% và 71-100%[90] Tuy nhiên có một vấn đề với xét nghiệm này là nó không thể giúp phân biệt LMN với một số bệnh cũng làm tăng men ADA như bệnh máu trắng, sốt rét, bệnh brucelosis, viêm màng não mủ[19, 92] Một nghiên cứu cho thấy xét nghiệm men ADA không thể phân biệt được LMN ở bệnh nhân nhiễm HIV[18] Ngoài ra giá trị ngưỡng chuẩn dùng trong xét nghiệm ADA vẫn chưa được thống nhất và các nghiên cứu cho thấy giá trị ngưỡng có thể dao động từ > 5 IU/l cho đến > 15 IU/l Điều này làm cho việc đọc kết quả cho bệnh nhân gặp khó khăn, do đó xét nghiệm này không được khuyến nghị dùng làm xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán LHTKTU Mặc dù vậy xét nghiệm phát hiện ADA lại rất có ích trong trường hợp tiên lượng các hậu quả thần kinh của các ca bệnh nhi LMN[41].

Xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng vi khuẩn lao

Nhiều nghiên cứu cho thấy trong dịch não tủy của bệnh nhân LMN có chứa một lượng các kháng thể kháng vi khuẩn lao Do đó xét nghiệm tìm kháng thể kháng vi khuẩn lao có thể áp dụng

để chẩn đoán LMN vì có lẽ cho kết quả nhanh hơn các phương pháp xét nghiệm khác Tuy nhiên các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng xét nghiệm tìm kháng thể vẫn có khuyết điểm là không thể phân biệt giữa nhiễm trùng cấp tính với các đợt nhiễm trùng trước đó và xét nghiệm này cũng gặp vấn đề về các phản ứng bắt chéo Ngoài ra độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm này vẫn không cao và dao động không ổn định[8, 9, 48]

Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên vi khuẩn lao

Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên vi khuẩn lao có lợi điểm hơn so với xét nghiệm kháng thể ở chỗ nó chỉ trả kết quả trong trường hợp cơ thể bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch hoặc khi việc điều trị có kết quả Phương pháp này cũng đã được chứng minh có độ nhạy cao hơn so với phương pháp PCR Bên cạnh đó phương pháp này chỉ cần cơ sở vật chất, máy móc xét nghiệm ít tốn kém hơn so với phương pháp PCR, và vì vậy có thể thích hợp với các quốc gia đang phát triển[81, 97]

5.1.3 Xét nghiệm lẩy da

Giá trị chẩn đoán dương tính LHTKTU của test lẩy da rất dao động: trong một số nghiên cứu, người ta nhận thấy chỉ có 10-20% bệnh nhân LMN có kết quả dương tính[51], một số nghiên cứu khác thì tỷ lệ này là 50%[60] Tỷ lệ xét nghiệm lẩy da cho kết quả dương tính ở trẻ em là từ 30 -50%, trong đó những bệnh nhân sống tại các khu vực có số hiện mắc lao cao có khả năng cho kết quả dương tính với một số bệnh không liên quan Việc thực hiện test lẩy da tùy thuộc vào tuổi, tình trạng dinh dưỡng, tiêm ngừa BCG, nhiễm HIV và kỹ thuật thực hiện[43] Test lẩy da chỉ có giá trị

dùng để chẩn đoán bệnh nhân có nhiễm lao trước đó hay không, nó không có tác dụng chẩn đoán các ca lao hoạt tính[93].

5.1.4 Chẩn đoán hình ảnh

Chụp X quang là một chẩn đoán hình ảnh có tỷ lệ trả kết quả dương tính ở 50% số bệnh nhân LMN, 10% số bệnh nhân mắc lao kê Một nghiên cứu đã khuyến cáo rằng mọi bệnh nhân nên được chụp X quang ngực trong chỉ định chẩn đoán LMN[102]

Chụp CT não là một chẩn đoán hình ảnh dùng để bổ sung những khuyết điểm của kỹ thuật chụp X quang truyền thống Mọi bệnh nhân LMN nên được chụp CT não trước khi điều trị hoặc trong 48 giờ đầu điều trị[102] Chụp CT não sớm giúp ích cho việc chẩn đoán LMN nhất là việc quyết định có phẫu thuật hay không trong trường hợp tràn dịch não Hình ảnh chụp CT thường thấy nhất ở LMN chính là tràn dịch não và tăng tiết dịch ở sàn não Cả hai đặc trưng đều thường gặp ở trẻ

em (80% số ca) nhiều hơn so với ở người lớn (40% số ca) và có thể không gặp ở người cao tuổi mắc LMN Ngoài ra 20% số bệnh nhân có thể gặp tình trạng viêm nhiễm mạch máu tiến triển hoặc u lao Một nghiên cứu cho thấy nếu sử dụng tiêu chí tràn dịch não, tăng tiết dịch ở sàn não và viêm nhiễm mạch máu trong chụp CT não để phát hiện LMN ở trẻ em thì độ đặc hiệu có thể lên đến 100% và độ nhạy là 41%[3]

Hiện nay tại một số quốc gia kỹ thuật chụp MRI cũng được sử dụng trong chẩn đoán LMN Xét nghiệm này giúp phát hiện được vị trí và rìa của các vùng tổn thương trên não, kể cả viêm não thất, viêm màng não và viêm tuỷ sống Độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc phát hiện các tình trạng bệnh lý kể trên lần lượt là 86% và 90%[118], tuy nhiên vẫn chưa có nhiều nghiên cứu kiểm chứng

độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm này

5.2 Chẩn đoán u lao não

5.2.1 Phân tích dịch não tủy

U lao não là thể bệnh LHTKTU rất khó phân biệt với các loại tổn thương khoang não khác nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng Do đó việc phân tích khía cạnh tế bào học của dịch não tuỷ là việc làm cần thiết Khi kiểm tra dịch não tuỷ của bệnh nhân u lao não, chúng ta có thể phát hiện tổng protein cao ở hầu hết bệnh nhân và lympho bào tăng lên đến 10 - 100 TB/mm3 trong 50% số ca mắc bệnh[62]

Nếu thực hiện phương pháp soi trực tiếp hoặc nuôi cấy vi khuẩn, thì kết quả sẽ không khả quan bởi vì số lượng vi khuẩn lao trong dịch não tủy bệnh nhân u lao não là rất thấp[5] Do đó xét nghiệm cần làm trong trường hợp này là kiểm tra mô bằng cách sinh thiết não Kỹ thuật sinh thiết

tựa trục giúp cải thiện độ an toàn của não: các nhà nghiên cứu Ấn Độ đã cho thấu khi áp dụng kỹ thuật sinh thiết tựa trục trên 80 bệnh nhân thì có đến 75/80 (94%) bệnh nhân được an toàn và chỉ có

01 bệnh nhân bị biến chứng[83] Sinh thiết mô não cũng giúp phát hiện các kháng nguyên của vi khuẩn lao tốt hơn phương pháp tìm vi khuẩn hay PCR[96]

5.2.2 Các phương pháp chẩn đoán khác

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bằng MRI và CT bụng, khung chậu và ngực có thể cung cấp thêm bằng chứng về các tổn thương lao không thể phát hiện được bằng cách phương pháp chụp X quang truyền thống MRI có thể giúp phát hiện các vùng tổn thương nhỏ và những tổn thương vùng hố sau và thân não[94] Việc sử dụng MRI ngày càng nhiều cho thấy hiện tượng u lao não khu vực dưới lều ngày càng phổ biến[78, 118] Tuy nhiên cả hai loại chẩn đoán hình ảnh này đều không thể phân biệt một cách rõ ràng u lao não và các tổn thương mở rộng dạng vòng khác đặc biệt là các áp xe do vi khuẩn sinh ung, nhiễm ấu trùng sán lợn ở não, bệnh nhiễm toxoplasma, hoặc các khối u[34]

Đối với u lao não ở trẻ em, kỹ thuật hút dịch dạ dày và hút tủy sống có thể được thực hiện để

hỗ trợ chẩn đoán bệnh trạng

Kỹ thuật xét nghiệm NAA cũng được chứng minh là có thể dùng trong chẩn đoán u lao não[100, 102]

5.3 Chẩn đoán lao tủy sống

5.3.1 Phân tích dịch não tủy

Giống như trong u lao não, sinh thiết mô là một phương pháp có giá trị hơn so với các phương pháp soi trực tiếp hoặc nuôi cấy vì số lượng vi khuẩn lao trong dịch não tủy bệnh nhân rất ít

5.3.2 Các phương pháp chẩn đoán khác

Kỹ thuật chụp MRI được nhiều nhà khoa học khuyến cáo sử dụng trong chẩn đoán lao tủy sống vì nó giúp bác sĩ có thể ra quyết định có nên phẫu thuật hay không và nó cũng rất có giá trị trong việc dùng để theo dõi sau điều trị Các nghiên cứu ngày càng ghi nhận được nhiều đặc trưng của lao tủy sống thông qua hình ảnh chụp MRI[69] Người ta nhận thấy đốt sống ngực là vị trí thường xuyên bị tác động nhiều nhất, các đặc trưng khác bao gồm phù nề tủy xương, hẹp ống thần kinh và chèn ép tuỷ sống hoặc rễ thần kinh[70]

Tương tự trong chẩn đoán u lao não, kỹ thuật NAA cũng đã được chứng minh là có ích trong việc phát hiện lao tủy sống[100, 102]

6 Điều trị LHTKTU

Phác đồ điều trị lao đầu tiên bao gồm para-aminosalicylic acid (PAS), isoniazid (H) và streptomycin với thời gian điều trị trong vòng 24 tháng Phác đồ này ngay lập tức trở thành phác đồ chuẩn điều trị lao tại các nước phát triển trong suốt hơn 1 thập niên Đến giữa thập niên 1960, PAS được thay thế bằng ethambutol (E), một loại thuốc dễ uống hơn, và phác đồ mới này có thời gian điều trị rút ngắn từ 24 tháng xuống còn 18 tháng Những năm cuối thập niên 1960, phác đồ bao gồm isoniazid, ethambutol, và streptomycin được sử dụng trong điều trị 90% bệnh nhân lao thời đó và đã rút ngắn thời gian điều trị xuống còn 9-10 tháng Đầu những năm 1980 thì phác đồ điều trị lao bổ sung thêm pyrazinamide (Z) trong giai đoạn điều trị tấn công, từ đó làm giảm thời gian điều trị bằng đường uống xuống còn 6-8 tháng Nhiều nghiên cứu tại Nam Phi đã cho thấy phác đồ điều trị có bổ sung thêm pyrazinamide trong vòng 6 tháng có tỷ lệ tái phát giảm từ 22% xuống còn 8% và còn 3% nếu bổ sung bằng rifampicin[31].

Từ thời điểm đó về sau, phác đồ điều trị lao 6-8 tháng sử dụng 4 món phối hợp trong giai đoạn tấn công bao gồm HRZE và 2 món phối hợp HR hoặc HE trong giai đoạn điều trị liên tục đã được chấp nhận rộng rãi trên toàn thế giới[119] Vào năm 2004, một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm đã cho thấy phác đồ 6 tháng (2 tháng điều trị HRZE cộng 4 tháng điều trị HR: 2HRZE/4HR) có hiệu quả tốt hơn phác đồ 8 tháng (2 tháng điều trị HRZE và 6 tháng điều trị HE: 2HRZE/6HE)[42]

Điều trị LHTKTU hoặc LMN hiện nay được khuyến cáo là theo phác đồ điều trị lao phổi, tức là điều trị tấn công trong giai đoạn đầu và sau đó là giai đoạn điều trị thuốc liên tục Tuy nhiên khác với điều trị lao phổi, loại thuốc sử dụng và thời gian điều trị LHTKTU hiện vẫn còn nhiều tranh cãi chưa đi đến sự thống nhất chung Bốn loại thuốc hiện đang được khuyến cáo sử dụng trong điều trị LHTKTU bao gồm isonazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol được uống hằng ngày theo phác đồ đơn trị liệu hoặc phối hợp nhiều thuốc với nhau

Isoniazid là một thuốc bắt buộc phải có trong phác độ điều trị bởi vì khả năng thẩm thấu tốt vào hệ thần kinh trung ương cũng như khả năng ức chế vi khuẩn ngay từ giai đoạn sơ nhiễm của bệnh[27] Với liều chuẩn, isoniazid hiện diện trong dịch não tủy trên mức tối thiểu để ức chế vi khuẩn lao đến 10-15 lần[45] Tuy nhiên điểm hạn chế chủ yếu của isoniazid chính là khả năng bị kháng thuốc khá nhanh chóng nếu sử dụng theo đơn trị liệu mặc dù điều này thường không xảy ra khi isoniazid được sử dụng để tiêu diệt vi khuẩn lao ở bệnh nhân đã nhiễm bệnh nhưng chưa có biểu hiện