17. THUỐC TRỊ GIUN SÁN

Ngoài tác động gây ra sự suy dinh dưỡng ỡ trẻ con, giun sán còn là nguyên nhân gây nên một số bệnh khác như dị ứng, tắc ống mật, bệnh phù chân voi, ho khan… Có thể chia ra làm 3 nhóm giu

17 THUỐC TRỊ GIUN SÁN

Mục tiêu

17.1 ĐẠI CƯƠNG

Bệnh do giun sán gây ra thường gặp ở các nước kém phát triển và thường lây nhiễm qua nguồn nước bẩn, thức ăn không nấu chín, tình trạng vệ sinh hay do tiếp xúc

Ngoài tác động gây ra sự suy dinh dưỡng ỡ trẻ con, giun sán còn là nguyên nhân gây nên một số bệnh khác như dị ứng, tắc ống mật, bệnh phù chân voi, ho khan…

Có thể chia ra làm 3 nhóm giun sán sống ký sinh trong cơ thể người

 Giun tròn (nematodes)

- Giun kim : Enterobius vermicularis

- Giun đũa : Ascaris lumbricoides

- Giun tóc : Trichiuris trichiura

- Giun móc : Ankylostoma duodenale

 Nhóm sán lá, sán máng (trematodes)

 Nhóm sán dãi (cestodes)

Các loại giun sán đa phần ký sinh trong ruột người, cũng có trường hợp ký sinh ở mô khác như gan, phổi, cơ, mô liên kết, mắt, não và hạch bạch huyết

17.2 MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG

NICLOSAMID

Cl HO

O HN

NO2 Cl

C11H8C12N2O4 P.t.l: 327,1

Tên khoa học: 2’,5-dicloro-4’-nitro salicylanilid

Điều chế

OH

Cl

COCl

Cl

NO2

C6H5Cl

Cl HO

O HN

NO2

Cl

+

Tính chất

Bột kết tinh màu kem, không mùi Không tan trong nước, tan trong 150 phần alcol, hơi tan trong cloroform, ether, aceton

Kiểm định

Định tính

- Hòa tan trong DMF, thêm KOH/ethanol  đỏ sậm

- Acetyl hóa với anhydrid acetic tạo tinh thể, kết tinh trong ethanol có nhiệt độ nóng chảy 178 OC

- Dung dịch trong ethanol hấp thu UV ở  = 335 nm

- Phổ IR

Định lượng

Môi trường khan với DMF và tetrabutylamonium hydroxyd 0,1 N

Cơ chế tác động

Ở liều điều trị niclosamid ức chế sự phosphoryl hóa oxy hóa yếm khí của ADP do vậy làm giảm sự tổng hợp ATP Phong bế chu trình Krebs nên làm tích lũy acid lactic gây rối loạn chuyển hóa của ký sinh trùng, sán trở nên nhạy cảm với enzym protease của vật chủ nên ký sinh trùng bị tiêu hủy

Chỉ định điều trị

Cũng như praziquantel, niclosamid được ưu tiên chọn lựa trong các trường hợp nhiễm sán

dãi heo và sán dãi bò, thuốc cũng tác động lên sán lùn (Hymenolepis nana) với liều 2 g ở

người lớn chia làm 2 lần cách nhau 1 giờ (nên nhai hay uống với thật ít nước), ở trẻ em 2-7 tuổi liều 1g và trẻ em dưới 2 tuổi liều 0,5g

Niclosamid dùng trị Fasciolopsis buski và Heterophyes với liều 2g/ngày x 2 ngày liên tiếp

Tác dụng phụ

Đau bụng, nhức đầu, buồn nôn, nôn, chóng mặt

PIPERAZIN ADIPAT

N H

H N HOOC(CH2)4COOH

C4H10N2.C6H10O4 P.t.l: 232,3

Tính chất

Bột kết tinh hay tinh thể không màu, không mùi.

Tan trong nước, thực tế không tan trong alcol, ether, cloroform

Độ chảy : 250 OC (bị phân hủy)

Kiểm định

Định tính

Quang phổ hấp thu hồng ngoại

Sắc ký lớp mỏng, phun ninhydrin

Thử tinh khiết

Độ trong và màu sắc của dung dịch, tạp chất liên quan, kim loại nặng, nước, tro sulfat

Định lượng

Môi trường khan trong môi trường acid acetic băng với HClO4 0,1 N

PIPERAZIN CITRAT

N H

H N

OH COOH

COOH

HOOC

(C4H10N2)3.2C6H8O7 P.t.l: 642,7

Tính chất

Bột trắng xốp, không mùi

Tan trong 1,5 phần nước, không tan trong ethanol, ether

Nhiệt độ nóng chảy : 158 OC

Kiểm định

Như piperazin adipat

Tác dụng

Các muối piperazin làm tê liệt cơ của giun đũa do ngăn chặn kích thích của acetylcholin tại nơi tiếp hợp thần kinh cơ Do vậy giun trong cơ thể sẽ bị tê liệt và tống ra ngoài theo phân Trên giun kim cơ chế hiện nay còn chưa rõ ràng

Chỉ định điều trị

Trị nhiễm giun đũa và giun kim

Tác dụng phụ

Nhức đầu, nôn, buồn nôn

Dạng bào chế

Sirop và viên nén liều 7,5 mg/kg cho giun đũa và 6,5 mg/kg cho giun kim

CÁC DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL

Cấu trúc chung

1 2 3 4 5 6

N

H N

R2

R5 Bảng 17.1 Cấu trúc các thuốc trị giun sán nhóm benzimidazol

[2-(thiazol-4-yl)-1H-benzimidazol-5-yl]methyl carbamat

Cambendazol

(5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Mebendazol

[5-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]

methyl carbamat

Flubendazol

(5-phenylthio-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Fenbendazol

(5-phenylsulfinyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Oxfendazol

(5-butyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Parbendazol

(5-propylthio-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Albendazol

(5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Oxibendazol

(5-cyclopropylcarbonyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Ciclobendazol

và 6-Cl

6-cloro-5-(2,3- diclorophenoxy)-2-methylthiobenzimidazol

Triclabendazol CO

Điều chế một số chất thông dụng

Tiabendazol

NH2

S O

R

R=OH hay NH2

+ acid polyphosphoric

H N N S

Tiabendazol

Mebendazol

Cl Ph

O

Ph O

NO2

NH2 Ph

O

NO2

NH3

H2

xt

NH2 Ph

O

O

N

H N NH

O OCH3

Mebendazol

Oxfendazol

NO2

NH2 S

NH2 S

NO2

O

S O

N

H N NH OCH3 O

Oxfendazol

Albendazol

NO2

NH2 Cl

N H

N H

PrBr

NaOH

NO2

N H

Pr

S

H N NH

O OCH3

Albendazol

Cambendazol

N

H N N S

Tiabendazol

O N3

O iPr

N

H N N

S N

H O

O iPr

Cambendazol

Tính chất

Bảng 17.2 Tính chất vật lý một số thuốc trị giun sán nhóm benzimidazol

Thuốc CTPT - TLPT T o

nc , Dung môi Độ tan

Tiabendazol C10H7N3S – 201,3 304-305 Không tan/nước, tan

ít/alcol, tan/DMF, DMSO

Albendazol C12H15N3O2S – 265,3 208-210 Không tan/nước, alcol

Tan/HCOOH Ciclobendazol C13H13N3O3 – 259,3 250 (AcOH) Không tan/nước

Fenbendazol C15H13N3O2S – 299,4 233 (phân hủy) Không tan/nước, DMF,

alcol, CH2Cl2 Flubendazol C16H12FN3O3 – 313,3 260 Không tan/nước – Tan ít

trong DM hữu cơ Tan/HCOOH Mebendazol C16H13N3O3 – 295,3 285-289

(MeOH)

Không tan/nước, tan ít/alcol, tan/DMF, DMSO

Oxfendazol C15H13N3O3S – 315,4 253 (MeOH) Không tan/nước, alcol Oxibendazol C12H15N3O3 - 249,3 230-231 Không tan/nước

Parbendazol C13H17N3O2 – 247,3 225-227 (EtOH) Không tan/nước

Cambendazol C14H14N4O2S – 302,4 238-240 Không tan/nước, alcol,

DMF, ít tan/aceton, benzen

Triclabendazol C14H9Cl3N2OS - 359,7 175-176 Không tan/nước

Kiểm định

Định tính

Tất cả các dẫn chất này đều được định tính bằng IR và sắc ký lớp mỏng

Thử tinh khiết

Tạp chất liên quan, tro sulfat

Định lượng

Bằng môi trường khan với acid percloric 0,1 N

Cơ chế tác động

Nhóm benzimidazol tác động trên tubulin là một protein nhị hợp có vai trò thành lập các

vi quản ống khi polymer hóa Do vậy thuốc ức chế thành lập vi quản ở ruột của giun tròn và ở vỏ của sán dãi, ký sinh trùng bị rối loạn về mặt hình thái và giải phóng enzym thủy giải, điều này dẫn đến sự phá hủy tế bào của ký sinh trùng Tác động lên tubulin cũng ảnh hưởng đến tế bào ký chủ nhưng kém hơn 400 lần

Một cơ chế khác là thuốc làm phong bế quá trình tổng hợp glucose ở ruột của ký sinh trùng dẫn đến giảm tổng hợp ATP là KST chết

Tác dụng phụ

Tiabendazol là chất dung nạp kém nhất với nhiều tác dụng phụ như : sốt, lạnh, phù Quinke, phản ứng phản vệ, phát ban, hội chứng Stevens-Johnson, tiêu chảy, đau bụng, ói mửa, buồn nôn, loạn thị giác, chóng mặt, nhức đầu…, một vài trường hợp tăng men transaminase và bạch cầu đã được ghi nhận

Mebendazol dung nạp tốt hơn, tác dụng phụ chỉ xảy ra khi sử dụng liều cao hay trong thời gian dài như rụng tóc, tăng bạch cầu, dị ứng

Flubendazol và albendazol tác dụng phụ rất thấp, thỉnh thoảng gặp ở hệ tiêu hóa và gan khi dùng liều cao và lâu dài

Có thể tăng nguy cơ lẫn lộn khi dùng chung với clopromazin Có hiện tượng cạnh tranh với pyrantel và mebendazol, do vậy không điều trị xen kẽ với các thuốc này

Ngoài ra các dẫn chất này còn tác động trực tiếp lên trứng của KST ngăn không cho chúng phát triển Mebendazol là chất tốt nhất ức chế trứng của các loài giun móc (ankylostome) và giun tóc (trichocéphale)

Tiabendazol ức chế enzym fumarat reductase ở ty thể giống như levamisol

Sự kháng thuốc

Sự kháng thuốc của giun sán liên quan đến gen Các KST đột biến gen ben-1 kéo theo sự

thay đổi vị trí nối của một trong các tiểu đơn vị của protein (sous unité ) Điều này làm giảm ái lực của thuốc đối với tubulin Sự kháng thuốc đã được ghi nhận ngày càng nhiều đối với tiabendazol, mebendazol và albendazol trên một số KST ở cừu và ngựa nhưng ít hơn ở người

Các cơ chế kháng thuốc khác cũng đã được ghi nhận như làm bất hoạt thuốc, thay đổi tính thấm của màng tế bào làm thuốc không thấm, thay đổi đích tác động

Chỉ định điều trị

Tất cả các benzimidazol đều tác động tốt trên giun tròn Riêng mebendazol và albendazol có tác động cả trên sán dãi

Tiabendazol

Chủ yếu trên giun kim 50 mg/kg (PO) chia 2 lần cách nhau 12 giờ Nên nhai viên thuốc giữa bữa ăn, không nên nuốt Lập lại một đợt điều trị sau 2-3 tuần Điều trị giun đũa và giun tóc với liều tương tự

Mebendazol

Giun kim 200 mg/ngày chia 2 lần trong 3 ngày hay 300 mg/ngày chia 3 lần trong 2 ngày Điều trị lập lại sau 2-3 tuần lễ

Để trị tất cả các loài giun trong cơ thể, liều duy nhất 500 mg được khuyến cáo cho tất cả đối tượng trên 2 tuổi, lập lại sau 2-3 tuần

Flubendazol

Rất mạnh đối với các loài giun kim, giun móc, giun đũa, giun tóc Liều duy nhất 100 mg cho trẻ em và 200 mg cho người lớn Lập lại liều trên sau 2-3 tuần

Một số chất mới đang nghiên cứu phát triển

Febantel: là chất sau khi hấp thu chuyển hóa thành fenbendazol rồi oxfendazol Liều

dùng 5-7 mg/kg

Netobimin: chuyển hóa thành albendazol sau khi uống

S

Ph

N

OCH3

H N

N H HN

O O OCH3 OCH3

O Febantel

NO2

N S

Pr

N H

N H

HO3S

OCH3 O

Netobimin

CDRI 87-144 : các loài giun móc, giun dẹt rất nhạy cảm, sự dung nạp của thuốc tỏ ra rất

tốt do có cấu trúc tương tự như benzimidazol

N O

N

H N NH

O OCH3

CDRI 87-144

H3C

DẪN CHẤT TETRAHYDROPYRIMIDIN

PYRANTEL PALMOAT

N N

S

CH3

H2C

COOH

OH OH COOH

C34H30N2O6S P.t.l: 594,7 Tên khác: pyrantel embonat

Tên khoa học

(E)-1-methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin 3,3’-dihydroxy-4,4’-methylen di(naphtalen-2-carboxylat)

Tính chất

Bột vàng hay nâu, có mùi đặc trưng Không tan trong nước và alcol, tan ít trong DMF, tan trong DMSO

Dễ bị đồng phân hóa dưới tác động ánh sáng ở vị trí nối đôi thành đồng phân Z kém hiệu quả hơn dạng E

Kiểm định

Định tính

Quang phổ UV, IR so với chất đối chiếu

Thử tinh khiết

Ion Cl-, SO42-, sắt, kim loại nặng, tạp chất liên quan, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat

Định lượng

Bằng phương pháp môi trường khan với HClO4, phát hiện điểm kết thúc bằng phép đo điện thế

Cơ chế tác động

Ức chế dẫn truyền thần kinh cơ của giun sán qua việc phong bế khử cực thần kinh cơ nên làm giun bị liệt và bị tống ra ngoài bởi nhu động ruột

Chỉ định điều trị

Pyrantel palmoat được sử dụng dạng viên nén và hỗn dịch 5%

Giun đũa và giun kim: 10-12 mg/kg liều duy nhất Để tránh tự tái nhiễm liều lặp lại sau

2-3 tuần là cần thiết

Giun móc Ancylostoma duodenale nhẹ : 10 mg/kg

Giun móc Necator americanus nặng : 2 0 mg/kg và uống liên tục 2-3 ngày

Tác dụng phụ-Chống chỉ định

Aên không ngon, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng (4%)

Nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, mệt mỏi, phát ban (<1%)

Không dùng khi mang thai, cho con bú, suy gan

MORANTEL VÀ OXANTEL

N N

S

CH3

CH3

N

CH3

OH Oxantel

PRAZIQUANTEL

N N O

O

C19H24N2O2 P.t.l: 312,4

Tên khoa học

(RS)-2-cyclohexylcarbonyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro- 4H-pyrazino[2,1-a] isoquinolein

-4-one

Tính chất

Tinh thể, nhạy cảm với ánh sáng, tan ít trong nước (0,04 g/100ml), tan trong ethanol (9,7 g/

100 ml) và rất tan trong cloroform (57 g/100 ml)

Độ chảy : 136-138 OC

Kiểm định

Định tính

Quang phổ UV : max = 224, 263, 270 nm

Quang phổ IR so sánh với chất đối chiếu

Thử tinh khiết

Tạp chất liên quan bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Định lượng

Bằng UV ở 265 nm (40 mg/100ml EtOH)

Cơ chế tác động

Cho đến nay người ta vẫn còn tranh cãi

Sán máng (Schistosoma) : ảnh hưởng đến sự chuyển hóa đường, rối loạn tính thấm của

màng tế bào do tác động làm tăng nồng độ Ca++ nội bào

Các loài KST khác : làm tiêu vỏ của KST do kích thích enzym proteolytique của vật chủ KST sẽ bị loại ra ngoài nhờ nhu động ruột

Chỉ định điều trị

Sán máng (bilharzioses): liều theo Tổ chức Y tế thế giới là 40 mg/kg chia 2 lần trong 1

ngày (S hematobium và S intercalatum) và liều 60 mg/kg chia 3 lần trong 1 ngày (S.

japonicum và S mekongi).

Sán lá (distomatoses): 25 mg/kg chia 2 lần trong 1 ngày

Nang sán (gạo = cysticercoses) ở dưới da và cơ do Cysticercus cellulosae: 50 mg/kg chia

làm 3 lần trong ngày x 15 ngày Các trường hợp nhiễm nang ở thần kinh phải kết hợp với corticoid để hạn chế bớt các di chứng của thần kinh trung ương Không được dùng trong trường hợp bị nhiễm ở mắt vì phá hủy các nang sẽ để lại những thương tổn không hồi phục

Sán dãi (téniasis): là thuốc ưu tiên chọn lựa trong trường hợp nhiễm sán dãi bò, dãi heo

liều duy nhất 10-20 mg/kg Với Hymenolopsis nana liều 25 mg/kg Nên điều trị xen kẽ với

niclosamid

Tác dụng phụ-Chống chỉ định

Praziquantel dung nạp rất tốt, có thể bị nôn, buồn nôn, mất ngủ, mề đay (hiếm)

Bệnh nhiễm nang sán ở mắt Phụ nữ có thai 3 tháng đầu, cho con bú phải uống cách xa 72 giờ

Chú ý : dexamethason làm giảm nồng độ trong huyết tương của praziquantel

PYRVINIUM EMBONAT

N

N

H3C

CH3

CH3 H3C N

CH3

2

H2C

COO OH OH COO

C75H70N6O6 P.t.l: 1151,4

Tên khoa học

6-dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)ethenyl]-1-methylquinoleinium 3,3’-dihydroxy-4,4’-methylen di(naphtalen dicarboxylat)

Tính chất

Bột kết tinh đỏ đến đỏ sẫm Màu đậm này là do có sự chuyển dịch điện tử giữa nguyên tử

N và hệ thống nối đôi liên hợp

Độ chảy : 190 OC (kèm theo phân hủy)

Không tan trong nước và ether, ít tan trong MeOH, tan yếu trong cloroform, tan trong acid acetic và DMF

Kiểm định

Định tính

Phổ IR so sánh với chất đối chiếu

Phổ UV-Vis trong MeOH : CHCl3 (1:1) với max ở 358 và 505 nm với tỉ số E(1%,1 cm) của 2 bước sóng trên phải ở trong khoảng 1,93 và 2,07

Định lượng

Ở bước sóng 505 nm với dung môi như trên

Chỉ định điều trị

Giun kim (làm thay đổi hấp thu glucid của giun) liều 5 mg base (# 7,5 mg embonat), lặp lại sau 2-3 tuần Nếu bị nhiễm nặng có thể lặp lại ngay ngày hôm sau

Tác dụng phụ-Tương tác thuốc

Hiếm gặp như buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhức đầu, đau bụng

DICLOROPHEN

OH

Cl

OH

Cl

C13H10Cl2O2 P.t.l: 269,1

Tên khoa học: 2,2’-methylenbis (4-clorophenol)

Điều chế

OH

Cl

OH

Cl

OH

Cl

HCHO

H+

Tính chất

Bột trắng hay vàng nhạt, có mùi phenol nhẹ

Không tan trong nước, dễ tan trong alcol, ether, aceton, dung dịch kiềm (tạo phenat)

Nhiệt độ nóng chảy : 174-178 OC

Kiểm định

Định tính

Quang phổ UV

Với aminopyrazolon và KIO4 trong dd đệm pH 9,8  màu đỏ

Phản ứng tạo muối với diazonium anilin

Đo điểm chảy 175 OC

Thử tinh khiết

Ion Cl-, SO42-, tạp chất liên quan, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat

Định lượng

Phương pháp môi trường khan với tetrabutylammonium 0,1 M

Cơ chế tác động

Cắt đôi sự phosphoryl hóa oxy hóa của ADP

Chỉ định

Diệt sán dãi (ténicide), dùng uống liều duy nhất 6-7 g ở người lớn, trẻ em 150 mg/kg Dùng diệt sán lá (distomatose) ở ruột ở các nước nhiệt đới

Thuốc dung nạp rất tốt, ít tác dụng phụ, thỉnh thoảng bị đau bụng, đau đầu, nôn, buồn nôn, mề đay

BITHIONOL

S OH

Cl

OH

Cl

Cl Cl

C12H6Cl4O2S P.t.l: 356,1

Điều chế

S OH

Cl

OH

Cl

Cl Cl

OH

Cl

OH

Cl

Cl Cl

ClSSCl

2 S

Tính chất

Bột tinh thể trắng đến trắng xanh

Không tan trong nước, tan trong alcol, aceton, ether, dicloromethan và DMF Tan nhiều trong soude loãng 4% do thành lập muối bithionolat Na

Độ chảy : 186-189 OC

Dễ dàng bị oxy hóa thành sulfoxyd hay bithionoloxyde

Kiểm định

Định tính

Điểm chảy

Phản ứng màu : với FeCl3 sẽ xuất hiện màu đỏ

Vô cơ hóa có mặt clor và S sẽ có phản ứng clorid và sulfat

Định lượng

Môi trường khan trong hỗn hợp aceton và acetonitril, định lượng với tetrabutylammonium 0,1 M và xác định điểm tương đương bằng phương pháp đo thế

Cơ chế tác động

Bithionol có chu trình ruột-gan, tái hấp thu rất tốt ở ống tiêu hóa Bị oxy hóa thành sulfoxyd có hoạt tính và bị thải dưới dạng liên hợp monoglucuronid

Phong bế quá trình oxy hóa-phosphoryl hóa của ADP Ngoài ra in vitro cho thấy bithionol

ức chế nhiều loại enzym như fumarat reductase, malat decarboxylase và succinat deshydrogenase do vậy can thiệp vào chu trình Krebs Tác động này là do nhóm OH phenol có thể đã tạo phức với các ion kim loại có mặt trong các enzym

Chỉ định điều trị

Sán lá ở gan do Fasciola hepatica, dùng đường uống liều 20-50 mg/kg/ngày chia 3 lần sau

bữa ăn, uống cách ngày trong 10-15 ngày, tối đa 30 ngày

Bệnh sán ở phổi do Paragonimus westermani (có trong loài giáp xác tôm cua, người ăn

vào sẽ bị bệnh), nên dùng xen kẽ với praziquantel