NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và các yếu tố TIÊN LƯỢNG tử VONG DO SUY GAN cấp ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI rút b mạn TÍNH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘINGUYỄN NGỌC PHÚC Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN NGỌC PHÚC

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan cấp

ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYấN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan cấp

ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

Chuyờn ngành: Truyền nhiễm

Mó số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYấN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS NGUYỄN VĂN KÍNH

HÀ NỘI – 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT

APTT : Thời gian thromboplastin được hoạt húa một phần

(Activated Partial Thromboplastin Time)

AT – III : Anti thrombin III

Hiệp hội Gan mật Châu Á – Thái Bình Dương(Asian Pacific Association for the Study of the liver)DIC : Đông máu rải rác trong lòng mạch

(Dissmeminated Intravascular Coagoulasion)FDP : Các sản phẩm thoái hóa của fibrinogen

(Fibrinogen Degradasion Products)HMWK

Kininogen trọng lượng phân tử cao(High molecula Weigh Kinonogen)Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan BHepatitis B surface Antigen

Vi rút viêm gan BHepatitis B virusBệnh não gan (Hepatic Encephalopathy) Hội chứng gan thận (Hepatorenal Syndrome)Ung thư tế bào gan nguyên phát

(Hepatocellular carcinoma)aIRN : Chỉ số bình thường hóa quốc tế

(Internasional Normalixed Ratio)

PT : Prothrombin

TC : Tiểu cầu

TF : Yếu tố tổ chức (Tissue Factor)

TFPI : Chất ức chế yếu tố tổ chức (Tissue Factor Pathway Inhibitor)THBH : Tuần hòan bàng hệ

TT : Thời gian Thrombin (Thrombin Time)

WHO

SIRS

::

Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

(Systemic inflammatory response syndrome)XHTH : Xuất huyết tiêu hóa

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới 3

1.2 Lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn 4

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 4

1.2.2 Diễn biến của một đợt suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn 5

1.2.3 Sinh lý bệnh 6

1.2.4 Biến đổi mô học trong suy gan gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn 8

1.2.5 Đặc điểm tổn thương các cơ quan 10

1.3 Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B 15

1.3.1 Điều trị nội khoa 15

1.3.2 Ghép gan 17

1.4 Các nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan B mạn trên thế giới 17 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 19

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.3.2 Thu thập số liệu 20

2.4 BIẾN SỐ, CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU 21

2.4.1 Các thông tin chung 21

2.4.2 Các biến số về lâm sàng 21

2.4.3 Các biến số cận lâm sàng 21

2.4.4 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 21

2.5 KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU 22

2.5.1 Hỏi bệnh 22

2.5.3 Xét nghiệm 22

2.5.4 Các thang điểm khảo sát yếu tố tiên lượng 24

2.6 XỬ LÝ SỐ LIỆU 26

2.7 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 26

Chương 3 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân 27

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 28

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 29

3.2 Yếu tố tiên lượng trên nhóm bệnh nhân 30

CHƯƠNG 4 35

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 27

Bảng 3.2 Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 27

Bảng 3.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 28

Bảng 3.4 Mức độ xơ gan đánh giá theo Child-Pugh 28

Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng 29

Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân sống và tử vong 30

Bảng 3.7 Mối liên quan tuổi và giới với tỷ lệ tử vong 31

Bảng 3.8 Mối liên quan thời gian xuất hiện vàng da và bênh não gan của hai nhóm 31

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa triệu chứng bệnh não gan với tỷ lệ tử vong 32

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa biểu hiện giãn TMTQ với tỷ lệ tử vong 32

Bảng 3.11 Liên quan điểm SOFA với tỷ lệ tử vong 32

Bảng 3.12 Liên quan điểm CLIF-EASL với tỷ lệ tử vong 33

Bảng 3.13 Liên quan số tạng suy với tỷ lệ tử vong 33

Bảng 3.14 Liên quan điểm MELD và MELD-Na với tỷ lệ tử vong 33

Bảng 3.15 Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong tiên đoán tử vong 33

Bảng 3.16 Liên quan chỉ số Prothrombin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử vong 34

Bảng 3.17 Liên quan chỉ số Billirubin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử vong .34 Bảng 3.18 Diện tích dưới đường cong của các biến số trong tiên lượng tử vong của nhóm bệnh nhân 34

Hình 1.1 Tiến triển suy gan trên nền bệnh lý gan mạn tính 5

Hình 1.2 Cơ chế tổn thương tạng trong bệnh lý ACLF 7

Hình 1.3 Hình ảnh mô học ứ mật typ II 9

Hình 1.4 Hình ảnh mô học ứ mật typ I 9

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng một phần ba dân số trên thế giới có bằng chứng huyết thanh đãtừng hoặc đang nhiễm vi rút viêm gan B (HBV: hepatitis B vi rút) Theo Tổchức Y tế Thế giới (WHO), thế giới có khoảng 350-400 triệu người mangHBsAg vào năm 2012, và có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tínhvào năm 2014 [1] Năm 2015, ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm virút viêm gan B mạn tính và 1,34 triệu ca tử vong do viêm gan vi rút gây ra.Hầu hết các trường hợp tử vong này là do xơ gan (720 000 ca) và ung thư gan(470 000 ca), và đều liên quan đến vi rút viêm gan B và C Như vậy, số lượngngười nhiễm HBV là rất lớn trên toàn cầu, cao hơn nhiều so với nhiễm vi rútviêm gan C và nhiễm HIV Nhiễm HBV một trong những bệnh truyền nhiễmquan trọng nhất trên toàn thế giới [2]

Viêm gan B có nhiều biến chứng nguy hiểm như xơ gan, ung thư gan,tuy nhiên biến chứng dẫn tới tử vong nhanh nhất là tình trạng suy gan cấp cóthể tử vong sau 2-4 tháng hoặc thậm chí là suy gan tối cấp thường xuất hiệnhôn mê gan và tử vong sau 7-10 ngày xuất hiện triệu chứng nếu không đượccan thiệp thay gan Mặt khác cùng là tình trạng suy gan nhưng suy gan do cănnguyên viêm gan B thường cho kết quả xấu và tiên lượng tử vong cao hơn cáccăn nguyên khác như viêm gan C hoặc rượu [3]

Vì vậy hiện nay các tổ chức gan mật trên Thế giới cũng rất quan tâmnghiên cứu về tình trạng suy gan cấp trên nền bệnh nhân nhiễm viêm gan B từđặc điểm và diễn biến của bệnh có thể đưa ra các yếu tố tiên lượng sớm nguy

cơ tử vong cũng như có định hướng ghép gan sớm cho người bệnh Tuy nhiênhiện ở Việt Nam chưa có nghiên cứu vào về tình trạng suy gan cấp tính trênbệnh nhân có viêm gan vi rút B Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương làbệnh viện trung ương đầu ngành về điều trị các bệnh gan mật trong đó đặcbiệt các xét nghiệm chuyên sâu về vi rút học luôn được cập nhật và áp dụng

sớm trên bệnh nhân đáp ứng được yêu cầu nghiên cứu Do đó tôi xin thực

hiện đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố tiên lượng tử

vong do suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính”.

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan

vi rút B mạn tính tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương từ 01/2017 đến 7/2020.

2 Đánh giá các yếu tố tiên lượng tử vong do suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới

Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) rất khác nhau giữa các nước trênthế giới và có thể được chia thành 3 mức cao, trung bình và thấp theo mứcdịch lưu hành tại địa phương Tỷ lệ nhiễm HBV đa dạng là do có liên quanđến sự khác biệt về lứa tuổi bị nhiễm, và có tương quan với nguy cơ tiến triểnthành mạn tính Tỷ lệ tiến triển từ nhiễm HBV cấp tính thành nhiễm mạn tínhgiảm dần theo tuổi: khoảng 90% tiến triển thành mạn tính nếu nhiễm HBV ởgiai đoạn chu sinh, và giảm xuống 5% hoặc thấp hơn nếu nhiễm HBV ở lứatuổi trưởng thành [1], [3]

1.1.1.1 Vùng lưu hành dịch tễ cao:

Viêm gan vi rút B hay gặp ở vùng đang phát triển với dân số lớn nhưĐông Nam châu Á, Trung Quốc, châu Phi và lưu vực sông Amazon, các nướcthuộc khu vực Tây Thái Bình Dương, nơi có ít nhất 8% dân số là người mắcviêm gan vi rút B mạn tính Trong các khu vực này, bằng chứng huyết thanhcho thấy có khoảng 70-95% dân số đã từng bị nhiễm HBV hoặc hiện đang bịnhiễm HBV Nhiễm HBV chủ yếu xảy ra theo chiều dọc từ mẹ lây sang con,cho nên tuổi bị nhiễm từ rất sớm như ở trẻ sơ sinh Do bị nhiễm ở tuổi cònnhỏ nên nguy cơ mang vi rút mạn tính là rất cao Nguy cơ lây nhiễm suốt đờicủa người dân ở khu vực này là lớn hơn 60% [1], [4]

1.1.1.2 Vùng lưu hành dịch trung bình:

Gồm những vùng có tỷ lệ nhiễm HBsAg mạn tính từ 2-7% và khoảng10-60% dân số có bằng chứng đã từng bị nhiễm HBV như các nước ĐịaTrung Hải, Nhật Bản, Trung Á, Trung Đông, Mỹ Latin và Nam Mỹ (chiếm

khoảng 43% của dân số toàn cầu) Nguy cơ lây nhiễm suốt đời của người dân

là 20-60% Phương thức lây truyền đa dạng, lây truyền qua đường tình dụcchiếm vai trò quan trọng [1]

1.1.1.3 Vùng lưu hành dịch thấp:

Sự lưu hành HBV thấp thường ở các khu vực phát triển nhất, như Bắc

Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu và Úc Trong các khu vực này, chỉ 0,5-2% dân số làngười nhiễm HBV mạn tính, khoảng 5-7% dân số có bằng chứng đã từng bịnhiễm HBV Hầu hết nhiễm HBV xảy ra trong thanh thiếu niên và thanh niên

ở nhóm nguy cơ cao, bao gồm cả người sử dụng ma túy tĩnh mạch, nam giớiđồng tính, nhân viên y tế, người bệnh cần truyền máu thường xuyên hoặcchạy thận nhân tạo; hoặc thường xảy ra ở người trưởng thành lây qua đườngquan hệ tình dục hoặc đường máu, hiếm gặp ở trẻ em Do việc thực hiện cácchiến lược tiêm phòng mà tỉ lệ nhiễm mới HBV đã giảm ở các nước pháttriển Chiến lược tiêm vắc xin phòng HBV phổ cập cho trẻ sơ sinh đã làmthay đổi đáng kể dịch tễ học nhiễm HBV mạn Một báo cáo hệ thống bởi cácchuyên gia của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 đã cho thấy giảm tỷ lệ nhiễmHBV mạn từ năm 1990 đến năm 2005 ở các vùng trên thế giới Ví dụ, tỷ lệmang HBsAg ở trẻ dưới 15 tuổi tại Đài Loan là 0,5% vào năm 2004 TạiTrung Quốc, tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ dưới 5 tuổi là 0,96% vào năm 2006 TạiHàn Quốc, tỷ lệ người mang HBsAg ở độ tuổi 10-19 là 0,12% vào năm 2010[1], [4], [2]

1.2 Lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn (ACLF) thường xảy ratrên nền bệnh nhân xơ gan với các bệnh cảnh lâm sàng khác biệt từ sinh lýbệnh, đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và nhiễm khuẩn luôn đóng vai tròquan trọng, trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn là yếu tố khởi phát lên hội

chứng ACLF Đặc điểm lâm sàng quan trọng của ACLF là bệnh diễn tiếnnhanh, suy đa tạng và tần suất tử vong ngắn hạn và trung bình từ 50-90% Vớimức độ nguy hiểm và tiến triển nhanh Hiệp hội gan mật Châu Á Thái BìnhDương (APASL) đã thành lập nhóm nghiên cứu, đánh giá và đưa ra đồngthuận năm 2004, 2009 và 2014 Từ đây đã đưa ra định nghĩa về ACLF khi cótình trạng vàng da Billirubin (85µmol/L) và rối loạn đông máu (INR > 1,5hoặc PT < 40%) kèm biến chứng cổ chướng hoặc hội chứng não gan xuấthiện trong 4 tuần [5], [6], [7].

Bệnh gan mạn tính thường bao gồm từ các căn nguyên: Viêm gannhiễm mỡ, viêm gan vi rút B, C mạn, xơ gan còn bù, xơ gan mất bù, trong đócăn nguyên hay gặp nhất là trên nhóm bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tiếntriển Các yếu tố thúc đẩy tiến triển của bệnh thường là sự phối hợp của cácyếu tố: rượu, đáp ứng vi rút và cơ thể vật chủ, các độc tố, thuốc, xuất huyếttiêu hóa do vỡ tĩnh mạch thực quản [8],[9]

1.2.2 Diễn biến của một đợt suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn

Hình 1.1 Tiến triển suy gan trên nền bệnh lý gan mạn tính [10]

Lược đồ trên mô tả tiến triển của suy gan cấp tính (ALF), suy gan cấpcủa bệnh gan mạn tính (ACLF) và xơ gan mất bù Nếu như bệnh nhân ALF có

nền gan tốt thì sau một đợt suy gan cấp tình trạng có thể đảo ngược, cơ thể sẽhồi phục và sức khỏe về bình thường Ngược lại nếu bệnh nhân có hội chứngACLF với nền gan xơ thì tình trạng đảo ngược rất hiếm khi xảy ra và hầu như

tỷ lệ tử vong là rất cao [11], [12], [13]

1.2.3 Sinh lý bệnh

Quá trình tiến triển thành ACLF là một diến biến bệnh lý phức tạp, hiệnvẫn đang còn nhiều tranh cãi Nhưng đa số nghiên cứu đều đồng thuận về sựhiện diện của quá trình đáp ứng viêm hệ thống (SIRS – systemicinflammatory response syndrome) kèm theo phóng thích các cytokine, nộiđộc tố (endotoxemia), rối loạn chức năng bạch cầu và tăng nitric oxide Cáccytokine tiền viêm đã thúc đẩy làm tăng hiện tượng hoại tử và quá trình chết

tế bào gan gây ứ mật và xơ hóa nhanh chóng Theo Wasmuth và cs: sự “suythoái” miễn dịch xảy ra trong ACLF tương tự như trong bệnh cảnh nhiễmtrùng máu [14] Ngoài ra suy chức năng trầm trọng bạch cầu đa nhân dẫn đếntăng nguy cơ nhiễm trùng, suy đa tạng và gia tăng tỷ lệ tử vong Phản ứngoxide trong quá trình viêm làm tăng nitric oxide nội sinh dẫn đến giãn mạch

và rối loạn tuần hoàn gan và thận, đây là bước tiền đề giải thích các trườnghợp cổ trướng kháng trị, rối loạn điện giải và hội chứng gan thận trên bệnhnhân [15], [16], [5]

Hình 1.2 Cơ chế tổn thương tạng trong bệnh lý ACLF [17]

Gan có vai trờ quan trọng trong sự chuyển hóa chất asymmetricdimethyl-l-arginin (ADMA) và chất ức chế men nitric oxide (NO) synthase.Trong nghiên cứu của Mookerjee và CS đã chỉ ra tăng ADMA và dấu ấn dựbáo xấu trên bệnh nhân ACLF, điểm dimethyl arginine > 1,23 xác định tỷ lệ

tử vong cao Trên bệnh nhân có nhiễm trùng máu thì tỷ lệ tử vong cao hơn tuynhiên việc đây được coi là yếu tố thúc đẩy bệnh thì còn nhiều tranh cãi [16],[17], [18]

Trong ACLF có sự tăng các cytokine: TNF-alpha, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8,IL-10 và IFN Quá trình tăng cytokine do nội độc tố và các tế bào gan bị hoại

tử phóng thích ra Nhiều nghiên cứu gần đây đã xác định quá trình chuyểnsang giai đoạn mất bù gây suy gan do hiện tượng đáp ứng viêm toàn thân cấptính qua sự điều hòa bởi các cytokine Do đó các tác giả khuyến cáo việc ứcchế đáp ứng cytokine là cách tiếp cận điều trị mới để giảm tỷ lệ tử vong cho

bệnh nhân, tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng mạnh cho việc này TNF-alpha

và IL-6 có tác dụng hai mặt: vừa phá hủy và tái tạo thế bào gan cần đượcnghiên cứu thêm [5], [11]

Các rối loạn huyết động trong ACLF được đề cập trong nghiên cứu củaJalan R 2012 và Kumar A 2009, hai tác giả này đã chỉ ra các bệnh nhân giảmđáp ứng với các chất gây giãn mạch như NO Bệnh nhân có ACLF có giãntĩnh mạch thực quản với độ chênh tĩnh mạch gan (13.2 mmHg (±5.5) trong

xơ gan còn bù thì khả năng đáp ứng điều trị tốt và có khả năng hồi phục Tráilại giãn tĩnh mạch thực quản với độ chênh (18.2 mmHg (±6.5) trong xơ ganmất bù dự báo tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao [12]

1.2.4 Biến đổi mô học trong suy gan gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn

Việc sinh thiết gan qua tĩnh mạch cảnh tương đối an toàn và kết quảtiên lượng cũng như đánh giá đáp ứng điều trị tùy thuộc vào nguyên nhân vàmức độ hoại tử tế bào gan, mức độ xơ hóa [19]

Hình 1.3 Hình ảnh mô học ứ mật typ II

Hình 1.4 Hình ảnh mô học ứ mật typ I

1.2.5 Đặc điểm tổn thương các cơ quan

1.2.5.1 Gan và hệ mạch máu trong gan

Tổn thương gan trong ACLF là tình trạng tăng billirubin máu và rốiloạn đông máu nhưng cơ chế bệnh sinh hiện còn chưa rõ ràng Nhiều khảnăng cơ chế bệnh sinh này phụ thuộc vào bệnh nền của gan trước đó như xơgan hoặc có biến cố đột ngột trong hiện tại Sự xuất hiện ACLF do các cănnguyên không đặc hiệu như nhiễm trùng hoặc xuất huyết do giãn vỡ tĩnhmạch thực quản có cơ chế khác với tác động trực tiếp của độc chất lên gannhư thuốc hoặc sự tái hoạt của viêm gan vi rút Các nghiên cứu gần đây trênbệnh nhân đợt cấp xơ gan do rượu đã chỉ ra sự xuất hiện sớm của hội chứngđáp ứng viêm hệ thống (SIRS) và tăng billirubin là các marker xuất hiện sớmchỉ ra yếu tố nguy cơ cao trên bệnh nhân [20] Các nhà nghiên cứu thực hiệnnghiên cứu quan sát và thấy rằng nguy cơ nhiễm trùng tăng trên bệnh nhân cóvàng da Trong một nghiên cứu khác, trong một quần thể tương tự, sự ứ đọngbilirubin có liên quan tới kích hoạt K8/18 làm mất cấu trúc thành tế bào viquản mật Tuy nhiên hiện nay cơ chế gây chết tế bào và khả năng tái tạo tếbào gan trong ACLF còn chưa được biết rõ, việc sinh thiết gan sớm góp phầnquản lý điều trị cũng như hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh, nghiên cứu về cácthuốc mới như thuốc ức chế men pancaspase hoặc tăng tái tạo tế bào gan cũngđang được quan tâm [17], [18]

Viêm gan là yếu tố quan trọng làm gia tăng áp lực tĩnh mạch và xơ hóagan Đối với nhóm bệnh nhân ACLF xuất hiện trên nền gan xơ do rượuthường tăng nồng độ TNF-alpha và tăng áp lực tĩnh mạch cửa cao hơn cácnhóm căn nguyên khác Do đó liệu pháp giảm anti-TNF-alpha trên bệnh nhânviêm gan và xơ gan nặng do rượu là cần thiết Nhiễm nội độc tố từ hệ nối ganruột làm tăng nguy cơ tăng áp lực hệ tĩnh mạch cửa, việc sử dụng các khángsinh đường ruột như quinolones và rifaximin sẽ làm giảm nhiễm trùng vàgiảm áp lực hệ tĩnh mạch cửa Trung hòa nội độc tố và kiểm soát HDL góp

phần giảm áp lực hệ tĩnh mạch cửa Một cơ chế khác là giảm sinh khả dụngoxid nitric thông qua giảm hoạt hóa men tái hoạt oxidant mà đặc biệt làsuperoxide, ức chế men phospho dieserase-5 như sildenafil dẫn đến tăng hoạthóa cGMP có tác dụng giảm hệ thống kháng trở trong gan [21].

1.2.5.2 Rối loạn chức năng thận

Hội chứng gan - thận (Hepato renal syndrome – HRS) là tình trạng suythận chức năng xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân ACLF Tình trạng suy giảm chứcnăng thận là hậu quả của sự rối loạn chức năng tuần hoàn và hoạt động quámức của hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin Mặc dù là tổn thươngthận chức năng, HRS lại có tiên lượng rất tồi và điều trị hiệu quả duy nhất làghép gan [22]

Tình trạng bất thường chức năng thận nói chung và HRS nói riêng ở bệnhnhân ACLF là một quá trình diễn biến qua các giai đoạn sau [23], [24], [25]:

Giai đoạn 1: giảm bài tiết natri niệu ở xơ gan còn bù

Bất thường chức năng thận xuất hiện đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan làgiảm khả năng bài tiết natri, bất thường này xuất hiện trước khi tiến triển códịch cổ trướng Trong giai đoạn này, bệnh nhân có tưới máu thận, mức lọccầu thận, cân bằng nước tự do bình thường và còn khả năng đào thải natri từchế độ ăn Tuy nhiên khả năng bài tiết natri đã giảm một cách kín đáo, nghĩa

là giảm đáp ứng thải natri niệu khi có tăng đột ngột natri vào cơ thể (ví dụ sautruyền dung dịch có natri) Một biểu hiện khác là giảm khả năngthải natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết natri niệu giảm khi đứng thẳng vàtăng hơn khi nằm so với người bình thường Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giaiđoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, gợi ý tình trạng giữ natri.Những bất thường này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa vàsức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tìnhtrạng suy giảm chức năng tuần hoàn Cụm từ xơ gan tiền cổ trướng (preascitic

cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiêncứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng Khả năng đào thảinatri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnhnhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng natrivào hoặc suy giảm đào thải natri niệu.

Giai đoạn 2: giữ natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin –aldosterone và hệ thần kinh giao cảm

Cùng với sự tiến triển của bệnh, bệnh nhân không thể đào thải lượngnatri nhập vào cơ thể hàng ngày Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở mô kẽ vàtích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng Bài tiết natri niệumặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một số bệnhnhân là khoảng 50 – 90mEq / ngày Do nguyên nhân chính là mất cân bằngnatri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạnchế natri trong chế độ ăn Trong giai đoạn này, tưới máu thận, mức lọc cầuthận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng độhormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăngnồng độ các peptid natriuretic (ANP và BNP) và hormon natriuretic tronghuyết thanh Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn,mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng,nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thốngrennin- angiotensin- aldosterone

Giai đoạn 3: kích thích hệ thống co mạch nội sinh nhưng sự tưới máuthận và mức lọc cầu thận vẫn được bảo tồn

Khi tình trạng giữ muối nước nhiều hơn (mức đào thải natri niệu dưới10mEq/ ngày), sẽ kích thích tăng hoạt động renin huyết thanh và tăng nồng độaldosterone và norepinephrine huyết thanh Aldosterone làm tăng hấp thu

natri ở ống lượn xa và ống góp Ngược lại hoạt động thần kinh giao cảm ởthận kích thích tái hấp thu natri ở ống lượn gần, quai Henle và ống lượn xa.

Vì thế tình trạng giữ natri ở giai đoạn này do tăng tái hấp thu ở toàn bộnephron

Thể tích tuần hoàn, cung lượng tim và sức cản mạch máu ngoại vi ởnhững bệnh nhân này không thay đổi so với giai đoạn trước Tuy nhiên, rốiloạn chức năng tuần hoàn thì rõ hơn bởi vì có sự tăng hoạt động của hệ thầnkinh giao cảm và hệ thống renin-angiotensin để cố gắng duy trì sự ổn địnhcủa hệ tuần hoàn Huyết áp động mạch ở giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào

sự tăng hoạt động của renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormonkháng bài niệu Việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống này(saralasin, losartan, thuốc ức chế men chuyển, clonidine và các thuốc đốikháng vasopressin VI) có thể dẫn đến hạ huyết áp và suy thận [26]

Mặc dù angiotensin II, norephinephrine và hormon kháng bài niệu cótác dụng co mạch thận mạnh, ở giai đoạn này, Tưới máu thận và mức lọc cầuthận vẫn bình thường hoặc chỉ giảm ở mức trung bình vì tác dụng của cácchất này trên tuần hoàn thận bị đối kháng bởi hệ thống giãn mạch tại thận, đặcbiệt là prostaglandin Khi xơ gan, tình trạng tưới máu thận và mức lọc cầuthận phụ thuộc phần lớn vào khả năng thận sản xuất các prostaglandin, vì thếsuy thận có thể xuất hiện ở giai đoạn này nếu như các prostaglandin ở thận bị

ức chế bởi thuốc NSAIDs Các hệ thống giãn mạch khác có thể giúp duy trìchức năng thận ở giai đoạn này là nitric oxide và các peptid natriuretic Khảnăng bài tiết nước tự do của thận ở giai đoạn này giảm, do nồng độ caohormon kháng bài niệu trong huyết thanh Tuy nhiên, chỉ có vài bệnh nhân cógiảm nồng độ natri máu nặng do hiệu quả của hormon kháng bài niệu bị đốikháng bởi prostaglandin E2 do thận sản xuất

Giai đoạn 4: sự xuất hiện của hội chứng gan thận týp 2

HRS týp 2 xuất hiện ở giai đoạn tiến triển của ACLF, khi có sự suygiảm chức năng tuần hoàn nặng Bệnh nhân HRS týp 2 có nồng độ renin,aldosterine, norepinephrine và hormon kháng bài niệu trong huyết thanh rấtcao; huyết áp động mạch giảm đáng kể và nhịp tim tăng Sức kháng độngmạch tăng không chỉ ở thận mà còn ở các cơ quan khác như não, cơ và da,điều này chỉ ra có tình trạng co mạch hệ thống để bù lại sự giãn động mạchnội tạng HRS týp 2 thường do hoạt động quá mức của hệ thống co mạch nộisinh, hoạt động này vượt quá cơ chế giãn mạch tại thận [27], [24]

1.2.5.3 Bệnh lý não gan

Hội chứng não - gan, là tình trạng rối loạn rối loạn ý thức, hành vi vàhôn mê do rối loạn chức năng gan gây ra Sinh bệnh học là rối loạn trao đổichất của hệ thống thần kinh trung ương do các độc tố không được gan chuyểnhóa và đào thải vì suy chức năng gan [27]

Hội chứng não - gan thường xảy ra do shunt cửa-chủ (Portosystemicshunt) là tình trạng nối thông giữa tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ của tuầnhoàn bàng hệ hoặc do phẫu thuật tạo shunt cửa – chủ để làm giảm áp lực tĩnhmạch cửa Do đó, một lưu lượng lớn máu từ hệ tiêu hóa vào thẳng hệ tuầnhoàn bỏ qua gan là cơ chế chủ yếu của bệnh não Hội chứng não - gan tiềmtàng là chỉ có bất thường về sinh hóa mà không có biểu hiện lâm sàng rõ ràng,việc chẩn đoán hội chứng não - gan trong giai đoạn này cần một test kiểm tratrí thông minh và (hoặc) thử nghiệm điện sinh lý có rối loạn

Rối loạn chức năng não do suy gan (hội chứng não - gan) tiến triển dầndần do các chất độc tích tụ, do đó hội chứng não - gan được phân loại thànhbốn giai đoạn Giai đoạn 1 và 2 đại diện cho mức độ nhẹ đến trung bình, chứcnăng của não bị ức chế Giai đoạn 3, trầm cảm nặng, nghĩa là não đã bị tổn

thương Giai đoạn cuối của hội chứng não gan là giai đoạn 4 Ở giai đoạn này,toàn bộ não bị ảnh hưởng và bệnh nhân trở nên bất tỉnh và không đáp ứng vớikích thích đau đớn (hôn mê gan) [18] Sinh bệnh học của hội chứng não - ganđến nay chưa được hiểu đầy đủ Người ta cho rằng cơ sở sinh lý bệnh của hộichứng não - gan là do suy tế bào gan và luồng thông cửa – chủ do phẫu thuậthay do sự hình thành tự nhiên của tuần hoàn bàng hệ Nhiều chất độc hại từmáu của hệ tiêu hóa không được gan chuyển hóa và loại bỏ đã vào hệ tuầnhoàn và thấm qua hàng rào máu-não đến não, gây rối loạn chức năng não Hộichứng não gan là kết quả của nhiều yếu tố, như các chất đạm bao gồmprotein, axit amin, amoniac, mercaptan, rối loạn chuyển hóa, và sự tích tụ củacác chất dẫn truyền thần kinh ức chế do không được gan chuyển hóa có thểđóng một vai trò quan trọng Rối loạn đường máu, rối loạn nước và điện giải

và giảm oxy có thể góp phần vào quá trình chuyển hóa năng lượng của não vàlàm tăng hội chứng não - gan Chuyển hóa chất béo, đặc biệt là sự gia tăngaxit béo chuỗi ngắn cũng đóng một vai trò quan trọng Ngoài ra, bộ não củabệnh nhân bị bệnh gan mạn tính tăng độ nhạy cảm với độc tố cũng là một yếu

tố quan trọng Về cơ chế bệnh sinh của hội chứng não - gan có rất nhiều giảthuyết, trong đó được nghiên cứu nhiều nhất và có bằng chứng chắc chắn nhất

là lý thuyết ngộ độc amoniac

Trong ACLF do quá trình tăng nội độc tố dẫn đến tăng các sản phẩmchuyển hóa của nitric oxide dẫn đến suy chức năng nội mô và tăng dòng chảynối thông não, hậu quả là xuất hiện các sóng não là đặc trưng trong ACLF [6],[18], [28], [19]

1.3 Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B

1.3.1 Điều trị nội khoa

Trong điều trị bệnh nhân cần được phát hiện và xử trí sớm Đối vớitrường hợp có viêm gan B tái hoạt động (14-50%) cần được sử dụng thuốc

kháng vi rút sớm Nếu trên nền bệnh nhân có chỉ định hóa trị liệu tỷ lệ tửvong 5-12% cần điều trị kháng vi rút ngay từ đầu (không cần dựa trên xétnghiệm HBVDNA và ALT) Các dữ liệu hiện nay cho thấy Lamivudine vàAdefovir đã kháng hầu hết, khuyến cáo điều trị entecavir, tenofovir, TAF chobệnh nhân [7]

Vai trò của MARS (molecular adsorbent recirculating system – điều trịbắc cầu) trong ACLF vẫn còn nhiều tranh cãi về hiệu quả, chủ yếu là kéo dàithời gian sống để chờ ghép gan, chứ không có ý nghĩa cải thiện tỷ lệ sốngcòn Về mặt lý thuyết màng lọc Albumin có khả năng lọc các độc tố như:Aromatic amino acids, billirubin, bile acids, endogenous benzodiazepines,indols, mercaptans, các acid béo chuỗi ngắn và trung bình, NO, phenols,prostacyclins, Tryptophan , làm giảm các cytokine: TNF anpha, IL-10 và IL-6 Sự thay đổi được đánh giá qua sử dụng MARS: giảm billirubin máu, cảithiện tình trạng não-gan, thang điểm Child-Pugh, huyết áp động mạch trungbình, giảm kháng lực mạch hệ thống, giảm cung lượng tim, cải thiện lưulượng tuần hoàn não và chức năng thận [21], [12], [8]

1.3.2 Ghép gan

Ghép gan là phương pháp cuối trong điều trị ACLF Ghép gan thườngnên chỉ định trong trường hợp bệnh nhân chỉ có thể sống trong 3 tháng, chỉđịnh ghép sớm hơn nếu bệnh nhân có hội chứng gan thận, kết quả ghép gantốt hơn khi hội chứng gan thận được kiểm soát bằng Terlipressin Trong mộtnghiên cứu trên 149 bệnh nhân có ACLF được ghép gan: tỷ lệ sống 5 năm là93,2% trên bệnh nhân viêm gan B mạ và 90,5% trên bệnh nhân đã xơ gan.Tiêu chuẩn không chỉ định ghép gan như: huyết học không ổn định cần sửdụng thuốc vận mạch, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết, nhiễm nấm, phù nãohoặc xuất huyết não [7], [29]

1.4 Các nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan B mạn trên thế giới

Blasi và CS (2018) nghiên cứu 60 trường hợp có suy tạng cấp tínhtrong đó bệnh nhân bị ACLF (n=36) và các căn nguyên khác (n=24), các mẫumáu được thu thập sau khi nhập viện 72h và nghiên cứu rối loạn đông máutrên 2 nhóm bệnh nhân này Kết quả cho thấy thời gian hình thành fibrin banđầu và thời gian hình thành cục máu đông và giảm độ cứng cục máu đông tối

đa trên bệnh nhân ACLF có xu hướng nặng hơn các bệnh nhân khác (61% sovới 29% p=0,03) Thời gian kéo dài để hình thành fibrin ban đầu (đánh giáqua xét nghiệm aPPT >80s) là yếu tố độc lập tiên lượng nguy cơ tử vongtrong 28 ngày [30]

Fernández J và cs (2018) cũng nghiên cứu trên 407 bệnh nhân bị ACLF

và 235 bệnh nhân có suy tạng do các căn nguyên khác (acute decompensationAD) cho kết quả: 152 bệnh nhân (37%) có biểu hiện nhiễm khuẩn khi đượcchẩn đoán ACLF, 46% (n=117) trong số 255 bệnh nhân còn lại cũng xuấthiện nhiễm khuẩn trong thời gian theo dõi (4 tuần) Con số này cao hơn nhiều

so với nhóm còn lại tương ứng là 25% và 18% (p<0,001) Căn nguyên nhiễmtrùng phổ biến hay gặp trong nhóm bệnh nhân ACLF là viêm phúc mạc do vi

khuẩn tự phát, viêm phổi, nhiễm trùng huyết/sốc nhiễm trùng, nhiễm trùngbệnh viện do vi khuẩn đa kháng Nhóm bệnh nhân bị ACLF và nhiễm khuẩn

có tiên lượng xấu hơn nhóm không có nhiễm trùng với xác suất sống sót sau

90 ngày là 72,5% và 49% với p<0.001 Trong đó có 9 trường hợp có nhiễmnấm tiến triển phát hiện trong thời gian điều trị và theo dõi tại bệnh viện và tỷ

lệ tử vong cao trong 90 ngày là 71%, không có nhiễm nấm trong nhóm cònlại [31]

Cristian D và cs (2016) nghiên cứu 100 bệnh nhân ở Arhentina xơ gan,trong đó có 29 bệnh nhân (29%) có ACLF theo tiêu chuẩn EASL từ 6/2013đến 12/2015 để đánh giá đặc điểm lấm sàng, các yếu tố nguy cơ làm bùngphát ACLF và phân tích các nguyên nhân gây tử vong (đánh giá tỷ lệ tử vong

ở thời điểm 28 ngày sau nhập viện) 58 bệnh nhân (58%) có lạm dụng rượu

và đây là căn nguyên chính dẫn đến xơ gan 41,3% trường hợp có khởi phát

do một đợt nhiễm trùng nặng, 27,5% có xuất huyết tiêu hóa làm nặng thêmtình trạg bệnh Các yếu tố được đưa ra so sánh trong 2 nhóm ALCF và xơgan đơn thuần lần lượt là: Điểm MELD 20,7 ± 8,5 và 12,3 ± 4 (p<0,0001),

cổ trướng trong 2 nhóm tương ứng là 27 (93%) so với 43 (60,5%)p<0,0001, tăng bạch cầu đơn nhân tương ứng 15,3G/l ± 8,03 và 10,8 ± 5,6G/l (p<0,001), tỷ lệ tử vong lần lượt là 62% (18 bệnh nhân) so với 5,6% (4bệnh nhân) (p<0,0001) [32]

Tại Việt Nam

Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu chuyên sâu về tình trạng bệnh lýsuy gan cấp trên nền tổn thương gan mạn tính

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn điều trị tại khoaViêm gan từ tháng 01/2017 đến hết tháng 07/2020 có đủ các tiêu chuẩn sau(theo APASAL 2014)

Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu:

- Theo Hội nghị Gan mật Châu Á Thái Bình Dương định nghĩa:

+ Vàng da: Billirubin (> 85µmol/L) và rối loạn đông máu (INR > 1,5hoặc PT < 40%) [7]

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính theo phác đồ của bộ

Y tế:

+ HbsAg (+)

+Thời gian > 6tháng

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các bệnh án của bệnh nhân không đủ thông tin nghiên cứu

- Các bệnh án mà bệnh nhân bỏ điều trị

- Bệnh nhân đồng nhiễm HCV, HIV.

- Phụ nữ đang mang thai và cho con bú, trẻ em <18 tuổi

- Các trường hợp có suy gan, suy thận, suy tim có từ trước

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa phòng Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương

- Thời gian nghiên cứu: tháng 1/2017 đến 7/2020