Khảo sát hiệu quả và an toàn của các thuốc kháng vi rút trực tiếp trong điều trị viêm gan vi rút c mạn tại bệnh viện đai học y dược tp hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---BÙI THỊ THU VÂN KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC KHÁNG VI RÚT TRỰC TIẾP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-BÙI THỊ THU VÂN

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC KHÁNG VI RÚT TRỰC TIẾP TRONG

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-BÙI THỊ THU VÂN

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC KHÁNG VI RÚT TRỰC TIẾP TRONG

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

Ngành: Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS VÕ DUY THÔNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021

MỤC LỤC

MỤC LỤC……… i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC CÁC BẢNG vi

DANH MỤC CÁC HÌNH viii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ix

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C 3

1.1.1 Đại cương về vi rút viêm gan C 3

1.1.2 Đại cương về bệnh viêm gan vi rút C 6

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C 8

1.2.1 Chẩn đoán viêm gan vi rút C 8

1.2.2 Các thuốc kháng vi rút trực tiếp trong điều trị viêm gan vi rút C mạn 9

1.2.3 Điều trị viêm gan vi rút C mạn bằng thuốc DAA 14

1.2.4 Theo dõi điều trị 22

1.3 TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 28

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 28

2.1.2 Thời gian 28

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 28

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.3.2 Cỡ mẫu 29

2.3.3 Các bước tiến hành 29

2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 30

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ THỐNG KÊ 33

2.6 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 34

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 KHẢO SÁT VIỆC ĐIỀU TRỊ HCV MẠN BẰNG DAA VÀ NHẬN XÉT TÍNH HỢP LÝ CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ 35

3.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 35

3.1.2 Khảo sát việc điều trị HCV mạn bằng DAA 37

3.1.3 Nhận xét tính hợp lý của thuốc điều trị 43

3.2 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC PHÁC ĐỒ DAA TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HCV MẠN 45

3.2.1 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 1 45

3.2.2 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 6 46

3.2.3 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 2 47

3.2.4 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đồng nhiễm gen týp 2,6 hoặc không xác định kiểu gen 48

3.2.5 Đáp ứng sinh hóa trong quá trình điều trị 49

3.3 KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ CÓ HẠI KHI SỬ DỤNG THUỐC DAA VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH SAU KHI KẾT THÚC ĐIỀU TRỊ 50

3.3.1 Biến cố có hại trong thời gian điều trị 50

3.3.2 Tiến triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 51

3.4 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ, BIẾN CỐ CÓ HẠI KHI SỬ DỤNG THUỐC DAA VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH SAU KHI KẾT THÚC ĐIỀU TRỊ 53

3.4.1 Yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 53

3.4.2 Yếu tố liên quan đến biến cố có hại khi sử dụng thuốc DAA 55

3.4.3 Yếu tố liên quan đến tiến triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 56

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

4.1 KHẢO SÁT VIỆC ĐIỀU TRỊ HCV MẠN BẰNG DAA VÀ NHẬN XÉT TÍNH HỢP LÝ CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ 58

4.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 58

4.1.2 Khảo sát việc điều trị HCV mạn bằng DAA 61

4.1.3 Nhận xét tính hợp lý của thuốc điều trị 63

4.2 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC PHÁC ĐỒ DAA TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HCV MẠN 64

4.2.1 Đáp ứng vi rút nhanh ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 6 và đồng

nhiễm 2,6 hoặc không xác định kiểu gen 64

4.2.2 Đáp ứng vi rút bền vững ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 6 và đồng nhiễm 2,6 hoặc không xác định kiểu gen 65

4.2.3 Đáp ứng sinh hóa trong quá trình điều trị 67

4.3 KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ CÓ HẠI KHI SỬ DỤNG THUỐC DAA VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH SAU KHI KẾT THÚC ĐIỀU TRỊ 67

4.3.1 Biến cố có hại trong thời gian điều trị 67

4.3.2 Tiến triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 68

4.4 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ, BIẾN CỐ CÓ HẠI KHI SỬ DỤNG THUỐC DAA VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH SAU KHI KẾT THÚC ĐIỀU TRỊ 69

4.4.1 Yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 69

4.4.2 Yếu tố liên quan đến biến cố có hại khi sử dụng thuốc DAA 70

4.4.3 Yếu tố liên quan đến tiển triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 71

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72

5.1 KẾT LUẬN 72

5.2 ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA ĐỀ TÀI 73

5.3 KIẾN NGHỊ 73 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 MẪU THU THẬP SỐ LIỆU BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD American Association for the Study

ALT Alanine aminotransferase

Anti-HCV Antibodies against hepatitis C Kháng thể kháng vi rút viêm

gan CAST Aspartate aminotransferase

DAA Direct-acting Antiviral Thuốc kháng vi rút trực tiếpEASL European Asociation for the Study

Rate

Độ lọc cầu thận ước tính

EMA European Medicines Authority Cơ quan quản lý dược phẩm

Châu Âu

ETR End-of-Treatment Response Đáp ứng khi kết thúc điều trịFDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ

HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan

HCVcAg HCV core antigen Kháng nguyên lõi HCVHIV Human Immunodeficiency Virus Vi rút suy giảm miễn dịch ở

người

INR International Normalized Ratio Thời gian đông máu

NNPI Nonnucleoside Polymerase Inhibitor Chất ức chế Polymerase

không tương tự NucleosideNPI Nucleoside Polymerase Inhibitor Chất ức chế Polymerase

tương tự Nucleoside

pegIFN Pegylated Interferon

RT-PCR Reverse transcription-polymerase

chain reaction

Khuếch đại polymerase phiên

mã ngượcRVR Rapid Virological Response Đáp ứng vi rút nhanh

SVR Sustained Virological Response Đáp ứng vi rút bền vữngVASLD Vietnam Association for the Study

of Liver Diseases

Hội gan mật Việt NamWHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ nhiễm HCV toàn cầu năm 2013 6

Bảng 1.2 Tỷ lệ toàn cầu của kiểu gen HCV từ năm 2000 đến 2015 6

Bảng 1.3 Các nhóm thuốc DAA theo cơ chế tác dụng 10

Bảng 1.4 So sánh các thuốc DAA trong điều trị HCV 12

Bảng 1.5 Các thuốc và phối hợp DAA 13

Bảng 1.6 Chống chỉ định của thuốc DAA 14

Bảng 1.7 So sánh các phác đồ điều trị HCV mạn 15

Bảng 1.8 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh 17

Bảng 1.9 Phác đồ điều trị nhiễm HCV mạn không bị xơ gan ở người lớn 18

Bảng 1.10 Phác đồ điều trị nhiễm HCV mạn bị xơ gan còn bù ở người lớn 18

Bảng 1.11 Phác đồ điều trị HCV mạn theo từng kiểu gen cho bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù 19

Bảng 1.12 Phác đồ điều trị đơn nhiễm HCV hoặc đồng nhiễm HCV/HIV theo từng kiểu gen cho bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, không bị xơ gan 19

Bảng 1.13 Phác đồ điều trị đơn nhiễm HCV hoặc đồng nhiễm HCV/HIV theo từng kiểu gen cho bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, xơ gan còn bù 20

Bảng 1.14 Một số nghiên cứu về hiệu quả và an toàn của thuốc DAA 25

Bảng 2.15 Nội dung khảo sát trong nghiên cứu 30

Bảng 3.16 Đặc điểm dịch tễ học trước khi điều trị 35

Bảng 3.17 Đặc điểm cận lâm sàng trước khi điều trị 36

Bảng 3.18 Các thuốc DAA điều trị HCV 37

Bảng 3.19 Liều dùng và thời gian dùng DAA cho bệnh nhân HCV gen týp 1 38

Bảng 3.20 Liều dùng và thời gian dùng DAA cho bệnh nhân HCV gen týp 6 40

Bảng 3.21 Liều dùng và thời gian dùng DAA cho bệnh nhân HCV gen týp 2 41

Bảng 3.22 Liều dùng và thời gian dùng DAA cho bệnh nhân đồng nhiễm gen týp 2,6 hoặc không xác định kiểu gen 42

Bảng 3.23 Các thuốc được chỉ định dùng kèm DAA 43

Bảng 3.24 Mức độ hợp lý của các phác đồ DAA điều trị HCV 44

Bảng 3.25 Nồng độ ALT, AST, GGT và PLT ở các thời điểm 49

Bảng 3.26 Biến cố có hại khi sử dụng các phác đồ DAA 51

Bảng 3.27 Các tiến triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 52

Bảng 3.28 Các yếu tố liên quan đến RVR 53

Bảng 3.29 Các yếu tố liên quan đến SVR 54

Bảng 3.30 Các yếu tố liên quan đến ADE khi sử dụng thuốc DAA 55

Bảng 3.31 Các yếu tố liên quan đến tiến triển bệnh sau khi kết thúc điều trị 56

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo vi rút viêm gan C 3

Hình 1.2 Sự phân cắt polyprotein của HCV 4

Hình 1.3 Vòng đời của HCV 5

Hình 1.4 Sự tiến triển của bệnh viêm gan vi rút C 8

Hình 1.5 Vị trí tác động của thuốc DAA 10

Hình 1.6 Các giai đoạn của xơ hóa gan trên mô học 16

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Các mốc thời gian về thuốc điều trị HCV 15

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ SVR12 của phác đồ sofosbuvir/ledipasvir cho các kiểu gen 21

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ SVR12 của phác đồ sofosbuvir/velpatasvir cho các kiểu gen, có hay không có opioid 22

Biểu đồ 3.4 Phác đồ điều trị bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 1 38

Biểu đồ 3.5 Phác đồ điều trị bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 6 39

Biểu đồ 3.6 Phác đồ điều trị bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 2 41

Biểu đồ 3.7 Phác đồ điều trị bệnh nhân đồng nhiễm gen týp 2,6 hoặc không xác định kiểu gen 42

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ đáp ứng vi rút của các phác đồ điều trị HCV gen týp 1 45

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ đáp ứng vi rút của các phác đồ điều trị HCV gen týp 6 46

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ đáp ứng vi rút của các phác đồ điều trị HCV gen týp 2 47

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ đáp ứng vi rút của các phác đồ điều trị HCV đồng nhiễm gen týp 2,6 và không xác định kiểu gen 48

Biểu đồ 3.12 Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa 50

ít phổ biến hơn WHO ước tính trong năm 2015, có 1,75 triệu ca nhiễm HCV mớitrên thế giới Ở Châu Á Thái Bình Dương, có khoảng 14 triệu người nhiễm HCV ỞĐông Nam Á khoảng 10 triệu người nhiễm HCV [77] Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễmHCV khá cao ở mức xấp xỉ 4% với nhiều kiểu gen của HCV [20].

Hiện chưa có vaccin hiệu quả chống lại HCV, do đó, ngăn ngừa nhiễm HCV phụthuộc vào việc giảm nguy cơ phơi nhiễm với vi rút Không phải lúc nào nhiễm HCVcũng cần điều trị, vì đáp ứng miễn dịch ở một số người sẽ tự loại bỏ vi rút Tuynhiên, khi nhiễm HCV trở thành mạn tính, việc điều trị là cần thiết Các hướng dẫncập nhật năm 2018 của WHO khuyến cáo điều trị HCV mạn bằng các thuốc kháng

vi rút trực tiếp (DAA - Direct-acting antivirals) Các DAA như sofosbuvir,velpatasvir, ledipasvir, daclatasvir… có thể chữa khỏi hầu hết những người bị

nhiễm HCV và thời gian điều trị là 12-24 tuần Theo WHO, năm 2017, trong sốnhững người nhiễm HCV trên toàn cầu, có khoảng 5 triệu người được điều trị HCVbằng các DAA Tại Việt Nam, năm 2013, Bộ Y Tế đã đưa hai DAA thế hệ đầu tiênvào hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCV [2] Năm 2016, Bộ Y Tế ban hànhHướng dẫn chẩn đoán, điều trị HCV với khuyến cáo ưu tiên sử dụng phác đồ cóDAA [1] Tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều thông tin về hiệu quả và sự an toàncủa thuốc cũng như kinh nghiệm phối hợp các phác đồ điều trị của DAA trên bệnhnhân.

Xuất phát từ tình hình nhiễm HCV vẫn gia tăng cùng những biến chứng nguy hiểm,

để bổ sung dữ liệu về hiệu quả và an toàn của các thuốc DAA, đề tài: “Khảo sáthiệu quả và an toàn của các thuốc kháng vi rút trực tiếp trong điều trị viêmgan vi rút C mạn tại Bệnh viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh” được tiếnhành, nhằm cung cấp thêm thông tin cho bác sĩ điều trị trong việc thực hành sửdụng thuốc DAA

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C

1.1.1 Đại cương về vi rút viêm gan C

Cấu tạo của vi rút viêm gan C

HCV được phát hiện năm 1989, là một loại vi rút với chuỗi RNA có vỏ lipoproteinbao bọc, thuộc chi Hepacivirus, họ Flaviviridae HCV có dạng hình cầu, kích thướcnhỏ, đường kính 50-65 nm [25]

Protein lõi HCV tương tác với RNA của vi rút để tạo thành nucleocapsid, sợi đơnRNA chứa khoảng 9,6 Kb; bên ngoài có một lớp vỏ lipid và những gai glycoproteinE1, E2 (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cấu tạo vi rút viêm gan C [62]

Các phân tích cấu trúc thành phần HCV cung cấp khung cơ bản về cơ chế phân tử,sao chép RNA và lắp ráp virion để hiểu rõ về sinh bệnh học của HCV, từ đó canthiệp chống vi rút và phát triển chiến lược mới để ngăn ngừa HCV

Bộ gen HCV là một phân tử RNA sợi đơn (+), gồm có protein cấu trúc (S-structural)

và protein không cấu trúc (NS - nonstructural) Các protein cấu trúc bao gồm lõi(Core - C), tạo thành nucleocapsid của vi rút và glycoprotein vỏ E1, E2 Các proteincấu trúc được tách ra khỏi các protein không cấu trúc bởi peptide màng ngắn p7

Các protein không cấu trúc từ NS2 đến NS5B liên quan đến quá trình xử lýpolyprotein và sao chép vi rút (Hình 1.2).

Hình 1.2 Sự phân cắt polyprotein của HCV [58]

Như vậy cấu trúc protein tạo bởi HCV gồm: protein lõi; Glycoprotein vỏ E1 và E2;các protein không cấu trúc NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B

Chức năng của các protein HCV

Protein lõi là một loại protein tế bào, gây cảm ứng mạnh lưới nội chất (Endoplasmicreticulum - ER) và phản ứng protein mở ra trong tế bào gan, chịu trách nhiệm cho

sự sinh bệnh nhiễm HCV dai dẳng [65] Các glycoprotein của HCV là E1 và E2 tạothành từ một polyprotein của tế bào vật chủ trong quá trình phân tách vi rút, đóngvai trò thiết yếu trong sự xâm nhập của vi rút [66] Polypeptide p7 là protein nằm ởmàng ER, có vai trò quan trọng trong việc giải phóng và trưởng thành hạt vi rút [58].Các protein không cấu trúc liên quan mật thiết đến quá trình hình thành tế bào [60]

- Protein NS2 là protein màng không glycosyl hóa, có vai trò trong quá trình lắp ráp

là mạch RNA (+) và gây xúc tác quá trình polime hóa của enzyme ribonucleosidetriphosphatase (rNTP) trong quá trình sao chép của vi rút.

Vòng đời của vi rút

Trong quá trình nhiễm trùng tiên phát, HCV vận chuyển theo dòng máu và tiếp xúcvới tế bào gan sau khi vượt qua lớp nội mạc bị suy yếu của các xoang gan Viriontương tác với thụ thể tế bào gan, xâm nhập vào bên trong tế bào và phản ứng tổnghợp diễn ra Vi rút hợp nhất và cởi bỏ vỏ, bắt đầu sao chép RNA vi rút Sự dịch mãRNA nhờ vào các yếu tố tế bào thành polyprotein đơn, protease cắt polyproteinthành protein trưởng thành, các NS tạo thành phức hợp sao chép, dẫn đến sự hìnhthành các túi màng kép (nơi diễn ra quá trình sao chép) Bộ gen vi rút mới được saochép sẽ chuyển đến vị trí lắp ráp thông qua NS3/4A hoặc NS5A Sau khi lắp ráp vànảy chồi, virion trưởng thành được giải phóng khỏi các tế bào HCV mới tạo thànhxâm nhập vào tế bào bên cạnh tạo thành cụm các tế bào bị nhiễm (Hình 1.3) [34]

Hình 1.3 Vòng đời của HCV [25]

Enzyme polymerase của vi rút không có khả năng sửa lỗi trong quá trình sao mãnên sau sao mã có nhiều đột biến tạo thành Phương pháp so sánh các chuỗi genđược dùng để phân loại các biến thể của vi rút Các biến thể HCV được phân loạithành 6 kiểu gen, mỗi gen lại chứa các phân nhóm (a,b,c…) liên quan chặt chẽ vềmặt di truyền Số kiểu gen và phân nhóm tăng dần qua các năm, báo cáo năm 2005

có 6 kiểu gen và 18 phân nhóm [63], năm 2013 có 7 kiểu gen và 67 phân nhóm [64],năm 2017 có 86 phân nhóm và tháng 5/2019 có 90 phân nhóm, với 8 kiểu gen [75].1.1.2 Đại cương về bệnh viêm gan vi rút C

HCV là một bệnh thầm lặng nhưng để lại hậu quả rất nặng nề HCV tấn công vào tếbào gan, một trong những cơ quan quan trọng trong cơ thể, gây nên viêm gan cấp,viêm gan mạn, tiến triển thành xơ gan, HCC Tỷ lệ nhiễm HCV ở Châu Phi là caonhất và thấp nhất là ở Châu Mỹ Theo kiểu gen, gen týp 1 có tỷ lệ nhiễm cao nhất(49,1%) và gen týp 6 có tỷ lệ nhiễm thấp nhất (1,4%) [59]

Gen týp 2 (%)

Gen týp 3 (%)

Gen týp 4 (%)

Gen týp 5 (%)

Gen týp 6 (%)

Gen hỗn hợp (%) Châu Phi 26,3 23,7 6,3 28,1 12,2 - 3,4 Bắc Phi / Trung

cường phòng ngừa, xét nghiệm, điều trị và chăm sóc y tế nhằm đáp ứng mục tiêuloại trừ HCV của WHO vào năm 2030 [33] Lây truyền HCV cũng có thể xảy ratrong quá trình lọc thận, phẫu thuật, chăm sóc răng miệng và truyền máu khôngđược sàng lọc nếu kiểm soát nhiễm trùng không tốt Năm 2010, theo WHO, toàncầu có khoảng 5% mũi tiêm không được khử trùng, tái sử dụng thiết bị tiêm và tiêmkhông an toàn dẫn đến 315.000 ca nhiễm HCV mới mỗi năm [71].

Phương thức lây truyền khác của HCV là từ mẹ sang con Sự lây truyền chỉ xảy ra

từ những bà mẹ có HCV RNA dương tính Tỷ lệ lây truyền HCV cho trẻ sơ sinh từcác bà mẹ nhiễm HCV, HIV âm tính là 3,8%; từ các bà mẹ đồng nhiễm HCV/HIV

là 25% [50] Ngoài ra, sự lây truyền bệnh còn xảy ra ở những người xăm mình,hoặc nhân viên y tế bị kim đâm Lây truyền HCV qua tình dục ít gặp ở những ngườiquan hệ khác giới, tuy nhiên, thường gặp hơn ở những người dương tính với HIV,đặc biệt ở những người quan hệ đồng tính nam [71]

Triệu chứng bệnh

Có khoảng 20% số người nhiễm HCV gặp triệu chứng sớm [71] Phần lớn không cótriệu chứng cho đến khi có biểu hiện xơ gan, đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng,đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ, có thể vàng da nhẹ Các biểu hiệnngoài gan như đau khớp, viêm khớp, tóc dễ gãy rụng, sự hiện diện của phức hợpmiễn dịch kết tủa ở nhiệt độ thấp và lắng đọng ở nội mạc, đau cơ, bệnh cơ tim, viêmcầu thận tăng sinh màng [1] HCV mạn triệu chứng thường không liên tục, mơ hồ

và không đặc hiệu, phần lớn là khó chịu và dễ mệt mỏi; một số bệnh nhân có biểuhiện ngoài gan gồm bệnh huyết sắc tố và viêm cầu thận Khi xơ gan tiến triển, triệuchứng phổ biến hơn và xuất hiện các dấu hiệu của bệnh gan giai đoạn cuối như vàng

da, yếu cơ, ứ dịch, nuớc tiểu sậm màu, hao mòn sức khỏe và xuất huyết tiêu hóa Do

đó, bệnh gan có các biểu hiện thay đổi nhưng thường thầm lặng và dẫn đến bệnhgan giai đoạn cuối dù có ít triệu chứng và dấu hiệu bệnh [45]

Biến chứng bệnh

* Biến chứng tại gan

Trong số các ca nhiễm, 15-45% tự loại bỏ vi rút trong vòng 6 tháng mà không cầnđiều trị Nhưng có tới 55-85% tiến triển thành mạn tính, dẫn đến nguy cơ xơ gan từ15-30% sau 20 năm Khi xơ gan tiến triển, các triệu chứng của bệnh gan giai đoạncuối xuất hiện, ban đầu là xơ gan còn bù, sau đó xảy ra xơ gan mất bù Mỗi năm cókhoảng 1-3% những người bị xơ gan tiến triển thành HCC (Hình 1.4) [45], [71]

Hình 1.4 Sự tiến triển của bệnh viêm gan vi rút C [45]

* Biến chứng ngoài gan

Các biến chứng khác ngoài gan có thể bao gồm viêm khớp, viêm cầu thận, viêmgiác mạc, bệnh về da mạn tính, thiếu máu tan máu tự miễn [45]

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C

1.2.1 Chẩn đoán viêm gan vi rút C

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCV của Bộ Y Tế năm 2016, việc chẩn đoánHCV dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán xác định, xác định cácbệnh lý đi kèm [1]

Cận lâm sàng

Tất cả bệnh nhân nghi ngờ nhiễm HCV nên được xét nghiệm tìm kháng thể khángHCV (Anti-HCV) trong huyết thanh bằng xét nghiệm miễn dịch men (enzymeimmunoassays - EIA), đây được coi là xét nghiệm chẩn đoán đầu tiên Nếu phát

hiện Anti-HCV, nồng độ HCV RNA được xác định bằng phương pháp khuếch đạipolymerase phiên mã ngược (RT-PCR) với giới hạn phát hiện ≤ 15 IU/ml Khángnguyên lõi HCV (HCVcAg - HCV core antigen) trong huyết thanh là dấu hiệu của

sự sao chép HCV Xét nghiệm HCVcAg bằng phương pháp EIA, ít nhạy hơn nhưngđược sử dụng khi xét nghiệm HCV RNA không có sẵn hoặc giá cao Tái nhiễmHCV được xác định bằng sự xuất hiện trở lại của HCV RNA hoặc HCVcAg sau khi

có đáp ứng vi rút bền vững (Sustained Virologic Respone - SVR) [37]

Xác định kiểu gen của HCV giúp lựa chọn phác đồ phù hợp và tiên lượng đáp ứngđiều trị vì HCV có kiểu gen đa dạng [1] Hiện nay xác định kiểu gen thường sửdụng kỹ thuật RT-PCR, kiểm tra được nồng độ HCV RNA trong huyết thanh với 6kiểu gen chính lưu hành trên thế giới [74]

Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng lọc HCC bao gồm:công thức máu/số lượng tiểu cầu, thời gian prothrombin, INR, AST, ALT, albumin,bilirubin, AFP, siêu âm gan [1]

Chẩn đoán xác định viêm gan vi rút C mạn

Thời gian nhiễm HCV ≥ 6 tháng, có hoặc không có biểu hiện lâm sàng và xơ gan.Anti-HCV, HCV RNA hoặc HCVcAg dương tính [1]

Xác định các bệnh lý đi kèm

Người nhiễm HCV cần được xét nghiệm kiểm tra tình trạng đồng nhiễm vi rút viêmgan B, D, E, A, viêm gan tự miễn, viêm gan do rượu, viêm gan nhiễm mỡ không dorượu, nhiễm HIV, đái tháo đường, bệnh lý tuyến giáp…[1]

1.2.2 Các thuốc kháng vi rút trực tiếp trong điều trị viêm gan vi rút C mạn1.2.2.1 Khái niệm về các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAA)

Các thuốc kháng vi rút có đích tác động trực tiếp vào các bước khác nhau trongvòng đời của HCV được gọi là thuốc DAA Thuốc DAA được dùng bằng đườnguống, ít biến cố có hại của thuốc (Adverse Drug Event - ADE) và đạt tỷ lệ SVR ítnhất 90% ở hầu hết bệnh nhân Việc sử dụng pegylated interferon (pegIFN-α) đểđiều trị HCV phần lớn đã được thay thế bằng thuốc DAA, dù ribavirin vẫn được sửdụng kết hợp với thuốc DAA để cải thiện tỷ lệ SVR trong một số trường hợp [52]

Từ tháng 5/2018, cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), cơquan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt 13 loại thuốc DAA, đượcphân theo từng nhóm (Bảng 1.3) và một số thuốc DAA kết hợp liều cố định (Fixed-dose combination) để điều trị nhiễm HCV [71].

Bảng 1.3 Các nhóm thuốc DAA theo cơ chế tác dụng [71]

Sofosbuvir Dasabuvir

DAA được coi là tác động trên toàn bộ kiểu gen khi thuốc đạt được hiệu quả điều trịcao ở cả 6 kiểu gen HCV chính Các phối hợp DAA tác động trên toàn bộ kiểu genhiện nay hay sử dụng bao gồm sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/daclatasvirsofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir và glecaprevir/pibrentasvir

1.2.2.2 Cơ chế tác động và hiệu lực của thuốc DAA

Thuốc DAA tác động trực tiếp vào cấu trúc bộ gen và chức năng các protein trong

vi rút, giúp cải thiện hiệu quả và khả năng dung nạp thuốc trong điều trị (Hình 1.5)

Hình 1.5 Vị trí tác động của thuốc DAA [15]

Thuốc ức chế NS3/4A protease: ức chế enzyme tham gia vào quá trình xử lý saudịch mã và nhân rộng HCV, mặt khác, phá vỡ quá trình sao chép vi rút bằng cáchchặn vị trí tiếp xúc NS3 hoặc tương tác NS3/4A Telaprevir và boceprevir là chất ứcchế protease NS3/4A thế hệ đầu, được sử dụng kết hợp với pegIFN-α2a và ribavirin,

do có ADE đáng kể, dễ gây tương tác thuốc, rào cản kháng thuốc thấp nên hiện naykhông sử dụng Các chất mạnh hơn, dung nạp tốt hơn, ít ADE hơn và ít tương táchơn được phát triển, không cần kết hợp với pegIFN-α2a và ribavirin Ở Hoa Kỳ, cócác DAA gồm simeprevir, grazoprevir và paritaprevir; ở Nhật có asunaprevir [25]

- Simeprevir là thuốc DAA thế hệ thứ hai đầu tiên, sử dụng kết hợp với pegIFN-α2a

và ribavirin, hoặc kết hợp với sofosbuvir có hoặc không có ribavirin để điều trịnhiễm HCV gen týp 1 Thuốc dung nạp tốt, đôi khi gặp phải ADE như ngứa vàbuồn nôn Thuốc không sử dụng cho người bị suy gan trung bình đến nặng

- Grazoprevir là thuốc DAA thế hệ thứ hai, chỉ có sẵn ở dạng kết hợp với chất ứcchế NS5A là elbasvir để điều trị nhiễm HCV gen týp 1 và 4

- Paritaprevir là thuốc DAA thế hệ thứ ba để điều trị nhiễm HCV gen týp 1, dùngcùng với liều thấp ritonavir là một chất ức chế protease HIV Paritaprevir vàritonavir được kết hợp với ombitasvir (là chất ức chế NS5A)

- Glecaprevir thường được kết hợp với pibrentasvir (là chất ức chế NS5A) [76]

- Voxilaprevir thường được kết hợp với sofosbuvir và velpatasvir [76]

Thuốc ức chế NS5A: ngăn chặn protein có vai trò sao chép và lắp ráp vi rút Cácchất này tương đối mạnh và hiệu quả trên tất cả các kiểu gen, tuy nhiên, có hàng rào

đề kháng thấp và độc tính thay đổi Khi kết hợp với pegIFN và ribavirin làm giảmđáng kể nồng độ HCV RNA và cải thiện SVR Thuốc thường ở dạng kết hợp liều cốđịnh với thuốc DAA khác như ledipasvir, ombitasvir và elbasvir [25]

- Daclatasvir là thuốc ức chế NS5A ở dạng đơn chất, được sử dụng kết hợp vớisofosbuvir (là chất ức chế NS5B polymerase) để điều trị nhiễm HCV gen týp 1, 2 và

3 Thuốc dung nạp tốt, các ADE có thể gặp phải là đau đầu, mệt mỏi và buồn nôn

- Elbasvir được kết hợp liều cố định với grazoprevir (là chất ức chế NS3/4Aprotease)

- Ledipasvir ở dạng kết hợp liều cố định với sofosbuvir.

- Ombitasvir ở dạng kết hợp liều cố định với paritaprevir và ritonavir, được sử dụngkết hợp với dasabuvir là một chất ức chế nonnucleoside NS5B (Non-NUC)

- Velpatasvir tác động trên toàn bộ các kiểu gen kết hợp liều cố định với sofosbuvir

- Pibrentasvir là chất tác động trên toàn bộ các kiểu gen, tác dụng ức chế NS5A [76].Thuốc ức chế NS5B: gồm chất tương tự nucleosid (NPIs) và chất tương tựnonnucleosid (NNPIs) NPIs liên kết với vị trí xúc tác của NS5B gây kết thúc chuỗi,NNPIs tác dụng như chất ức chế, thay đổi hoạt tính gắn kết protein [25]

- Sofosbuvir là NPI đầu tiên, không sử dụng đơn trị mà hiệu quả nhất khi kết hợpvới chất chống vi rút khác để điều trị các kiểu gen khác nhau Dùng được cho bệnhnhân suy gan, suy thận Thuốc dung nạp tốt khi dùng cùng với pegINF và ribavirin,các ADE có thể gặp phải là đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn, mất ngủ và thiếu máu

- Dasabuvir là NNPI được sử dụng kết hợp với paritaprevir/ombitasvir/ritonavir,không mạnh bằng sofosbuvir, có hàng rào đề kháng thấp và độc tính thay đổi

Bảng 1.4 So sánh các thuốc DAA trong điều trị HCV [25]

Ức chế protease Ức chế NS5B NNPI Ức chế NS5A Các chất DAA Grazoprevir

Paritaprevir Simeprevir

Sofosbuvir Dasabuvir Daclatasvir

Elbasvir Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir

Cơ chế tác

động

Chặn NS3/NS4A serine protease

Chặn NS5B polymerase

Chặn NS5B polymerase

Chặn sao chép và lắp ráp vi rút Kiểu gen tác

động Grazoprevir:1,4,6aParitaprevir: 1

Simeprevir: 1

1-4 1 Daclatasvir: 1-3

Elbasvir: 1,4,6a Ledipasvir:1,4,5,6 Ombitasvir: 1 Velpatasvir: 1-6 Hiệu lực Cao (khác nhau

bởi kiểu gen) Trung bìnhđến cao Thay đổi bởikiểu gen Cao (chống lạinhiều kiểu gen) Rào cản đề

máu, tăng bilirubin

Độc ty thể Thay đổi Thay đổi Liều dùng 1-3 lần/ ngày 1-2 lần/ ngày 1-3 lần/ ngày 1 lần/ngày

Năm 2018, Hiệp hội nghiên cứu về gan Châu Âu (EASL) đã phê duyệt các thuốc vàphối hợp DAA (Bảng 1.5).

Bảng 1.5 Các thuốc và phối hợp DAA [37]

Sản phẩm Dạng bào chế - Hàm

lượng

Cách dùng

Thuốctác động trên toàn bộ kiểu genhoặc phối hợp

Sofosbuvir Viên nén 400 mg 1 viên x 1 lần/ ngày Sofosbuvir/velpatasvir Viên nén 400/100 1 viên x 1 lần/ ngày Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Viên nén 400/100/100 1 viên x 1 lần/ ngày Glecaprevir/pibrentasvir Viên nén 100/40 3 viên x 1 lần/ngày Thuốc đặc hiệu kiểu gen hoặc phối hợp

Sofosbuvir/ledipasvir Viên nén 400/90 1 viên x 1 lần/ ngày Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir Viên nén 75/12,5/50 2 viên x 1 lần/ ngày Dasabuvir Viên nén 250 mg 1 viên x 2 lần/ ngày

(sáng, tối) Grazoprevir/elbasvir Viên nén 100/50 1 viên x 1 lần/ ngày

1.2.2.3 Biến cố có hại của thuốc và chống chỉ định dùng thuốc DAA

* Biến cố có hại của thuốc (ADE)

Thuốc DAA được dung nạp tốt, các ADE thường xảy ra với trẻ vị thành niên hơnngười lớn Hiệp hội nghiên cứu về gan Hoa Kỳ (AASLD) và EASL khuyến nghịcần giám sát về ADE trong khi điều trị Các ADE phổ biến nhất bao gồm mệt mỏi,đau đầu, mất ngủ và buồn nôn [71]

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh thuốc ức chế protease NS3/4A, thuốc ứcchế NS5A và thuốc ức chế NS5B được sử dụng kết hợp với nhau làm giảm đáng kểcác ADE ADE của sofosbuvir gồm đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn, mất ngủ, ngứa,thiếu máu và chóng mặt Sofosbuvir/ledipasvir có thể gặp ADE như mệt mỏi và đauđầu Sofosbuvir/velpatasvir có thể gặp ADE như đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn [19],[37] Dùng sofosbuvir/daclatasvir ở bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV có thể gặpADE như mệt mỏi, tiêu chảy, ù tai, khó chịu ở bụng và vùng thận được ghép, tănghuyết áp và tăng nồng độ creatinine huyết thanh [73] Glecaprevir/pibrentasvir cóthể gây ra mệt mỏi và đau đầu Phối hợp paritaprevir/ombitasvir/ritonavir ±dasabuvir có thể gây ra ngứa, mệt mỏi, buồn nôn, suy nhược và mất ngủ Khoảng

2,4% bệnh nhân dùng grazoprevir/elbasvir gặp ADE như mệt mỏi, đau đầu và buồnnôn [37].

* Chống chỉ định

Các thuốc DAA có ít chống chỉ định nên được sử dụng rộng rãi Một số thuốc DAA

có thể sử dụng cho bệnh nhân xơ gan mất bù, tuy nhiên, những bệnh nhân này cầnchống chỉ định dùng simeprevir và paritaprevir/ombitasvir/ritonavir ± dasabuvir[70]

Bảng 1.6 Chống chỉ định của thuốc DAA [70]

Ledipasvir/sofosbuvir - Sử dụng cùng lúc với amiodarone

- Sử dụng cùng thuốc gây cảm ứng P-glycoprotein (gp)

- Suy thận (eGFR < 30 ml/phút/1.73 m 2 ) Daclatasvir - Sử dụng cùng thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A

Ombitasvir/paritaprevir/

Ritonavir ± dasabuvir

- Xơ gan mất bù (Child-Pugh B và C)

- Sửu dụng cùng thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A hoặc CYP2C8

- Nhiễm HIV-1 không được điều trị vì ritonavir có thể dẫn đến kháng thuốc kháng vi rút.

Sofosbuvir - Sử dụng cùng lúc với amiodarone (cũng thận trọng với thuốc

chẹn β)

- Suy thận (eGFR < 30 ml/phút/1.73 m 2 ) Simeprevir - Xơ gan mất bù (Child-Pugh B và C)

- Sử dụng cùng các thuốc tương tác với CYP3ATương tác thuốc cho phác đồ DAA khác nhau cả về số lượng và ý nghĩa lâm sàng.Các loại thuốc thường dẫn đến tương tác thuốc với các DAA bao gồm thuốc ức chếbơm proton, statin, thuốc chống trầm cảm và thuốc kháng retrovirus (ARV) điều trịHIV [71]

1.2.3 Điều trị viêm gan vi rút C mạn bằng thuốc DAA

1.2.3.1 Sơ lược về sự phát triển của điều trị viêm gan vi rút C mạn

Từ năm 1991 (sau 2 năm phát hiện ra HCV) cho tới nay, có rất nhiều nghiên cứu về

vi rút cũng như thuốc và các phác đồ điều trị HCV đã đạt được các thành tựu triểnvọng trong điều trị HCV mạn Hiện nay, thuốc DAA đã dần thay thế cho IFN vàribavirin trong các phác đồ điều trị, tỷ lệ đạt SVR rất cao (> 95%) [36]

Biểu đồ 1.1 Các mốc thời gian về thuốc điều trị HCV [5]

Chú thích: RBV: ribavirin; IFN: interferon; PegIFN: pegylated interferon

muốn nghiêm trọng

Ít tác dụng không mong muốn Tương thích Kém Tương thích > 95%

Tỷ lệ SVR Tỷ lệ đạt SVR trong các thử

nghiệm lâm sàng: < 50% Tỷ lệ đạt SVR trong các thửnghiệm lâm sàng: > 95%

Ngày càng có nhiều thuốc DAA được nghiên cứu thành công và áp dụng trong điềutrị giúp không còn phải phụ thuộc vào thuốc IFN Đồng thời tạo điều kiện thuận lợi

vì dễ áp dụng, giảm thiểu ADE và đạt hiệu quả điều trị cao

HCVcAg không phát hiện được trong huyết thanh hoặc huyết tương 24 tuần(SVR24) sau khi kết thúc điều trị, sử dụng thay thế ở những bệnh nhân có HCVcAgphát hiện trước khi điều trị, nếu xét nghiệm HCV RNA không có sẵn [37] Ở nhữngbệnh nhân bị xơ hóa và xơ gan tiến triển, phải tiếp tục theo dõi HCC.

1.2.3.3 Đánh giá trước điều trị

* Tìm các nguyên nhân khác của bệnh gan

Cần đánh giá một cách có hệ thống các nguyên nhân khác của bệnh gan và các yếu

tố ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh gan Bệnh nhân nên được xét nghiệm các loại

vi rút gây bệnh khác, đặc biệt là HBV và HIV Việc sử dụng rượu cũng nên đượcđánh giá, định lượng và tư vấn cụ thể để ngăn chặn có hại cho gan Ngoài ra, HCV

có các biểu hiện ngoài gan cần được xem xét Do đó, phải đánh giá với các bệnh đikèm có thể xảy ra như nghiện rượu, bệnh tim, suy thận… [37]

* Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh gan

Đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng sinh thiết gan hoặc các biện pháp không xâm lấnnhư sử dụng bảng điểm Metavir, độ co giãn thoáng qua (FibroScan), chỉ số ASTtiểu cầu (Aspartate aminotransferase-to-Platelet Ratio Index - APRI), bảng điểmFib-4 Theo Metavir, mức độ xơ hóa gan chia 5 giai đoạn: F0 (không xơ hóa); F1(xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn); F2 (xơ hóa khoảng cửa có vài vách ngăn);F3 (nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan); F4 (xơ gan) (Hình 1.6) [1], [9], [38]

Hình 1.6 Các giai đoạn của xơ hóa gan trên mô học [18]

Diễn tiến tự nhiên của bệnh xơ gan được đặc trưng bởi một quá trình không có triệuchứng cho đến khi tăng áp lực tĩnh mạch cửa gan và làm xấu đi chức năng gan.Trong giai đoạn không có triệu chứng của bệnh, được gọi là xơ gan còn bù, bệnhnhân có chất lượng cuộc sống tốt, bệnh tiến triển không được phát hiện trong vàinăm Khi có các bằng chứng lâm sàng như cổ trướng, chảy máu chân răng và mũi,bệnh não gan và vàng da, được gọi là xơ gan mất bù Tiến triển của xơ gan mất bùđược đẩy nhanh hơn nữa do các biến chứng khác như tổn thương thận cấp tính, tăng

áp lực phổi, nhiễm khuẩn…Sự nhiễm khuẩn và HCC có thể đẩy nhanh tiến trình củabệnh ở bất kỳ giai đoạn nào, nhưng đặc biệt là trong bệnh xơ gan mất bù [38]

Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh gan là cần thiết Xác định bệnh nhân bị xơhóa tiến triển (F3) hoặc xơ gan (F4) có tầm quan trọng đặc biệt, vì lựa chọn chế độđiều trị và tiên lượng sau điều trị phụ thuộc vào giai đoạn xơ hóa [37]

Bảng 1.8 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh [1]

1.2.3.4 Điều trị viêm gan vi rút C mạn bằng thuốc DAA

* Đối tượng bệnh nhân cần điều trị

Tất cả bệnh nhân nhiễm HCV được xem xét điều trị, gồm bệnh nhân chưa từng điềutrị và người không đạt SVR với điều trị trước đó Điều trị nên được xem xét khôngchậm trễ ở những bệnh nhân bị xơ hóa hoặc xơ gan đáng kể, gồm xơ gan còn bù và

mất bù; bệnh nhân tái phát HCV sau ghép gan; bệnh nhân có nguy cơ tiến triểnnhanh do bệnh gan (người nhận ghép tạng hoặc tế bào gốc không phải gan, đồngnhiễm HBV, đái tháo đường); người có nguy cơ nhiễm HCV (người nghiện ma túy,quan hệ đồng tính nam, phụ nữ mang thai, bệnh nhân chạy thận nhân tạo) [37].

* Hướng dẫn điều trị HCV mạn

Năm 2018 trở đi, vì hiệu quả về mặt vi rút học, dễ sử dụng, an toàn và dung nạp tốt,điều trị dựa trên DAA (không có IFN và ribavirin) là lựa chọn tốt nhất ở bệnh nhânnhiễm HCV, bao gồm cả bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị trước đâybằng pegIFN-α và ribavirin; pegIFN-α, ribavirin và sofosbuvir; sofosbuvir vàribavirin Phối hợp 2 thuốc được ưu tiên hơn 3 thuốc nhằm giảm ADE và tương tácthuốc [37]

WHO (2018) khuyến cáo sử dụng phác đồ DAA tác động trên toàn bộ kiểu gen đểđiều trị cho người bị nhiễm HCV mạn tính từ 18 tuổi trở lên (Bảng 1.9; Bảng 1.10).Bảng 1.9 Phác đồ điều trị nhiễm HCV mạn không bị xơ gan ở người lớn [71]Phác đồ Thời gian Tỷ lệ đạt SVR theo các nghiên

cứu Glecaprevir/pibrentasvir 8 tuần; 16 tuần (với gen týp

- Kiểu gen 3: 79-82% nhưng sau

24 tuần tăng lên 90%.

Sofosbuvir/velpatasvir 12 tuần - Kiểu gen 1,2 và 4 lần lượt là

90%, 86% và 88%.

- Kiểu gen 3: 97% ở người chưa điều trị, 90% ở người đã từng điều trị.

- Kiểu gen 5 và 6: 100%.

Theo EASL (2018), chỉ định phụ thuộc kiểu gen HCV, mức độ nghiêm trọng củabệnh gan hoặc trị liệu trước đó (Bảng 1.11; Bảng 1.12; Bảng 1.13).

Bảng 1.11 Phác đồ điều trị HCV mạn theo từng kiểu gen cho bệnh nhân chưa từng

điều trị và đã từng điều trị, không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù [37]

Sofosbuvir/velpatasvir Gen týp 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6

Glecaprevir/pibrentasvir Gen týp 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Gen týp 3

Sofosbuvir/ledipasvir Gen týp 1a, 1b, 4, 5, 6

Grazoprevir/elbasvir Gen týp 1a, 1b, 4, 5, 6

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir Gen týp 1b

Bảng 1.12 Phác đồ điều trị đơn nhiễm HCV hoặc đồng nhiễm HCV/HIV theo từngkiểu gen cho bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, không bị xơ gan [37]Genotype Tiền sử điều

trị SOF/VEL GLE/PIB SOF/LDV GZR/EBR OBV/PTV/r +DSV 1a Chưa điều trị

Đã điều trị 12 tuần12 tuần 8 tuần8 tuần 8-12 tuần- 12 tuần12 tuần - 1b Chưa điều trị

-

-

-

-

-

-SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; GLE: glecaprevir; PIB: pibrentasvir; LDV:ledipasvir; GZR: grazoprevir; EBR: elbasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir;r: ritonavir; DSV: dasabuvir

-Bảng 1.13 Phác đồ điều trị đơn nhiễm HCV hoặc đồng nhiễm HCV/HIV theo từngkiểu gen cho bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, xơ gan còn bù [37]Kiểu gen Tiền sử điều

Đã điều trị 12 tuần12 tuần 12 tuần12 tuần 12 tuần- 12 tuần12 tuần - 1b Chưa điều trị

-Đã điều trị 12 tuần12 tuần 12 tuần12 tuần 12 tuần12 tuần 12 tuần12 tuần 12 tuần12 tuần

-12 tuần

16 tuần

-

-

-

12 tuần -

-

-

-

-

-SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; GLE: glecaprevir; PIB: pibrentasvir; LDV:ledipasvir; GZR: grazoprevir; EBR: elbasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir;r: ritonavir; DSV: dasabuvir

-Các phác đồ điều trị HCV mạn ở bệnh nhân xơ gan mất bù

Với bệnh nhân xơ gan mất bù, không có HCC nhưng có chỉ định ghép gan, thuốc ứcchế protease là chống chỉ định do nồng độ thuốc trong máu cao hơn đáng kể, có thểdẫn tới độc tính Sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir vàdaclatasvir là những thuốc được sử dụng để điều trị

Bệnh nhân xơ gan mất bù không có chỉ định ghép gan nên được điều trị bằngsofosbuvir/ledipasvir (kiểu gen 1, 4, 5 và 6) hoặc sofosbuvir/velpatasvir (tất cả cáckiểu gen) trong 12 tuần với ribavirin Nếu bệnh nhân chống chỉ định với ribavirinhoặc dung nạp kém với ribavirin, có thể sử dụng sofosbuvir/ledipasvir hoặcsofosbuvir/velpatasvir trong 24 tuần

Ở những bệnh nhân bị HCC chờ ghép gan có nhiễm HCV, ghép gan là mục tiêuđiều trị chính, thuốc DAA có thể được sử dụng trước khi ghép gan để ngăn ngừa táinhiễm HCV và biến chứng sau ghép Với bệnh nhân bị HCC có liên quan đến HCV

mà không có chỉ định ghép gan, phải xem xét liệu điều trị bằng thuốc DAA có dẫnđến lợi ích sống sót lâu dài hay không [37].

* Các phác đồ Bệnh viện Đại Học Y Dược TP.HCM hiện đang sử dụng

Hiện tại, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP.HCM đang dùng chủ yếu 3 phác đồ làsofosbuvir/daclatasvir, sofosbuvir/ledipasvir và sofosbuvir/velpatasvir để điều trịHCV mạn

- Phác đồ sofosbuvir/daclatasvir điều trị HCV mạn trên tất cả các kiểu gen, ở cácbệnh nhân suy thận, chạy thận nhân tạo, đồng nhiễm HIV, tỷ lệ bệnh nhân đạt đượcSVR12 cao, dao động từ 88-98% [5]

- Phác đồ sofosbuvir/ledipasvir điều trị HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6 (Biểu đồ 1.2) [5]

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ SVR12 của phác đồ sofosbuvir/ledipasvir cho các kiểu gen [5]

- Phác đồ sofosbuvir/velpatasvir dung nạp tốt, hiệu quả cả với bệnh nhân có sử dụngopioid, tỷ lệ bệnh nhân đạt SVR12 là không khác biệt giữa bệnh nhân có hoặckhông dùng opioid (Biểu đồ 1.3) [41]

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ SVR12 của phác đồ sofosbuvir/velpatasvir cho các kiểu gen,

có hay không dùng opioid [41]

1.2.3.5 Điều trị viêm gan vi rút C cấp bằng thuốc DAA

Hầu hết bệnh nhân bị HCV cấp không có triệu chứng, tuy nhiên, tỷ lệ chuyển thànhmạn tính cao Do đó, bệnh nhân bị HCV cấp nên được xem xét điều trị bằng thuốcDAA để ngăn ngừa tiến triển thành mạn tính Điều trị HCV cấp bằng thuốc DAAgiúp cải thiện kết quả lâm sàng và được chứng minh là có hiệu quả cao so với trìhoãn điều trị cho đến khi trở thành mạn tính Các phác đồ điều trị bao gồmsofosbuvir/ledipasvir (kiểu gen 1, 4, 5 và 6), sofosbuvir/velpatasvir (tất cả các kiểugen), glecaprevir/ pibrentasvir (tất cả các kiểu gen), grazoprevir/elbasvir trong 8tuần SVR nên được đánh giá ở 12 tuần và 24 tuần sau khi kết thúc điều trị [37].1.2.4 Theo dõi điều trị

1.2.4.1 Theo dõi hiệu quả điều trị

Theo dõi hiệu quả điều trị ở bệnh nhân thường dựa trên đo nồng độ HCV RNAtrong huyết thanh Nồng độ HCV RNA (hoặc HCVcAg) nên được thực hiện tại cácthời điểm cụ thể ở 12 tuần và 24 tuần sau khi kết thúc điều trị để đánh giá SVR.Theo dõi nồng độ HCV RNA (hoặc HCVcAg) giúp đánh giá kết cục điều trị thànhcông hay thất bại ở bệnh nhân [37]

1.2.4.2 Theo dõi đáp ứng điều trị

Nồng độ HCV RNA định lượng trong huyết thanh được đo ở tuần 2, 4, 8, 12 và sauđiều trị 12 tuần để xác định đáp ứng vi rút SVR12 được xác định bởi nồng độ HCVRNA không phát hiện được (≤ 15 IU/mL) sau khi kết thúc điều trị 12 tuần [72]

- Đáp ứng vi rút bền vững (SVR): là trạng thái khi tải lượng vi rút HCV RNA dướingưỡng phát hiện (≤ 15 IU/ml) sau khi kết thúc điều trị 12 tuần (SVR12) và 24 tuần(SVR24) [8]

- Đáp ứng vi rút nhanh (RVR): là trạng thái khi tải lượng vi rút HCV RNA dướingưỡng phát hiện (≤ 15 IU/ml) ở tuần điều trị thứ 4 [8]

- Đáp ứng vi rút khi kết thúc điều trị (ETR): là trạng thái khi tải lượng vi rút HCVRNA dưới ngưỡng phát hiện (≤ 15 IU/ml) ở thời điểm kết thúc điều trị [8]

- Bùng phát: là tình trạng khi tải lượng vi rút HCV RNA tăng cao trong khi đangđiều trị [8]

- Tái phát: tải lượng vi rút HCV RNA tăng trở lại sau khi ngừng điều trị [8]

- Không đáp ứng điều trị: tải lượng vi rút HCV RNA vẫn dương tính sau 12 tuần kếtthúc điều trị [8]

Theo dõi sau điều trị của bệnh nhân đạt được SVR

Ở những bệnh nhân không bị xơ gan, nhiễm HCV có thể được coi là chữa khỏi dứtđiểm khi bệnh nhân đạt được SVR Ở bệnh nhân đồng thời nhiễm HCV và mắcbệnh gan, nhất là bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu, béo phì, đái tháo đường týp 2nên cẩn thận và định kỳ phải đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng

Bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển (F3) hoặc xơ gan (F4) đã đạt SVR nên được theo dõiHCC cứ sau 6 tháng/lần bằng siêu âm và nội soi Các nghiên cứu theo dõi SVR dàihạn cho thấy nguy cơ tiến triển thành HCC vẫn còn, mặc dù nguy cơ này giảm đáng

kể so với bệnh nhân không được điều trị hoặc không đạt được SVR [37]

1.2.4.3 Theo dõi an toàn điều trị

Phác đồ DAA thường được dung nạp tốt, tỷ lệ các tác dụng nghiêm trọng dẫn đếnphải ngừng điều trị là rất thấp (thường < 1%) ở bệnh nhân không xơ gan và xơ gancòn bù Tuy nhiên, dữ liệu ở bệnh nhân xơ gan mất bù hoặc ghép gan còn hạn chế

Bệnh nhân cần được đánh giá về ADE ở mỗi lần khám Chỉ số ALT (đặc hiệu đểcảnh báo rõ nét những tổn thương gan) nên được đánh giá trong lúc điều trị, 12 hoặc

24 tuần sau điều trị và trong trường hợp có triệu chứng tổn thương gan Tăng ALTthường xảy ra trong 4 tuần đầu điều trị, nếu ALT tăng > 10 lần giá trị bình thườngthì nên ngừng điều trị Đồng thời cần theo dõi sự tăng của bilirubin huyết thanh.Cần kiểm tra chức năng thận mỗi tháng ở những bệnh nhân giảm eGFR (với phác

đồ có sofosbuvir) [37]

1.2.4.4 Theo dõi tương tác thuốc

Phải xem xét tất cả các loại thuốc mà bệnh nhân dùng trong thời gian điều trị HCV,

vì hiệu quả và độc tính của các thuốc liên quan đến bệnh đi kèm và tương tác thuốc[37]

1.3 TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Trên thế giới và trong nước đã có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhằmđánh giá hiệu quả điều trị và an toàn của các phác đồ kết hợp DAA Một số nghiêncứu được trình bày trong Bảng 1.14

Bảng 1.14 Một số nghiên cứu về hiệu quả và an toàn của thuốc DAATác giả/Năm Cỡ mẫu, tiêu chuẩn chọn

mẫu, địa điểm

Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Kết quả/ Kết luận Nghiên cứu nước ngoài

Sih-Hsien Wu và

cộng sự, 2020 [72]

32 bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn sau ghép tạng (gan:17; thận:13; thận - gan:1 và tim:1), tại bệnh viện đa khoa Cựu chiến binh Đài Bắc, Trung Quốc.

Đánh giá hiệu quả đáp ứng điều trị và khả năng dung nạp của các DAA đường uống trên bệnh nhân HCV mạn tính sau ghép tạng.

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu.

Các bệnh nhân được uống thuốc DAA:

- Paritaprevir/ritonavir;

ombitasvir và dasabuvir

- Daclatasvir và sunaprevir

- Sofosbuvir

- Sau dùng DAA, tỷ lệ HCV RNA≤

15 IU/ml ở tuần 4 và kết thúc điều trị lần lượt 93,8% và 100% 100% bệnh nhân đạt SVR12 Các ADE đều nhẹ, không cần ngừng điều trị.

- Đáp ứng điều trị cao (100%), khả năng dung nạp tốt đều đạt được ở các bệnh nhân khó điều trị.

Lamiaa N

Abdelaty và cộng

sự, 2020 [11]

100 bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 4 (70 nữ, 30 nam), bệnh nhân tuyển chọn từ phòng khám Gan tại bệnh viện đa khoa Beni-Suef, Ai Cập.

So sánh và đánh giá tính

an toàn và hiệu quả của sofosbuvir/daclatasvir và sofosbuvir/ledipasvir ở bệnh nhân chưa từng điều trị, không xơ gan.

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm, được điều trị 12 tuần với sofosbuvir/daclatasvir hoặc sofosbuvir/ledipasvir.

- Sofosbuvir/ledipasvir và sofosbuvir/daclatasvir có SVR12 lần lượt là 98% và 96% ADE là đau đầu và mệt mỏi và không cần ngừng điều trị.

- Dùng sofosbuvir/ledipasvir hoặc sofosbuvir/daclatasvir trong 12 tuần đều có hiệu quả tốt (> 95%) ở bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 4.

Ong The Due và

cộng sự, 2019 [35]

16 nghiên cứu đạt tiêu chuẩn từ cơ sở dữ liệu ở Medline, Central, Scopus và Trung Quốc.

Đánh giá hiệu quả của thuốc DAA trong nhiễm HCV với kiểu gen 5 và 6.

Nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp

- 4 nghiên cứu về hiệu quả DAA với gen týp 5 (sofosbuvir + pegIFN/ ribavirin hoặc DAA khác) cho kết quả SVR12 từ 94,4-100%.

- 12 nghiên cứu về hiệu quả DAA với gen týp 6 (sofosbuvir + ribavirin và sofosbuvir/ledipasvir) cho kết quả SVR12 lần lượt là 92,2-100% và 96,5- 100% Không có ADE nghiêm trọng.

Tác giả/Năm Cỡ mẫu, tiêu chuẩn chọn

mẫu, địa điểm

Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Kết quả/ Kết luận

GianLuca Colussi

và cộng sự, 2019

[31]

380 bệnh nhân (trong đó 32% bị xơ gan) được điều trị bằng thuốc DAA, loại trừ bệnh nhân lạm dụng rượu và xơ gan mất bù tại trung tâm bệnh viện đại học phía Đông bắc Italy.

Kiểm tra sự xuất hiện của HCC hoặc tử vong

do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc DAA.

Nghiên cứu hồi cứu - Có 95% bệnh nhân đạt SVR và tỷ

lệ chung mắc HCC là 3,2/100 người/năm Tỷ lệ mắc HCC ở bệnh nhân đạt và không đạt SVR lần lượt

là 1,3/100 người/năm và 59/100 người/năm Các yếu tố liên quan đến xuất hiện HCC hoặc tử vong là tải lượng vi rút trong máu thấp, số lượng tiểu cầu thấp và sự hiện diện của phức hợp miễn dịch kết tủa ở nhiệt độ thấp và lắng đọng ở nội mạc.

- Điều trị bằng DAA có hiệu quả trong việc đạt SVR và bảo vệ chống lại HCC hoặc tử vong Nguy cơ mắc HCC vẫn còn ở bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc có biến chứng Jordan J Feld và

cộng sự, 2015 [39]

624 bệnh nhân 18 tuổi trở lên được điều trị với sofosbuvir/velpatasvir (34% gen týp 1a, 19% gen týp 1b, 17% gen týp 2, 19% gen týp 4, 6% gen týp

5 và 7% gen týp 6).

Bệnh nhân được chọn ở 81 bệnh viện tại Hoa Kỳ, Canada, Châu Âu và Hồng Kông.

Đánh giá hiệu quả và an toàn của phác đồ

sofosbuvir/velpatasvir trên bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5

và 6.

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn

3 Bệnh nhân đã từng điều trị hoặc chưa từng điều trị nhiễm kiểu gen 1, 2, 4, 5 và 6, xơ gan còn bù, phân 2 nhóm:

- 116 bệnh nhân dùng giả dược.

- 624 bệnh nhân dùng sofosbuvir/velpatasvir.

- Nhóm dùng sofosbuvir/velpatasvir

có SVR ở các kiểu gen 1a, 1b, 2, 4,

5 và 6 lần lượt là 98%, 99%, 100%, 100%, 97% và 100% Nhóm dùng giả dược không có bệnh nhân nào đạt SVR.

- Sofosbuvir/velpatasvir x 12 tuần giúp đạt tỷ lệ SVR cao ở cả bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5,

6 đã từng điều trị hoặc chưa từng điều trị trước đó, xơ gan còn bù.

Tác giả/Năm Cỡ mẫu, tiêu chuẩn chọn

mẫu, địa điểm

Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Kết quả/ Kết luận

Nghiên cứu trong nước

Nguyễn Thị Lệ

Thanh và cộng sự,

2018 [8]

70 bệnh nhân nhiễm HCV mạn ≥ 18 tuổi được chỉ định dùng thuốc DAA tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới.

Khảo sát hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc DAA, khảo sát chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trước và sau điều trị bằng DAA.

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca.

- DAA có hiệu quả điều trị cao, an toàn, cải thiện điểm chất lượng sống.

Võ Duy Thông và

cộng sự, 2017 [69] 46 bệnh nhân người lớnnhiễm HCV gen týp 6 tại

Bệnh viện Đại học Y Dược

TP HCM

Đánh giá hiệu quả và an toàn của phác đồ

sofosbuvir/ledipasvir điều trị trong 12 tuần.

Nghiên cứu cắt ngang mô tả.

Tất cả bệnh nhân được sử dụng sofosbuvir (400 mg) kết hợp với ledipasvir (90 mg) mỗi ngày một lần trong 12 tuần Đánh giá an toàn và hiệu quả dựa vào SVR12 sau khi kết thúc điều trị.

- Tất cả bệnh nhân nhiễm HCV gen týp 6 đều đạt được SVR12 (100%) Các ADE được báo cáo 13/46 (28,3%) bệnh nhân.

- Không có ADE nghiêm trọng và không phải ngừng điều trị Phác đồ

HCM

Tỷ lệ sử dụng, hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc DAA.

Nghiên cứu cắt ngang mô tả - Tỷ lệ sử dụng sofosbuvir,

ledipasvir, daclatasvir lần lượt là 100%; 69,15%; 13,83% Tỷ lệ đạt SVR trong toàn bộ mẫu nghiên cứu

là 98,58%, dao động 85,71% 100% ADE thường gặp là mệt mỏi (33,69%), nóng (31,21%), thiếu máu

-ở phác đồ chứa ribavirin (19,15%).

- Phác đồ DAA cho hiệu quả điều trị cao và an toàn.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Phòng khám Viêm gan, Khoa Khám bệnh, Bệnh việnĐại học Y Dược TP HCM

2.1.2 Thời gian

- Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 11/2020 đến tháng 04/2021

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Hồ sơ bệnh án bệnh nhân bị HCV mạn tính đến khám và điều trị ngoại trú tại Phòngkhám Viêm gan, Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM, thời gian

từ tháng 01/2016 đến 04/2021

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Hồ sơ bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi có đủ các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân được chẩn đoán bị HCV mạn tính theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trịHCV của Bộ Y Tế năm 2016 [1]

- Bệnh nhân đủ 18 tuổi trở lên, không phân biệt giới tính, chủng tộc

- Bệnh nhân được chỉ định điều trị HCV mạn ban đầu bằng các phác đồ DAA,không có IFN và không có ribavirin

- Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng DAA không có IFN sau khi không đạt SVRhoặc không dung nạp với phác đồ IFN trước đó

- Bệnh nhân có tái khám sau khi kết thúc điều trị 12 tuần trở đi

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân sẽ bị loại trừ ra khỏi nghiên cứu hoặc dữ liệu bệnh nhân sẽ bị loại rakhỏi phân tích nếu bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân là phụ nữ có thai

- Bệnh nhân không sử dụng phác đồ DAA đủ thời gian theo quy định

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Z: hệ số tin cậy Chọn khoảng tin cậy 95% thì Z = 1,96

p: tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV mạn điều trị với phác đồ DAA đạt SVR12

Dựa vào nghiên cứu của Lamiaa N Abdelaty và cộng sự 2020 [11], Jordan J Feld vàcộng sự 2015 [39], tỷ lệ bệnh nhân đạt SVR12 khi sử dụng phác đồ DAA là 95%,

do đó giá trị p ước tính là 0,95

d: sai số chuẩn, từ p = 0,95 nên chọn sai số là d = (1-p) / 2 = 0,025

Thay các giá trị vào công thức trên, ta tính được cỡ mẫu tối thiểu là n = 292

2.3.3 Các bước tiến hành

- Xây dựng biểu mẫu khảo sát thông tin bệnh nhân

Thu thập những thông tin từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân trước, trong và sau khiđiều trị (Phụ lục 1)

- Phương pháp thu thập thông tin

Ghi nhận thông tin từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được lưu trữ trên hệ thống máytính của Phòng khám Viêm gan, Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM ở thời điểm đến khám lần đầu (T0), sau khi sử dụng thuốc DAA được 4 tuần(T4), 8 tuần (T8), thời điểm ngưng dùng thuốc (T12), sau khi kết thúc điều trị 12tuần (T24) và các lần tái khám sau đó

- Nhập số liệu, phân tích và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 20