15. THUỐC TRỊ VIUS

THUỐC TRỊ VIRUSMục tiêu - Trình bày được một số bệnh do virus gây ra trên người - Trình bày được cấu trúc và tính chất, công dụng của một số thuốc trị virus - Hướng dẫn sử dụng được một

15 THUỐC TRỊ VIRUS

Mục tiêu

- Trình bày được một số bệnh do virus gây ra trên người

- Trình bày được cấu trúc và tính chất, công dụng của một số thuốc trị virus

- Hướng dẫn sử dụng được một số thuốc trị các bệnh thông thường do virus gây ra

15.1 ĐẠI CƯƠNG

Có nhiều bệnh do virus gây ra trên người và súc vật mà cho đến nay việc tìm ra thuốc chữa là điều còn nhiều khó khăn với trình độ khoa học của thế giới hiện đại Đối với các bệnh do virus gây ra hiện nay người ta chỉ cố gắng tìm ra thuốc chủng ngừa Một số bệnh

do virus gây ra trên người :

- Bệnh cúm : do Orthomyxovirus gây ra

- Mụn cóc : Papopavirus

- Sổ mũi : Coronavirus

- Sốt xuất huyết : Togavirus

- Quai bị, ban đỏ, rubeol : Paramyxovirus

- Viêm hô hấp, viêm mắt : Adenovirus

- Bệnh dại : Rhabdovirus

- Dời ăn, trái rạ : Herpès virus

- AIDS, một vài trường hợp ung thư, thoái hóa não… : retrovirus

Ngày nay người ta tìm ra được nhiều bệnh khác mà nguyên nhân là do các tác nhân virus như viêm gan siêu vi A, B, C…,đậu mùa… Các viêm nhiễm đường hô hấp trên ở trẻ em và người lớn có đến 60-70% là do virus gây ra

Trong các bệnh do virus gây ra kể trên thì AIDS là căn bệnh hiểm nghèo nhất hiện nay chưa tìm được cách chữa trị hiệu quả

Việc tìm ra các thuốc kháng virus gặp rất nhiều khó khăn do các lý do sau :

- Sự sao chép của virus tùy thuộc vào quá trình chuyển hóa của tế bào ký chủ Do vậy thuốc có tác dụng diệt virus sẽ ảnh hưởng hay làm tổn hại đến ký chủ

- Ở một số bệnh như AIDS lại còn nhiều trở ngại hơn trong việc nghiên cứu thuốc

• Không có một mẫu thú vật nào phù hợp để thử nghiệm nghiên cứu tìm ra vaccin phòng HIV cũng như nghiên cứu tìm ra thuốc mới

• Ở bệnh nhân có tình trạng suy sụp hệ thống miễn dịch của toàn bộ cơ thể, khác với các bệnh nhiễm khuẩn thông thường khác Do vậy để điều trị AIDS ngoài thuốc kháng virus còn phải bổ sung các liệu trình chống lại các bệnh cơ hội khác như : nấm phổi, não, ung thư Kaposi, nhiễm trùng, loét, tiêu chảy…cho bệnh nhân

• Virus HIV có thời gian ủ bệnh khá lâu trong cơ thể ký chủ nên dễ bị đột biến, rất dễ dàng kháng thuốc Mặt khác đây cũng là nguyên nhân làm người ta không thể tìm được một epitope (khu kháng nguyên chung) của tất cả các virus nên việc tìm

ra thuốc chủng ngừa là điều cực kỳ khó khăn

Vì các lý do trên, nên hiện nay việc tìm ra một thuốc lý tưởng chống virus trên lý thuyết là điều khó thực hiện được

Với một số bệnh khác như : cúm, đậu mùa, bại liệt, viêm não, ho gà, viêm gan siêu vi… ngày nay nhờ sự tiến bộ của công nghệ gen người ta đã tìm ra thuốc chủng ngừa

15.2 CÁC THUỐC TRỊ VIRUS THÔNG DỤNG

15.2.1 Nhóm các chất tương tự các nucleosid

Các thuốc nhóm này có cấu trúc tương tự các base pyrimidin và purin nhưng được thay đổi cấu trúc bằng cách gắn thêm một gốc halogen hay một nhóm trifluoromethyl Cũng có thể người ta thay đổi phần đường Nhóm thuốc này tác động theo cơ chế can thiệp vào chuỗi ADN của virus bằng cách ngăn cản sự kéo dài của chuỗi và làm mất khả năng thành lập nối diester phosphat với vị trí 5-hydroxyl của các nucleosid

15.2.1.1 Nhóm các chất tương tự pyrimidin

Zidovudin (Retrovir®)

AZT, Azidothymidin

Idoxuridin (Iduviran®) Trifluridin (Virophta®)

TFT

B V D U

(Bromovinyldesoxyuridin) Iododesoxycytidin 2’,3’-didesoxycytidin, Zalcitabin

DDC

IDOXURIDIN

Có cấu trúc 5-iodo 2’-desoxyuridin tương tự như pyrimidin, tác động bằng cách thay thế base thymidin

Tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh Zona, virus Herpes 1 và 2 (HSV1 và HSV2) Thường được sử dụng điều trị bệnh viêm da do virus, viêm kết mạc do virus

TRIFLURIDIN

Có cấu trúc trifluorothymidin

Công dụng tương tự như idoxuridin

IODODESOXYCYTIDIN

Cấu trúc : 5-iodo 2’-desoxyuridin

Sử dụng : viêm sừng do virus (kératite herpétique)

15.2.1.2 Nhóm có cấu trúc tương tự base purin

Didanosin

(2’,3’-didesoxyadenosin) (Adenin arabinosid)Vidarabin Ribavirin

15.2.2 Nhóm các thuốc khác

15.2.2.1 Amantadin và Rimantadin

Các thuốc này sử dụng trong vòng 48 giờ đầu sau khi nhiễm virus gây cúm nhóm A (influenza virus A) Hiện nay do đã có vaccin phòng cúm nên các thuốc này ít được sử dụng, có thể sẽ rút khỏi thị trường trong một tương lai gần

15.2.2.2 Dẫn chất phosphor

Foscarnet Acid phosphonoacetic

Có hoạt tính kháng virus herpes simplex 1 và , Zona, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus và retrovirus (như HIV)

HUMAN INTERFERON

Là glycoprotein của cơ thể người sản xuất có tác dụng kháng virus, tăng hệ thống miễn dịch, chống sinh sản Có 3 loại interferon ở người là α, β, γ

Dạng α và β-interferon được sản xuất bởi phần lớn các tế bào của người có trách nhiệm đối với sự nhiễm virus, vi khuẩn

Dạng γ-interferon được sản xuất từ các tế bào lympho T

Interferon α-2a và α-2b là các protein có M # 19.000, chứa 165 acid amin đã được sản

xuất bằng phương pháp tái tổ hợp ADN (DNA recombinated) từ vi khuẩn E coli

Interferon hiện diện ở nơi bị nhiễm trước cả khi các kháng thể xuất hiện

Cơ chế tác dụng : phần lớn ADN và ARN của vi khuẩn, virus nhạy cảm với interferon Chất này làm vi khuẩn bị kết dính trên bề mặt của tế bào ở receptor và ngăn cản sự xâm nhập của chúng

Interferon α-2a (Roferon – A) : thường dùng chích dưới da (ISC)

Interferon α-2b (Intron – A) : ISC, IM

Chỉ định : herpès virus, viêm gan B, C, Papilloma virus gây viêm nhiễm hô hấp, sarcom Kaposi, ung thư hắc tố cấp có di căn

OSELTAMIVIR PHOSPHAT

C16H28N2O4 P.t.l: 410,4

Tên khoa học :

(3R,4R,5S)-4-acetylamino-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexen-1-carboxylic acid, ethyl ester, phosphate

Cơ chế tác động

Oseltamivir dạng ethyl ester là tiền chất được biến đổi thành dạng carboxylat có hoạt tính trong cơ thể Oseltamivir ức chế enzym neuramidase của virus cúm nên làm hỏng chức năng kết tập và phóng thích của virus Nồng độ ức chế IC50 và IC90 của thuốc trên virus lần lượt là 0,008 µM- > 35 µM và 0,004 µM- >100 µM (1 µM # 0,284 µg/mL) Virus cúm týp A đề kháng oseltamivir do đột biến nhiễm sắc thể là thay đổi cấu trúc neuramidase do thay thế các acid amin và hemagglutinin Sự đề kháng đã được ghi nhận khoảng 1,3% ở

người lớn và 8,6% ở trẻ em 1-12 tuổi Ngoài ra người ta cũng nhận thấy có sự đề kháng chéo với zanamivir trên virus cúm

Dược động học

- Hấp thu : qua đường tiêu hoá và biến đổi thành dạng carboxylat nhờ enzym esterase ở gan 75% thuốc trong huyết tương là dạng có hoạt tính này Sau khi uống liều 75 mg x 2 lần/ ngày Cmax của oseltamivir và oseltamivir carboxylat lần lượt là 65,2 ng/ml và 348 ng/l, AUC0-12h (ng.h/ml) lần lượt là 112 và 2719

- Phân bố : 23-26 lít/kg, dạng carboxylat gắn với protein huyết tương thấp (# 3%) và dạng base # 42% nên không có sự tương tác thuốc đáng kể khi dùng chung với các thuốc khác

- Chuyển hoá : oseltamivir chuyển hoá ở gan bởi enzym esterase

- Thải trừ : oseltamivir có t1/2 khoảng 1-3 giờ và dạng carboxylat khoảng 6-10 giờ 99% thuốc được thải trừ qua nước tiểu, hệ số thanh thải khoảng 18,8 L/giờ

Chỉ định điều trị

Bệnh nhân cúm từ 1 tuổi trở lên với các triệu chứng được phát hiện dưới 2 ngày

Ngừa bệnh cúm cho người lớn và trẻ em hơn 13 tuổi

Liều dùng

Điều trị bệnh cúm : trọng lượng ≤ 15 kg : 30 mg x 2 lần/ngày, 15-23 kg : 45 mg x 2 lần/ ngày, 23-40 kg : 60 mg x 2 lần/ngày, > 40 kg : 75 mg x 2 lần/ngày

Phòng ngừa bệnh cúm : 75 mg mỗi ngày 1 lần

Tác dụng phụ

Chóng mặt, buồn nôn, nôn, ho, hoa mắt, tiêu chảy, mệt mỏi, viêm phế quản…

Dạng bào chế

Viên nang 75 mg và hỗn dịch

ADEFOVIR DIPIVOXIL

C20H32N5O8P P.t.l: 501,48

Tên khoa học : 9-[2-[bis[(pivaloyloxy)methoxy]phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine

Tính chất

Bột kết tinh trắng, tan trong nước (19 mg/ml ở pH 2, 0,4 mg/ml ở pH 7,2)

Cơ chế tác động

Adefovir là một nucleotid dị vòng có cấu trúc tương tự adenosin monophosphat Trong cơ thể adefovir được phosphoryl hoá thành dạng chuyển hoá có hoạt tính bởi enzym kinase của tế bào Chất này ức chế enzyme ADN polymerase (men transcriptase, men sao chép ngược của virus HBV) bằng cách cạnh tranh với cơ chất tự nhiên deoxyadenosin triphosphat và can thiệp vào chuỗi ADN của virus Nồng độ ức chế IC50 trên virus viêm gan là 0,2-2,5 µM

Dược động học

- Hấp thu : adefovir dipivoxil là diester tiền chất của adefovir, chỉ có tác dụng bằng

½ adefovir, chất này có khả dụng sinh học khoảng 59% Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc Với liều 10 mg, Cmax là 18,4 ± 6,26 ng/ml Tmax trung bình 1,75 giờ AUC0-∞ 200 ± 70 ng.h/ml, t1/2 7,48 ± 1,45 giờ

- Phân bố : toàn cơ thể, gắn với protein huyết tương thấp (# 4%) Hệ số thanh thải tại

TS-S 350-390 mL/kg Các thông số này thay đổi đáng kể trên bệnh nhân suy thận

- Chuyển hoá : adefovir dipivoxyl chuyển hoá thành adefovir

- Thải trừ : 45% trong nước tiểu sau 24 giờ

Chỉ định điều trị

Điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính (hoặc xét nghiệm virus hoặc men gan ALT và AST tăng) Adefovir được dùng thay cho lamivudin trên các chủng HBV kháng thuốc này

Tác dụng phụ

Đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, nôn, nhức đầu

Tương tác thuốc

Chú ý khi dùng chung với các thuốc đào thải qua đường tiểu

Dạng bào chế : viên nén 10 mg

LAMIVUDIN

C8H11N3O3S   P.t.l: 229,3 

Tên khoa học :

4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one.

Điều chế

Tính chất

Bột trắng hay gần trắng, tan trong nước, khó tan trong ethanol

Kiểm nghiệm

Định tính

- Năng suất quay cực : -97 đến -99 (chế phẩm khô trong nước)

- Quang phổ hấp thu IR, so sánh với chất chuẩn

Định lượng

Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC-UV 270 nm

Cơ chế tác dụng

Là chất tương tự nucleosid, kháng virus viêm gan B và HIV Đề kháng lamivudin của HBV và HIV là do đột biến nhiễm sắc thể

Dược động học

Lamivudin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, Cmax ở bệnh nhân nhiễm HBV và trên người khoẻ mạnh uống liều duy nhất 100 mg lần lượt là 1,28 ± 0,56 mcg/mL và 1,05 ± 0,32 mcg/mL sau 0,5-2 giờ, AUC0-24 h là 4,7 ± 1,7 mcg.h/mL Sinh khả dụng của viên nén là 86% ± 16% Lamivudin chuyển hoá thành dạng trans-sulfoxid và đào thải phần lớn nguyên dạng qua đường tiểu, t1/2 từ 5-7 giờ

Chỉ định điều trị

Viêm gan siêu vi B mãn tính

Phối hợp điều trị HIV

Liều dùng

Người lớn 100 mg/ngày, trẻ em 2-17 tuổi 3 mg/kg tối đa 100 mg/ngày Thời gian điều trị trung bình khoảng 52 tuần (xét nghiệm lại virus)

Tác dụng phụ

Nhức đầu, nôn, buồn nôn, đau bụng, mề đay, đau thần kinh ngoại biên, hội chứng cơ niệu

Dạng bào chế

Viên nén 100 mg, hỗn dịch uống

RIBAVIRIN

C8H12N4O5   P.t.l: 244,2

Tên khoa học : 1-b-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide.

Điều chế

Tính chất

Bột tinh thể, trắng hay gần trắng Tan tự do trong nước, khó tan trong alcol, methylen clorid

Kiểm nghiệm

Định tính

Quang phổ hấp thu IR, so sánh với chất chuẩn

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC-UV), phát hiện ở 207 nm

Cơ chế tác động

Thường hay sử dụng phối hợp với interferon để trị viêm gan siêu vi C (HBC) Cơ chế hiện nay chưa biết rõ ràng

Dược động học

Do chuyển hoá lần đầu ở gan nên sinh khả dụng trung bình của thuốc khoảng 64% Ribavirin hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Hấp thu có thể tăng đến 70% khi dùng chung thuốc với thức ăn có nhiều chất béo Hệ số thanh thải khoảng 38,2 l/giờ, t1/2 # 43,6 giờ khi dùng liều duy nhất 600 mg và 298 giờ khi dùng liều liên tiếp 600 mg x 2 lần/ngày

Chỉ định điều trị

- Dùng phối hợp với interferon alpha-2b (Intron A) trị viêm gan siêu vi C trên các bệnh nhân trước đó chưa điều trị với interferon alpha-2b

- Dùng phối hợp với peg-interferon alpha-2b (PegIntron) trị viêm gan siêu vi C trên các bệnh nhân trước đó chưa điều trị với interferon alpha-2b và dưới 18 tuổi

Tác dụng phụ

Nhức đầu, chóng mặt, triệu chứng giống như cúm, nôn, buồn nôn, khó tiêu, khó thở…

Liều lượng sử dụng

Cho bệnh nhân giữa đợt điều trị với interferon

- Bệnh nhân ≤ 75 kg : sáng 2 viên 200 mg, tối 3 viên 200 mg

- Bệnh nhân > 75 kg : sáng 3 viên 200 mg, tối 3 viên 200 mg

Cho bệnh nhân kết hợp với peg-interferon : 400 mg sáng và 400 mg tối, dùng giữa bữa ăn

15.3 THUỐC KHÁNG HIV

15.3.1 Sơ lược về virus HIV (Human Immunodeficiency Virus)

Đó là virus gây ra bệnh AIDS, được tìm ra năm 1983 do Luc Montagnier và cộng sự (Viện Pasteur Paris) và sau đó là nhóm khoa học của Mỹ do Robert Gallo lãnh đạo (Viện nghiên cứu ung thư Bethesda)

Đây là các retrovirus thuộc nhóm lentivirus (thời gian ủ bệnh kéo dài, gây tổn thương chậm dần dần)

Cấu tạo của HIV

- Vỏ : màng lipid và 2 glycoprotein GP120 và GP41

- Lõi : gồm protein P15, P18 và P24, hai dây ARN và men reverse transcriptase (RT) Tổ chức gen của HIV khá phức tạp bao gồm 9 gen :

- 3 gen cấu trúc cơ bản

• gag (group antigene gene) : cung cấp tín hiệu tổng hợp protein lõi P18, P24, P15.

• pol (polymerase) : cung cấp tín hiệu để tạo enzym cho quá trình sao chép (RT, protease, endonuclease…)

• env (enveloppe) : cung cấp tín hiệu tổng hợp vỏ (GP160) Vỏ này thường bị 1 men protease chẻ đôi để cho

GP41 : cắm chặt vào màng tế bào ký chủ GP120 : có ái lực đặc hiệu với phân tử CD4 trên bề mặt tế bào lympho T

- 6 gen (vif, vpu, vpr, tat, vev, nef) can thiệp vào :

 Hệ thống làm hoàn chỉnh các ARNm

 Tổng hợp các protein của virus

 Sự biểu thị các hạt virus (virion) trong tế bào bị nhiễm

 Sự lây nhiễm của các virus tự do

Các chu kỳ sao chép của retrovirus

- HIV dính vào tế bào đích CD4 : phần vỏ dính và lõi xâm nhập vào tế bào chất

- HIV mất vỏ phóng thích ARN (virion)

- Nhờ men RT biến ARN  ADN

- ADN nhân lên thành provirus (giai đoạn ủ bệnh) Tại đây nó nhân đôi hay bộc phát tổng hợp trở lại ARN và tổng hợp protein của virus

- Các thành phần virus đến màng CD4 và chui ra ngoài thành HIV tự do

Tóm lại : có sự suy giảm miễn dịch (giảm lympho CD4)

Ngày nay, người ta cho rằng không phải đơn thuần suy giảm miễn dịch do suy giảm CD4 mà đó là sự kết hợp của một rối loạn điều hòa và sự đáp ứng miễn dịch sai lạc của hiện tượng tự miễn, đó là bệnh của toàn bộ hệ thống miễn dịch của cơ thể

Tuy vậy, sự bất thường về số lượng CD4 có thể dùng để chẩn đoán và tiên lượng bệnh

- CD4 > 500 : chưa có nguy cơ, tái khám sau 6 tháng

- 200 < CD4 < 500 : cần kiểm tra huyết thanh

- CD4 < 200 : có nguy cơ xuất hiện nhiễm trùng cơ hội trong vòng 18 tháng

- CD4 < 50 : tỉ lệ tử vong rất cao

Ngoài ra HIV còn gây một số biến đổi khác trên cơ thể bệnh nhân như :

- Mất phản ứng ngoài da, không đáp ứng với các test IDR như tuberculin

- Hoạt hóa tế bào B, làm tăng sớm γ-globulin, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE

- Thay đổi số lượng các cytokin (interleukin, γ-interferon, α-interferon…

- Tăng cao số lượng β-2-microglobulin  rối loạn hệ thống miễn dịch

15.3.2 MỘT SỐ THUỐC KHÁNG HIV THÔNG DỤNG

15.3.2.1 Nhóm ức chế men sao chép ngược RT

15.3.2.1.1 Các chất tương tự nhóm nucleosid

ZIDOVUDIN

Tên khác : Azidothymidin (AZT)

Được tổng hợp năm 1964 khi người ta nghiên cứu thuốc trị ung thư Đến năm 1985

Mitsuya chứng minh AZT có khả năng ức chế sao chép của HIV in vitro Thuốc cũng có

hoạt tính đối với các retrovirus khác của loài có vú

Cơ chế tác dụng

Dưới tác dụng của men thymidinkinase AZT  AZT diphosphat  AZT triphosphat Chất này ức chế men RT qua cơ chế cạnh tranh với nucleosid-5’-triphosphat (thymidin)

Các thử nghiệm lâm sàng 02/1986 cho thấy sau 4 tháng điều trị bằng AZT có 1bệnh nhân tử vong so với 19 bệnh nhân nhóm đối chứng dùng placebo Bệnh nhân tăng cân nhanh, phục hồi tốt, CD4 gia tăng AZT có thể kéo dài sự sống cho bệnh nhân nặng 10 tháng và khoảng 21 tháng với bệnh nhân nhẹ

Chỉ định

Các bệnh nhân có lượng CD4 < 500/mm3 với triệu chứng nhiễm HIV hay nhiễm không triệu chứng sẽ làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh đến giai đoạn nặng trong vòng 12 tháng

Liều lượng

Thông thường là 600 mg/ngày

Tác dụng phụ

- Rối loạn huyết học và độc trên tủy xương thường gặp nhất, phải giảm liều hay ngừng thuốc

- Nhức đầu, ói, đau cơ, mất ngủ

Kháng thuốc : có 2/3 số bệnh nhân được trị liệu bằng AZT xuất hiện dòng virus kháng thuốc trong vòng 27 tuần Do vậy khuynh hướng hiện nay người ta thường kết hợp nhiều thứ thuốc

DIDANOSIN

Tên khác : (2,3-dideoxyinosin = ddI) Thuốc này đã được thử nghiệm và được FDA chấp thuận cho phép lưu hành trên thị trường Thường sử dụng khi bệnh nhân đã được điều trị bằng AZT trước 14 tháng Cho phép chỉ định thay AZT với CD4 < 200/mm3

ZALCITABIN

(2’,3’-dideoxycitidin = ddC)

Được viện nghiên cứu ung thư Michigan Mỹ tìm ra 1967 In vitro, ddC mạnh gấp 10 lần

AZT thuốc vào được LCR nhưng yếu hơn AZT

Tác dụng phụ : phát ban ngoài da, đau họng, viêm dây thần kinh ngoại biên

Liều lượng : thường là 0,03mg/kg/ngày

Chỉ định : điều trị HIV phối hợp với AZT

Stavudin

Lamivudin