VIÊM GAN VI rút b mạn TÍNH

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV như sau : HBV nhân đôi trong tế bào gan sinh ra HBsAg và virion.. Nhiễm HBV mạn ở người lớn lây theo chiều ngang gồm 2 giai đoạn : É G

VIÊM GAN VI RÚT B MẠN TÍNH

Bs Nguyễn Công Long Khoa tiêu hoá – BVBM

1 Đại cương

Viêm gan virus B mạn tính (VGVRBMT) là bệnh gan do virus viêm gan B gây ra tổn thương hoại tử và viêm có hoặc không có kèm theo xơ hoá, diễn ra trong thời gian trên

6 tháng

Virus viêm gan B (VRVGB) là nguyên nhân chính gây ra viêm gan cấp, mạn tính, xơ gan và ung thư gan, mặc dù vaccine tiêm phòng virus viêm gan B đã có trên 20 năm qua nhưng bệnh vẫn tiếp tục lan tràn ở nước ta với tỷ lệ nhiễm VRVGB cao dao động

từ 8 – 25%

Viêm gan B mạn tính được chia làm hai nhóm chính, nhóm HBeAg dương tính và nhóm HBeAg âm tính Nhóm HBeAg âm tính có quá trình tiến triển tới xơ gan và ung thư gan nhanh hơn so với nhóm HBeAg dương tính, hơn thế nữa khả năng đáp ứng với thuốc kháng virus khác nhau giữa hai nhóm

2 Dịch tễ học

Theo ước tính của Tổ chức y tế thế giới hiện nay trên toàn thế giới, có 350 triệu

người bị viêm gan mạn tính Người Á Châu có tỷ lệ bị nhiễm siêu vi gan B(hepatitis B virus – HBV) cao nhất trong số tất cả các nhóm chủng tộc,tỉ lệ thay đổi từ 5%-20%, được chia thành 3 khu vực

É Cao nhất(>8%) gồm VN và các nước vùng Tây Thái Bình Dương

É Trung bình (2-8%) gồm các nước trong khu vực Đông Nam Á, Đông Á

É Thấp gồm Nhật Úc New Zealand

Việt Nam thuộc nhóm nước có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B rất cao, khoảng 15% dân

số, tức khoảng 10-12 triệu người đang mang mầm bệnh

Hiện tại HBV có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D, E, F, G, H phân bố trên thế giới theo hình trên Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C

Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có liên quan đến các vấn đề sau:

É Tỷ lệ chuyển huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C

É Bệnh cảnh lâm sàng : suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis) thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác

É Diễn tiến của bệnh : kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan nhất và là yếu

tố nguy cơ độc lập của ung thư tế bào gan

É Đáp ứng với điều trị của VGVRB mạn : kiểu gen A và B đáp ứng tốt với

Interferon và Peginterferon hơn C và D

Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trước điều trị trong thực hành lâm sàng

chưa được khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa

3 Vi sinh vật học

3.1 Cấu trúc HBV

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA HBV chỉ gây bệnh cho người và khỉ

đột đen Phi Châu

Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng cấu trúc là hạt tử

siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống Cấu trúc hình

cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được tạo ra dư thừa trong bào

tương của tế bào gan

Hạt tử virus hay virion bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa 3 dạng kháng

nguyên bề mặt (HBsAg) là pre-S1, Pre-S2, S và phần lõi bên trong là casid bao gồm

protein lõi (core protein) bao bọc DNA và DNA polymerase

Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh Cấu trúc của một virion

3.2 Chu trình sống của HBV

Chu trình nhân đôi của HBV

(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên màng tế bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với protein màng của tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan

(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNA polymerase đi vào nhân tế bào gan

(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA)

(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của siêu vi

(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi (protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi) trong tế bào chất

(6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome (RNA pregenome) và men polymerase tạo thành capsid (7)

(8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA

(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp này có thể phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) và thể Golgi sau đó phóng thích ra khỏi

tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh

3.3 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV

Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bào theo chương trình (Apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứng miễn dịch qua trung gian

tế bào đối với HBV Đáp ứng miễn dịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa HBV tái

nhiễm nhưng đồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch này

quá mạnh có thể đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV như sau :

HBV nhân đôi trong tế bào gan sinh ra HBsAg và virion Cả 2 thành phần này có thể

được lấy đi bởi tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) và phân tách

protein của virus thành các peptid, sau đó các peptid được gắn với phức hợp hòa hợp

mô chính (Major Histocompatibility Complex = MHC) class I và II trên bề mặt tế bào

trình diện kháng nguyên Tế bào T CD4 + hay CD8 + nhận diện các peptid này nhờ

vậy được hoạt hóa Tế bào T CD 8 + chuyên biệt cho virus (với sự giúp đỡ của tế bào

T CD 4+) có thể nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC class I trên bề

mặt tế bào gan bị nhiễm Qúa trình nhận diện này dẫn đến ly giải trực tiếp tế bào gan

bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama và TNF alpha làm điều hòa chậm sự nhân

đôi của virus (down-regulation of viral replication)

4 Diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan

4.1 Cách thức lây nhiễm

4.1.1 Lây nhiễm theo chiều ngang (horizontal contamination)

Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lây nhiễm khi tiếp xúc với máu, cac vật phẩm của máu hay dịch tiết của người bị nhiễm HBV HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thông thường

Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì có lượng HBV cao HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tương hơn 100 lần Các dịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy cũng

có chứa HBV

Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nồng

độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp

Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm (chích thuốc, châm cứu, xăm, xỏ

lổ trên cơ thể như xỏ lổ tai, lổ mũi ) với người bị nhiễm HBV là kiểu lây theo chiều ngang thường gặp nhất Dùng chung bàn chải đánh răng và dao cạo râu có dính máu hay dịch của người bị nhiễm cũng có thể bị lây nhiễm HBV

Nhiễm HBV mạn ở người lớn (lây theo chiều ngang) gồm 2 giai đoạn :

É Giai đoạn nhân đôi của HBV gây tổn thương gan tiến triển biểu hiện men gan và HBV DNA huyết thanh tăng, HBeAg (+)

É Giai đoạn HBV không nhân đôi: bệnh gan thuyên giảm đặc trưng bởi sự biến mất của HBeAg và HBV DNA, men gan bình thường và xuất hiện Anti HBe

Một số bệnh nhân có thể có giai đoạn tái kích hoạt (HBV nhân đôi trở lại) sau một thời gian

4.1.2 Lây nhiễm theo chiều dọc (vertical contamination)

Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay những tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai Ở những vùng lưu hành HBsAg cao, kiểu lây nhiễm này là quan trọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á

Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA và tình trạng HBeAg của mẹ vào

3 tháng cuối thai kỳ Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có 95% nguy cơ bị nhiễm nếu không được điều trị dự phòng miễn dịch Mẹ có HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là

32% Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0% nếu HBVDNA của mẹ thấp hơn 10 5copies/ml đến 50% nếu HBVDNA của mẹ từ 10 9- 10 10copies/ml 28-39% trẻ vẫn

bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sanh nếu HBVDNA của mẹ từ 10 9copies/ml trở lên

HBsAg có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu là do trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy sướt

4.2 Các giai đoạn của bệnh

Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh sẽ trải qua 4 giai đoạn :

4.2.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)

Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm

Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của

cơ thể với HBV Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả Dung nạp miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+)

và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon

Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này

4.2.2 Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn

HBeAg (+)

Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg

Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về sinh hóa (men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn

dịch 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình theo dõi Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp Một số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất

bù và có thể tử vong

Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ HBV DNA Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua Những đợt kịch phát tái đi tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan

4.2.3 Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier)

Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA trong huyết thanh thấp

<104copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử

Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời Một số bệnh nhân biến mất HBsAg, VGVRB hồi phục Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg mỗi năm Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian

4.2.4 Giai đoạn tái kích hoạt (reactivation) hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-)

HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí

có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm Do đó trong giai đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe(+) Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg

Có tới 90% trường hợp nhiễm VGSV B ở tuổi trưởng thành sẽ hồi phục hoàn toàn và không bao giờ bị siêu vi quấy rầy lại Chỉ có 10% chuyển thành "người mang trùng mạn tính"

Tuy nhiên, ở trẻ nhiễm siêu vi B từ lúc mới sinh, bệnh diễn biến khác hẳn Khoảng 90% số trẻ này sẽ trở thành người mang bệnh mạn tính Giai đoạn này kéo dài nhiều

năm, có thể không có biểu hiện lâm sàng, cuối cùng dẫn tới những hậu quả nghiêm trọng như xơ gan, ung thư gan

4.3 Diễn biến của bệnh VGSV B thông qua các chỉ điểm huyết thanh

HBsAg: thời gian trung bình từ khi nhiễm HBV đến khi HBsAg (+) là 30 ngày (có thể

từ 6-60 ngày) Hiện nay với xét nghiệm PCR (phản ứng chuỗi polymerase) là phương pháp nhạy cảm nhất để xác định mức HBV DNA, có thể phát hiện HBV DNA 10-20 ngày trước khi HBsAg (+) Ở những người hồi phục sau viêm gan B cấp, ức chế hay đào thải được virus thì HBsAg chỉ có trong 4 tháng kể từ lúc xuất hiện triệu chứng đầu tiên Nhiễm virus viêm gan B mạn được định nghĩa là sự tồn tại HBsAg >=6 tháng HBeAg: tiếp theo sự hiện diện HBsAg trong máu, xuất hiện HBeAg và anti-HBc HBeAg (+) nghĩa là virus đang hoạt động và có khả năng lây nhiễm cho người khác Nếu có cả hai HBeAg và HBsAg bệnh nhân có khả năng lây cao, và dễ dẫn đến viêm gan mạn tính với biến chứng xấu về sau như xơ gan và ung thư

Anti-HBe (+) là dấu hiệu tình trạng virus không hoạt động và ít nguy cơ lây nhiễm hơn Anti-HBc có hai loại: IgM trong thời kỳ bị nhiễm trùng cấp tính và IgG trong thời kỳ chuyển tiếp Nếu anti-HBc IgG không hạ xuống và HBsAg (+) có nghĩa bệnh nhân đang bị dạng viêm gan mạn tính

Anti-HBs: khi HBsAg biến mất, thì kháng thể chống HBsAg (anti-HBs) mới xuất hiện, lúc này người bệnh được coi như hồi phục, trở thành miễn nhiễm đối với HBV và không lây bệnh qua người khác được Một số bệnh nhân không tạo được kháng thể này và tiếp tục mang mầm bệnh HBsAg, sẽ có thể lây cho người khác

HBV DNA có nồng độ cao cho thấy virus đang ở giai đoạn sinh sản và hoạt động Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, cần được theo dõi định kỳ về Huyết đồ,chức năng gan,SGOT SGPT, HBeAg, anti HBe, Fibroscan Tầm soát sớm ung thư gan bằng xét nghiệm AFP và siêu âm gan mỗi 3 - 6 tháng

5 Triệu chứng

5.1 Viêm gan virus B cấp

5.1.1 Triệu chứng lâm sàng

Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng hay không vàng da, 30 % có vàng da Khoảng 0.1% - 0.5% bệnh nhân bị viêm gan thể bùng phát

(fulminant hepatitis) gây suy gan cấp

Bệnh nhân có có thể trải qua 4 giai đoạn và tự phục hồi hoàn toàn

Giai đoạn ủ bệnh

Virus nhân đôi và lan truyền nhưng khôg có triệu chứng lâm sàng

Giai đoạn tiền vàng da

Triệu chứng không đặc hiệu

Hội chứng giống cúm: Mệt mỏi, suy nhược, sốt nhẹ

Ho, đau đầu, đau cơ

Mề đay, đau khớp

Buồn nôn, chán ăn, thay đổi vị giác

Đau hạ sườn phải do gan lớn

Giai đoạn vàng da: sau 3-7 ngày

Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe hơn nhưng mệt, suy nhược có thể vẫn còn

Gan vẫn to, đau, sờ mềm trơn láng

Lách to nhẹ (15-20%)

Vàng da ngày càng tăng

Nước tiểu sậm màu, phân có thể bạc màu

Giai đoạn phục hồi

Sau 4-8 tuần từ khi có triệu chứng đầu tiên

Vàng da giảm dần sau 2-4 tuần, ăn ngon hơn

Triệu chứng của suy gan cấp:

É Thay đổi tình trạng tâm thần, tri giác

É Phù não

É Rối loạn đông máu (Prothrombin kéo dài)

É Suy đa cơ quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toan chuyển hóa, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp

É Báng, phù toàn thân

5.1.2 Xét nghiệm

Men gan: tăng trên10 lần, ALT cao hơn AST

Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp

GGT tăng (5-10 lần ULN)

ALP tăng không cao thường dưới 2 lần bình thường

Chức năng gan : Albumin giảm, Prothrobin time kéo dài nếu có suy gan

5.2 Viêm gan mạn

5.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Các biểu hiện tại gan

É Cơ năng: mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau mỏi cơ, đau nhẹ vùng hạ sườn

phải

É Thực thể: vàng da, sao mạch, gan to, bàn tay son, sao mạch

É Trong trường hợp viêm gan tối cấp bệnh cảnh hội chứng não gan rối loạn ý thức, hôn mê, các biểu hiện suy gan nặng phù, cổ chướng, gan lách to

Các biểu hiện ngoài gan (10-20%)

É Đau khớp, viêm khớp

É Viêm nút động mạch, viêm màng ngoài tim, cao huyết áp, suy tim, viêm thận có biểu hiện đái máu (thường gặp ở trẻ nhỏ), ban ngoài da

É Sạm da, sao mạch

5.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

Các dấu ấn vi rút (markers)

Các dấu ấn virus Kết quả Ý nghĩa

HbsAg (định lượng) + Kháng nguyên bề mặt, phản ánh có nhiễm HBV

HBsAb (anti-HBs) + kháng thể của kháng nguyên bề mặt

HBcAb (Anti-HBc) + Kháng nguyên nhân của HBV, HBcAb IgM trong đợt cấp,

HBcAb IgG trong CHB HbcAbIgG +

HbcAbIgG + HBsAg + Nhiễm HBV mạn tính

HBeAg + Phản ánh tình trạng virus đang nhân lên

HbeAb (Anti-HBe) +