SKKN một số vấn đề về TỔNG hợp hữu cơ

Trong quá trình thực hiện phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó mà lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có tro

SỞ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐỒNG NAI

TRƯỜNG THPT CHUYÊN LƯƠNG THẾ VINH

Mã số:

SÁNG KIẾN KINH NGHIỆM MỘT SỐ VẤN ĐỀ

2

SƠ LƯỢC LÝ LỊCH KHOA HỌC

I THÔNG TIN CHUNG VỀ CÁ NHÂN

1 Họ và tên: TRẦN TUYẾT NHUNG

2 Ngày tháng năm sinh: 25 – 08 – 1982

8 Đơn vị công tác: THPT chuyên Lương Thế Vinh

II TRÌNH ĐỘ ĐÀO TẠO

- Học vị (hoặc trình độ chuyên môn, nghiệp vụ) cao nhất: Thạc sĩ

- Năm nhận bằng: 2009

- Chuyên ngành đào tạo: Lý luận và phương pháp dạy học hóa học

III KINH NGHIỆM KHOA HỌC

- Lĩnh vực chuyên môn có kinh nghiệm: Hóa học

Số năm có kinh nghiệm: 9 năm

- Các sáng kiến kinh nghiệm đã có trong 5 năm gần đây:

+ Sử dụng multimedia trong dạy học hóa học

+ Cân bằng axit – bazơ

+ Cân bằng oxi hóa khử

+ Cân bằng trong dung dịch tạo phức

+ Lý luận và phương pháp giải bài tập aminoaxit

3

MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

I LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Nhân tài có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển kinh tế – xã hội Vì vậy,

để thực hiện thắng lợi công cuộc công nghiệp hoá - hiện đại hoá, đạt được mục tiêu

“dân giàu, nước mạnh”, và đưa nước ta “sánh ngang với các cường quốc năm châu trên thế giới”, bên cạnh nâng cao dân trí, Đảng và Nhà nước ta luôn chú trọng đến bồi dưỡng và phát triển nhân tài

Trong đó, việc phát hiện và bồi dưỡng những học sinh có năng khiếu về các môn học ngay ở bậc phổ thông là bước khởi đầu quan trọng để xây dựng nguồn nhân tài tương lai cho đất nước Nhiệm vụ này phải được thực hiện thường xuyên trong quá trình dạy học, qua các kỳ thi chọn và bồi dưỡng học sinh giỏi các cấp

Hàng năm, chúng ta luôn tổ chức các cuộc thi học sinh giỏi môn hoá học để phát hiện những em có năng khiếu nên việc tổng kết, đúc rút kinh nghiệm bồi dưỡng học sinh giỏi hoá học là rất cần thiết và mang tính thiết thực, góp phần nâng cao chất lượng giáo dục

Trong giảng dạy cũng như trong bồi dưỡng học sinh giỏi, bài tập tổng hợp hữu cơ có vị trí hết sức quan trọng Nó không những góp phần giúp học sinh hiểu

rõ về lý thuyết hoá hữu cơ, về thực tế tổng hợp và sản xuất các chất hữu cơ mà hơn hết là khi giải loại bài tập này, các năng lực tư duy cũng như trí tuệ của học sinh được nâng cao

Xuất phát từ những lí do trên, tôi chọn đề tài: “MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ”

4

II TỔ CHỨC THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi dây chuyền phản ứng cho ra sản phẩm thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nữa Trong quá trình thực hiện phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó mà lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền Như thế, người ta nhận thấy cần thiết phải bảo vệ những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới đưa vào tác dụng và sau đó, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban đầu Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một silyl ether tứ cấp và aldehyde dưới dạng một acetal

R – OH + R’3SiX → R– O – SiR’3

RCH=O + 2R’OH → RCH(OR’)2

Việc gắn nhóm bảo vệ vào một nhóm chức và sau đó tách nhóm bảo vệ ra làm tăng thêm công đoạn của dây chuyền tổng hợp, và do đó làm giảm hiệu suất phản ứng chung, tuy nhiên các phản ứng này có hiệu suất rất cao

Để chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề :

- Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ

- Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền

Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ

1 BẢO VỆ NHÓM HYĐROXYL

Nhóm hydroxyl được bảo vệ bằng cách chuyển thành dẫn xuất không còn chứa nguyên tử hydrogen của nhóm hydroxyl, để khi đưa tác chất Grignard hay hợp chất cơ nguyên tố vào môi trường phản ứng, thì nguyên tử hydrogen này không còn phân hủy anion do các tác chất trên sinh ra Phương pháp thông thường dùng để bảo vệ OH là chuyển nhóm OH thành alkyl hoặc silyl ether Việc chọn nhóm ether thích hợp tùy thuộc vào khả năng tách nhóm bảo vệ

Một phương pháp quan trọng để bảo vệ OH là cho nhóm OH tác dụng với đihydropyran tạo thành tetrahydropyranyl ether (THP) với xúc tác aciđ và sau

5

đó thủy giải ether trong môi trường acid yếu để tái sinh lại nhóm OH Nhiều chất xúc tác khác cũng được sử dụng như p-toluensulfonic acid hoặc dẫn xuất pyridinium

+

O RO

+ H+

Tách nhóm bảo vệ :

H+

O RO H

+

O HO O

RO

H2O

ROH +

Nhóm THP giống như các ketal và acetal khác, bảo vệ được nhóm OH đối

với các tác nhân thân hạch, các hợp chất cơ nguyên tố,các tác chất khử hydride,

các phản ứng oxy hóa và các phản ứng trong môi trường kiềm

Khi thay 2-propenyl ether cho dihydropyran, phản ứng thủy phân tách nhóm bảo vệ xảy ra trong điều kiện êm dịu hơn

ra ion methylthiomethylium do sự ion hóa của acyloxysulfonium

RO-M+ + CH3SCH2Cl CHCl- 3SCH2OR + MCl

ROH + CH3SOCH3 CH3COOH

(CH3CO)2O CH3SCH2OR

ROH + (CH3)2S + (PhCO2)2 CH3SCH2OR

Nhóm MTM được tách ra một cách chọn lọc trong dung dịch nước muối

Ag+ hoặc Hg2+ Trong điều kiện này, các nhóm THP và MOM khá bền Nhóm MTM cũng được tách ra do phản ứng với methyl iodide và sau đó thủy giải muối sulfonium với acetone loãng

7

Nhóm alkyl đơn giản ít được đùng để bảo vệ alcohol mặc dù nhóm này được đưa vào khá dễ dàng để bảo vệ, nhưng để tách nó ra cần phải có các tác chất thân điện tử mạnh như BBr3 Nhóm t-butyl thường được đưa vào do phản ứng của alcohol với isobutylene có xúc tác acid

để tách nhóm trityl

Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để tách nhóm bảo vệ chỉ cần hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung dịch NH4OH Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl alcohol với trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác dụng với alcohol

8

Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyi (TPS) và t-butyldiphenylsiìyl (TBDPS)

Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc xeton tạo

ra axetal vòng thường được áp dụng

Thí dụ:

R CH

OH

CH OH

R' + CH3COCH3 H+ O O

Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm nhưng

dễ bị tách ra do dung dịch acid.

Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc biệt đối với các phản ứng oxy hóa Acetate và benzoate thông thường được sử dụng và đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl chloride

có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác Dùng acylimidazolide có thể acyl hóa nhóm OH trực tiếp không cần xúc tác và do có tính chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều nhóm OH

N-O

O

O O Ph

O O Ph

OCH3Ph O

(78%)

Nhóm ester có thể tách ra dễ dàng do phản ứng thủy giải kiềm Nhưng nếu phản ứng thủy giải kiềm không thích hợp, một số acyl đặc biệt khác cần được đưa

9

vào để sau đó tách ra mà không qua phản ứng thủy giải kiềm Thí dụ trichloroethyl

carbonate ester được đưa vào và sau đó tách ra do phản ứng khử với Zn

RO C O OCH2CCl3 Zn ROH + CH2 = CCl2 + CO2

2 BẢO VỆ NHÓM AMINO

Nhóm amino nhất và nhị có tính thân hạch và bị oxy hóa dễ dàng Nếu các

tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần

phải được bảo vệ

Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất

carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rãi vì nối C-O của benzyloxy rất dễ

bị cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa

CH2OCNR2O

H2 / Pd

[HOCNR2] CO2 + R2NHO

Nhóm Cbz cũng có thể được tách ra do sự phối hợp của một Lewis acid như

BF3 và chất thân hạch như dimethyl sulfide hoặc ethyl sulfide

Nhóm t-butoxycarbonyl (t-Boc) cũng là nhóm bảo vệ amine hữu hiệu

Nhóm bảo vệ được tách ra với trifluoroacetic acid hoặc p-toluensulfonic acid

Nhóm t-butoxycarbonyl được đưa vào do phản ứng của amine với

t- butoxypyrocarbonate hay hỗn hợp carbonate ester

Phản ứng khử với NaBH4 trong ethanol loãng cũng tách được phthalimide Phản ứng bao gồm sự tạo thành một o-hydroxymethylbenzamide trong giai đoạn khử

O

O

NHR O

CHO

BH4

-NHR

CH2OH O

O

Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl, trifluoroacetamide được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng Điều này giúp cho nhóm trifluoroacetyl được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp

Ar CH2 CH COOCH2CH3

NHCCF3O

Ba(OH)2

Ar CH2 CH COOH

NH2

Amide cũng có thể tách ra do phản ứng khử từng phần Nếu phản ứng khử dừng lại ở giai đoạn carbinolamine, phản ứng thủy giải kế tiếp có thể tách nhóm bảo vệ để giải phóng amine

R2NCPh

O

R2AlH

R2NCPh OAlR2

H

H+

H2O RNH2 + PhCHO

11

Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH4 trong alcohol theo cơ chế trên Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của diisobutyl nhôm hydride

Các đẫn xuất bis-silyl đang được sử đụng rộng rải để bảo vệ amine nhất Thí

dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine

ArNH2 + (CH3)2SiCH2CH2Si(CH3)2

CsF, HMPA

100oC

Si N Si

CH3

H3C

CH3

H3C Ar

(CH3)2SiH

(PPh3)3RHCl

Thí dụ : Bảo vệ amine trong dãy tổng hợp peptide

Polypeptide được tạo thành do nhiều aminoacid giống nhau hoặc khác nhau qua phản ứng tạo nối peptide -NH-CO-

H2N CH

R1

C NH O

CH

R2

C NH O

CH

R3

C O

NH CH

Rn COOH

Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là chloride acid của một aminoacid hoặc một nhóm chức khác có khả năng acyl hóa cao mà

đầu amino đã được bảo vệ

Nhóm amino của chloride acid cần phải được bảo vệ để tránh cho nhóm chloride acid acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử aminoacid mới được đưa vào Trong trường hợp này, người ta không thể sử dụng nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản ứng thủy giải thì các nối peptide của polypeptide cũng bị đứt

Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF3CO- do nhóm này dễ bị khử với acid yếu, hoặc nhóm C6H5CH2OCO- vì nhóm này dễ bị khử do phản ứng hydrogen hóa xúc tác, hoặc đẫn xuất nhóm phthalyl C6H4(CO)2N- vì nhóm

12

này dễ bị khử bởi hydrazine

Sau đây là một số thí dụ của sự bảo vệ nhóm chức amino trong quá trình tổng hợp peptide và sau đó khử nhóm bảo vệ

O

OH CH

H 2 N C

O

OH + CH

R'

CH 2 O C O

HN C

O

CH R

HN C

O OH CH

O

OH CH

O

OH CH

R' Dipeptide

CH3 + CO2

Tiếp tục giống như trên để cho ra dipeptide và polypeptide

C O

HN C

O

OH CH

-R

+ C

O

HN C

O

O CH

O OCH 2 CH(CH 3 ) 2

O

OH CH

O

OH CH

O

OH CH

OH CH

R

+ H2O

OH CH

O CH

R

NHC6H11

NC6H11Dicyclohexylcarbodiimid

c) Ghép thành một dipeptide:

+ C

N O

O

C O

O CH

CH R

HN C

O

OH CH

O

O

C O

R'

NH2NH2 NH

NH O

O

H2N C

O

CH R

HN C

O

OH CH

R' Dipeptide

Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide, tetrapeptide và polypeptide

Trong trường hợp dây polypeptide chỉ do một aminoacid tạo thành, phương pháp sau nay được áp dụng:

HN C

O

CH R

2 Một số polypeptide có tác dụng sinh lý quan trọng đến cơ thể sống

Thí dụ : Glutathion đóng vai trò quan trọng trong sự oxy hóa - khử trong

cơ thể là một tripeptide có chứa ba aminoacid là glycine, glutamic acid và cysteine

C O

Thí dụ : Glutathion được viết là:Glu - Cys - Gly

Gramicidine là một chất kháng sinh được ghi là :

ValOrn

LeuPhe

ProTrong đó Val chỉ valine, Orn chỉ ornitine, Leu chỉ leucine, Phe chỉ phenylalanine và Pro chỉ praline

16

3 BẢO VỆ NHÓM CARBONYL

Phương pháp tổng quát bảo vệ aldehyde và ketone đốì với phản ứng cộng thân hạch và phản ứng khử là chuyển các nhóm carbonyl này thành acetal và ketal với ethylene glycol

C R R'

O + HOCH 2 CH2OH H

C O

R R'

OCH3

+ HCOOCH3Orthoester

OCH3

+ (CH3)2C = O

Acetal và ketal được điều chế một cách rất êm dịu do tác dụng của hợp chất carbonyl với alkoxytrimethylsilane, sử dụng trimethylsilyl triflate làm xúc tác

R2C = O + 2R'OSi(CH3)3 (CH3)3SiO2SCF3 R2C(OR')2 + (CH3)3SiOSi(CH3)3

Dioxolane và các ketal acetal khác thường rất bền đối với các tác nhân thân hạch mạnh bao gồm các tác nhân cơ - kim và các phản ứng chuyển nhượng

hydride Nhóm bảo vệ carbonyl được khử dễ dàng do phản ứng thủy phân acid

giống như phản ứng thủy phân acetal

Nếu nhóm bảo vệ carbonyl cần được tách ra mà không phải qua phản ứng thủy giải acid, người ta thường sử dụng một β-haloalcohol như 3-bromo-l,2- dihydroxypropane hoặc 2,2,2-trichloroethanol để tạo ra acetal Các nhóm bảo vệ này có thể tách ra do phản ứng khử với Zn theo cơ chế khử β

17

O

O BrCH2 R

O

+ CH2 = CCl2

Nhóm bảo vệ carbonyl khác là dẫn xuất 1,3-oxathiolane được điều chế do tác dụng của carbonyl với mercaptoethanol, xúc tác acid hoặc BF3 Nhóm bảo vệ này được tách ra do tác dụng của Ni Raney trong alcohol hoặc do tác nhân halogen hóa nhẹ như chloramines T Tác nhân này oxy hóa S thành muối chlorosulfonium nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kế tiếp

S

O C

+

H2O

R2C = O

Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo

vệ carbonyl Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng với

xúc tác Lewis acid như BF3 hoặc (CF3SO3)2Mg hay (CF3SO3)2Zn trimethylsilyl sulfate với sự hiện diện của SiO2 cũng được sử dụng để điều chế dithiolane

Bis-Các nhóm bảo vệ dithioacetal hoặc ketal có thể tách ra do các tác chất oxy hóa x+ để hoạt hóa cho phản ứng thủy giải

R2C(SR')2 + X+ R2C SR'

+ SR' X

R2C = S+R' H2O R2C SR'

OH

R2C = O

18

4 BẢO VỆ NHÓM ACID

Nếu chỉ có OH của COOH cần được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng ester hóa, sau đó thủy giải trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid Nếu cần phải tránh các điều kiện của phản ứng thủy giải trong môi trường kiềm, có thể sử dụng t-butyl ester, vì ester này thủy giải dễ dàng trong môi ưường acid, hoặc 2,2,2-

trichloroethyl ester, vì ester này bị phân tích do tác dụng khử của Zn Một số ester

khác có thể bị khử do TBAF khan

Để bảo vệ phần carbonyl của COOH, người ta có thể chuyển nhóm chức này thành dẫn xuất oxazoline, thông thường nhất là dẫn xuất 4,4-dimethyl được điều chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol hoặc 2,2- dimethy

laziridine

RCOOH + HOCH2C(CH3)2

NH22-Amino-2-methylpropanol

N C O R

N

H3C C O

C N R

Các orthoester nhị hoàn này có thể được điều chế do phản ứng trao đổi với một số orthoester khác, hoặc do phản ứng với iminoether, hay do phản ứng chuyển

vị của ester dẫn xuất từ 3-hydroxymethyl-3-methyloxetane

Các phương pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi bằng của alcohol và aldehyde Như thế, nếu cần phải bảo vệ acid, người ta thường chuyển acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kêt thúc thì tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại

BÀI TẬP

Bài 1: Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong các

chuyển hóa sau :

Bài 2: Từ 1,3-propandithiol, formaldehyde, các tác chất hữu cơ cần thiết, cùng

với n-BuLi làm xúc tác base, hãy tổng hợp các chất sau :

Bài 5: Hãy tổng hợp cyclohexancarbaldehyde từ các hợp chất mạch thẳng

Bài 6: Hãy tiến hành monobrom hóa và mononitro hóa aniline

Bài 7: Một học sinh tiến hành tổng hợp o-methoxybenzyl alcohol từ o-cresol

theo chuỗi phản ứng sau:

CH2N2 du ether

COOCH3OCH3

1 LiAlH4 / ether

2 H+

CH2OH OCH3

nhưng lại không đạt được kết quả Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp trên