Miễn dịch liệu pháp ung thư pptx

Điều trị ung thư với các đơn dòng kháng thể Một số kháng thể đơn dòng hứa hẹn chống lại bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư tế bào máu trắng bạch cầu , lymphoma , và đa u tủy.. Nó là một

Miễn dịch liệu pháp ung thư

Hầu hết các bệnh nhân ung thư được điều trị bằng một số sự kết hợp của phẫu thuật, bức xạ và hóa trị Bức xạ và hóa trị liệu có nhược điểm tiêu hủy khỏe mạnh cũng như các tế bào ác tính và do đó có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng

Điều cần thiết là liệu pháp nhắm mục tiêu chính xác hơn

Một ước mơ từ lâu là đặc trưng của cơ chế miễn dịch có thể được khai thác đối với các tế bào ung thư Điều này có thể sử dụng

 bệnh nhân của riêng của các hệ thống miễn dịch ( immunostimulants )

 việc chuyển giao

o kháng thể (tức là thụ động tiêm chủng ) hoặc

o T tế bào từ một nguồn bên ngoài

Lý tưởng nhất, các thuốc này sẽ được nhắm mục tiêu đến các phân tử thể hiện trên các tế bào ung thư nhưng không phải trên các tế bào khỏe mạnh Tuy

nhiên, như kháng nguyên đặc hiệu khối u đã được khó tìm, và rất nhiều trong

những tác nhân miễn dịch hiện nay được sử dụng làm lành mạnh các tế bào mục tiêu là tốt

1 Immunostimulants

Có đáng kể bằng chứng cho thấy bệnh nhân ung thư có tế bào T có khả năng tấn công tế bào khối u của họ Trong thực tế, nó có thể là sự xuất hiện của ung

thư là một thất bại của các giám sát miễn dịch : khả năng của chính hệ thống

miễn dịch của một để tiêu diệt tế bào ung thư ngay khi chúng xuất hiện [Các chứng cứ cho giám sát miễn dịch được thảo luận trên một trang riêng biệt - liên kết với nó ] Nhưng phải làm gì nếu họ không?

Immunostimulants là đại lý không đặc hiệu mà tune-up phòng thủ miễn dịch của cơ thể Đã có một số thành công với

 tiêm chích giống như đại lý chất bổ trợ trực tiếp vào khối u này Chỉ có một mà thành công thường xuyên đủ để tiếp tục sử dụng là chuẩn bị vi khuẩn BCG Đưa vào bàng quang, nó có thể giúp tiêu diệt các khối u bàng quang giai đoạn sớm

 Điều trị răng miệng với levamisole, một loại thuốc được sử dụng rộng rãi để tẩy giun (người dân cũng như động vật), đã được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh ung thư, nhưng với kết quả không phù hợp

 interleukin-2 (IL-2), một yếu tố tăng trưởng mạnh cho tế bào T;

 alpha-interferon (IFN- α )

2 Điều trị ung thư với các đơn dòng kháng thể

Một số kháng thể đơn dòng hứa hẹn chống lại bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư

tế bào máu trắng ( bạch cầu , lymphoma , và đa u tủy )

Liên kết với một cuộc thảo luận về cách kháng thể đơn dòng được thực hiện

Một số ví dụ:

B-cell lymphoma Các phân tử CD20 mà nó liên kết hiện diện trên hầu hết các tế bào B , khỏe mạnh cũng như ác tính, nhưng trong những tháng sau điều trị, mới B tế bào khỏe mạnh được hình thành từ tiền thân mà không

có CD20 và do đó đã không bị phá hủy bởi thuốc

thấy trên một số tế bào khối u (một số bệnh ung thư vú, u lympho) Các đơn dòng chỉ cho đến nay dường như có hiệu quả chống lại các khối u rắn

tìm thấy trên tế bào máu trắng Đã sản xuất giảm thời hạn bệnh bạch cầu mãn tính

histocompatibility có thể được biểu hiện ở mức cao trên các tế bào ung thư hạch

mạch (VEGF) do đó ngăn chặn hành động của mình và lấy đi khối u máu cung cấp của nó

của CTLA-4 (do đó một-hai âm) Vì vậy, không giống như các

monoclonals khác được liệt kê ở đây, nó hoạt động như

mộtimmunostimulant Phê duyệt và thực phẩm Mỹ Cục Quản lý dược vào ngày 25 tháng 3 năm 2011 để sử dụng chống di căn khối u ác

tính Bởi vì nó hoạt động để nâng cao của phản ứng miễn dịch cơ thể, ví

dụ, bởi T độc tế bào lympho (CTL), nó cũng có thể bật ra được hữu hiệu chống lại bệnh ung thư khác tốt

Một vấn đề lớn với hóa trị liệu là các loại thuốc gây thiệt hại cho tất cả các mô, nơi phân chia tế bào nhanh chóng đang diễn ra Điều cần thiết là một "viên đạn

ma thuật", một phương pháp phân phối một loại thuốc gây độc tế bào trực tiếp

và cụ thể với các tế bào khối u, tránh các tế bào khỏe mạnh Như một viên đạn

ma thuật sẽ có hai phần:

 một kháng thể đơn dòng cụ thể cho các tế bào ung thư thuộc

 một loại thuốc gây độc tế bào hoặc độc tố gây chết tế bào khi nó được bên trong

Nhiều tiếp hợp như vậy đã được thử nhưng chỉ có hai đã tìm thấy đường vào liệu pháp chống ung thư

cuộc chiến chống ung thư Nó là một liên hợp của

o một kháng thể đơn dòng có liên kết với CD33 , một phân tử trên

bề mặt tế bào biểu hiện bởi các tế bào ung thư trong bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ cấp ( AML ) nhưng không tìm thấy trên các

bình thường tế bào gốc cần thiết để phục hồi lại các tủy xương;

vỡ trong DNA

o một đơn dòng V-khu vực kháng thể chống lại mảnh CD22, một phân tử được tìm thấy trên bề mặt của tế bào B, bệnh bạch cầu và

u lympho, với

tổng hợp protein trong tế bào gây cho họ để tự hủy bởi apoptosis

Radioimmunotherapy

kháng thể đơn dòng chống lại các kháng nguyên khối u cũng có thể được kết hợp với các nguyên tử phóng xạ

Các mục tiêu với các thuốc này là để hạn chế sức tàn phá của bức xạ đối với những tế bào (ung thư) đã được "ngón" của các kháng thể đơn dòng đính kèm

Ví dụ:

 Zevalin ® Đây là một kháng thể đơn dòng chống lại các phân tử CD20

trên tế bào B (và u lympho) liên hợp cho một trong hai

o các indi đồng vị phóng xạ-111 ( 111 trong) hoặc

o các yttri đồng vị phóng xạ-90 ( 90 Y)

Cả hai được trao cho các bệnh nhân ung thư hạch, các 111 Trong phiên bản đầu tiên tiếp theo là 90 phiên bản Y (trong từng trường hợp bổ sung với Rituxan ®)

dòng chống CD20 và đồng vị phóng xạ iốt-131 ( 131 I) Nó cũng được thiết kế như một điều trị ung thư hạch Mặc dù cả hai Bexxar ® và

Zevalin ® giết B tế bào bình thường, họ không làm hại tế bào tiền thân B

vì không những thể hiện CD20 Vì vậy, trong thời gian, các tiền chất có thể phục hồi lại các cơ thể với B tế bào khỏe mạnh

Ngày 3 tháng 2 năm 2005, New England Journal of Medicine đã báo cáo rằng 59% bệnh nhân có tế bào ung thư hạch B được bệnh miễn phí 5 năm sau khi điều trị duy nhất với 131 tositumomab-I (một điều trị đã được tương đối tự do của phụ khó chịu, hiệu ứng, ví dụ như rụng tóc, của hóa trị liệu thông thường )

3 Điều trị ung thư với tế bào T

tiêu hủy khối u được thực hiện bởi các tế bào Kháng thể có thể giúp đỡ, nhưng chỉ bằng cách xác định các tế bào bị phá huỷ, ví dụ, bởi các đại thực bào

Nhưng tế bào T, ví dụ như, T độc tế bào lympho (CTL), được thiết kế để tiêu diệt tế bào mục tiêu Điều gì về tranh thủ cho họ trong cuộc chiến?

Sử dụng một kháng thể đơn dòng Bispecific

Blinatumomab là một kháng thể đơn dòng tổng hợp mỗi cánh tay có thể mang theo một trang web liên kết với một đặc trưng khác nhau:

 một cánh tay liên kết với CD19 , một kháng nguyên được tìm thấy trên

bề mặt của tế bào B và tế bào u lympho B ;

 các liên kết với các cánh tay để CD3 , một phân tử tế bào trên bề mặt tế bào T, bao gồm cả T độc tế bào lympho (CTLs)

Bằng cách hình thành một cầu nối giữa CD3 và CD19, blinatumomab có thể gắn các tế bào T để kích hoạt các tế bào B và tế bào T để diệt các tế bào B

Các thử nghiệm lâm sàng đầu với blinatumomab trên một số ít bệnh nhân xuất hiện khá hứa hẹn Khiêm tốn liều của thuốc sản xuất một phần và, trong một vài trường hợp, hồi quy hoàn chỉnh của ung thư hạch của mình

Các lần cấy ghép các tế bào T

Sau khi tổng số tiêu hủy các tế bào của bệnh nhân máu của chính trắng ("myeloablative điều")

Một cách tiếp cận để chữa bệnh bạch cầu (và một số bệnh ung thư khác) là để điều trị các bệnh nhân với liều cao như vậy của hóa trị và xạ không chỉ là

những tế bào bạch cầu bị giết, nhưng tủy xương của bệnh nhân bị phá hủy Nếu bệnh nhân sống sót trong điều trị, người đó phải được cấy ghép các tế bào gốc tạo máu - các tế bào mà từ đó tất cả các tế bào máu được hình thành

Liên kết để thảo luận về cấy ghép tế bào gốc tạo máu

Các tế bào gốc có thể được

 một tự động ghép, có nghĩa là, từ tủy xương lấy từ bệnh nhân và được

lưu trữ trước khi bắt đầu điều trị Trong trường hợp này, tuy nhiên, tủy cũng phải được xử lý để loại trừ nó của tất cả các tế bào ung thư nó có thể chứa trước khi nó được trả lại cho bệnh nhân Điều này đôi khi

không thành công

 một allo ghép, có nghĩa là, các tế bào lấy từ một người khác, thường là

một thành viên trong gia đình chia sẻ cùng một phân tử

histocompatibility lớn

Tế bào gốc tạo máu Allografted đôi khi cũng không để chữa trị, nhưng trong trường hợp đó là bởi vì không phải tất cả các tế bào bạch cầu của bệnh nhân đã

bị phá hủy Tuy nhiên, một truyền của tế bào lympho T trong máu của cùng nhà tài trợ đã cung cấp các tế bào có thể hoàn thành hết công việc

Hiệu ứng này được gọi là ghép-so-bệnh bạch cầu có hiệu lực.

Tuy nhiên, hầu hết (nếu không phải tất cả) của các tế bào T là nhà tài trợ có thể tấn công các phân tử trên bề mặt tế bào bình thường, không cụ thể những khối

u (Ngay cả khi các nhà tài trợ và người nhận đã xuất hiện cho các phân tử histocompatibility lớn, sẽ có những thứ mà gợi ra một phản ứng từ chối.)

Vì vậy, các bệnh nhân cũng có thể bị đe dọa tính mạng ghép-so với-host

bệnh (GVHD)

Sau khi điều nonmyeloablative

Các mảnh ghép, so với ung thư bạch cầu có hiệu lực đặt nền tảng cho một cách tiếp cận đó đã thể hiện lời hứa đáng kể chống lại bệnh ung thư máu khác nhau

và thậm chí một số rắn (ví dụ, thận) khối u

 Bệnh nhân được điều trị để tiêu diệt một số - nhưng không phải tất cả - của các tế bào tủy xương

 Thay vì sử dụng liều cao của bức xạ toàn bộ cơ thể và hóa trị , chỉ có các

cơ quan bạch huyết ( lá lách, tuyến ức, các hạch bạch huyết ) được chiếu

xạ (gọi là "bạch huyết tổng chiếu xạ")

 -Thymocyte globulin Anti cũng có thể được đưa ra

 Mặc dù lá này một số tế bào ung thư, nó làm cho nó có thể cho

allogeneic tế bào gốc tủy xương để mất nơi cư trú dài hạn ở người nhận (giống như suy giảm miễn dịch cho phép ghép thận, vv để tránh bị từ chối của người nhận - Link )

 Tiếp theo là một truyền của tế bào T từ cùng nhà tài trợ Những sau đó

có thể đi làm việc chống lại các tế bào ung thư mà không bị đe dọa từ chối bởi máy chủ

 Một lần nữa, tuy nhiên, họ cũng sẽ tấn công tế bào bình thường của người nhận thường gây ra tham nhũng-so-host bệnh (GVHD) Tuy

nhiên, điều này hứa hẹn sẽ nhẹ hơn so với điều myeloablative sau - có lẽ

vì lặp đi lặp lại liều nhỏ của bức xạ ủng hộ sự tồn tại của kẻ giết người tự nhiên (NK) các tế bào , và những xuất hiện để bảo vệ chống lại GVHD

Ở những con chuột, các-so-bệnh bạch cầu có hiệu lực ghép có thể được hưởng

mà không có những nhược điểm của GVHD bằng cách thêm số lượng lớn của các tế bào điều tiết T ( Tr tế bào ) trong truyền tủy xương Cho dù cách tiếp cận này có thể giúp ích cho con người vẫn còn để được nhìn thấy

Autografts của tế bào T: khối u, thâm nhiễm tế bào lympho (TIL)

Các khối u rắn có chứa tế bào lympho được cụ thể đối với kháng nguyên ung thư Trong nhiều năm, Steven A Rosenberg và các cộng sự ở Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ đã cố gắng tranh thủ những tế bào trong điều trị ung thư

Ngày 19 tháng chín năm 2002, ông đã báo cáo kết quả hứa hẹn nhất của mình lúc đó Các thủ tục:

 Cô lập các tế bào T - cả CD4 + T-helper tế bào và CD8 + T độc tế bào lympho (CTL) từ các mẫu của các khối u ( khối u ác tính )

 Kiểm tra chúng trong ống nghiệm để tìm ra kẻ giết người hiệu quả nhất của các tế bào u ác tính

 Phát triển số lượng lớn của họ trong nền văn hóa (bằng cách sử dụng các yếu tố T-cell tăng trưởng mạnh mẽ IL-2)

 Điều trị các bệnh nhân với liều lượng vừa phải các loại thuốc gây độc tế bào để giảm - nhưng không phá hủy - tủy xương

 Giới thiệu lại sự pha trộn của các tế bào Th (CD4 + ) và CTL (CD8 + ) vào các bệnh nhân (cùng với IL-2)

Kết quả:

 Các tế bào truyền thường đã lên cư trú lâu dài

 Trong 10 của 13 bệnh nhân, các tế bào u ác tính của họ - bao gồm tất cả các di căn - thụt lùi hoặc một phần hoặc hoàn toàn

Trong một vài trường hợp, các TIL dường như là phản ứng với kháng nguyên khối u-cụ thể, nhưng trong hầu hết các mục tiêu dường như có kháng nguyên được thể hiện bởi tất cả các tế bào có chứa melanin.Bằng chứng:

 Bốn bệnh nhân bị mất bình thường melanocytes từ làn da của họ để lại đốm trắng

 Một bệnh nhân phát triển viêm uvea, những chiếc áo khoác của các tế bào có chứa melanin bên trong mắt

Autografts của T biến đổi di truyền tế bào

Ngày 20 Tháng tư 2006, nhóm Rosenberg đã báo cáo một số thành công với các bệnh nhân u ác tính bằng cách sử dụng một sửa đổi các thủ tục TIL

 Các tế bào T của bệnh nhân đã được loại bỏ và được điều trị bằng

một vector retrovirus có chứa các TCR αβ cụ thể đối với một kháng nguyên khối u ác tính

 Một số lượng lớn trong số này được trồng trong nền văn hóa

 Sau khi một phần điều myeloablative để "nhường chỗ" cho họ, các biến đổi tế bào lympho di truyền đã được truyền vào bệnh nhân

 Điều này áp dụng liệu pháp gen thành công trong việc loại bỏ sự di căn và cung cấp miễn phí một thời gian bệnh của hai năm tại hai bệnh nhân

Xem thêm, đơn dòng tế bào T thụ

Autograft của một bản sao của T-kháng nguyên khối u tế bào

cụ thể

Các 19 Tháng Sáu năm 2008 vấn đề của New England Journal of Medicine

(Naomi Hunder et al ) tiến hành một báo cáo mô tả việc điều trị thành công của

một người đàn ông với khối u ác tính di căn bằng cách sử dụng các tế bào T của mình Các thủ tục:

 bạch cầu của ông đã được thu hoạch và một nền văn hóa đã được chuẩn

bị có chứa hỗn hợp

o trình diện kháng nguyên tế bào đuôi gai

o một peptide từ các kháng nguyên NY-ESO-1 NY-ESO-1 là một

protein được sản xuất bởi một số loại khối u (ví dụ, khối u ác tính, phổi và ung thư vú) nhưng không thể hiện bởi các tế bào bình thường (trừ những người trong tinh hoàn)

o T của bệnh nhân của các tế bào

 Sau khi lặp đi lặp lại sự kích thích với các kháng nguyên, các tế bào đáp

ứng được nhân bản vô tính bằng cách hạn chế pha loãng

 Một (bốn) các tế bào kháng thể phản ứng sau đó đã được mở rộng trong văn hóa cho đến khi

 5000000000 (5 x 10 9 ) giống hệt nhau chống NY-ESO-1 CD4 + T tế bào đã có sẵn để truyền tải vào bệnh nhân

Kết quả hồi quy hoàn chỉnh của từng cụm di căn của các tế bào u ác tính, và bệnh nhân vẫn tự do ung thư gây chết người này trong hai năm kể từ khi điều trị này

"Một nuốt không làm cho một mùa hè", nhưng kết quả này không cung cấp cho

hy vọng rằng trong thời gian miễn dịch sẽ trở thành một vũ khí hiệu quả chống lại bệnh ung thư

4 Vắc xin ung thư

Bất kỳ phản ứng của hệ miễn dịch của bệnh nhân riêng - miễn dịch giám sát -

rõ ràng đã không thành công ở những bệnh nhân ung thư Mục đích của loại vắc-xin ung thư là để gợi ra một khả năng miễn dịch mạnh hơn hoạt động ở bệnh nhân Một số phương pháp tiếp cận đang được khám phá

Bệnh nhân ung thư Cụ thể Vắc xin

Vắc xin đuôi gai-Cell

Tế bào đuôi gai là mạnh nhất tế bào trình diện kháng nguyên Họ nhấn chìm kháng nguyên, quá trình nó vào peptide, và "hiện diện" những tế bào T [ Thảo luận ]

Để thực hiện một tế bào đuôi gai vaccine,

 Thu hoạch các tế bào đuôi gai của bệnh nhân

 Đưa ra những tinh trong ống nghiệm với kháng nguyên liên kết với các loại ung thư ở bệnh nhân

o Các kháng nguyên được tìm thấy trong bình thường - cũng như ung thư - tế bào của rằng mô (ví dụ, tyrosinase

trong melanocytes , tuyến tiền liệt acid phosphatase [dân] trong các tế bào tuyến tiền liệt)

o Chúng có thể được hợp nhất với một phân tử kích thích như bạch cầu hạt, đại thực bào thuộc địa kích thích tố ( GM-CSF )

 Tiêm những "xung" tế bào đuôi gai trở lại vào bệnh nhân

 Hy vọng rằng họ gợi ra một mạnh mẽ phản ứng miễn dịch qua trung gian

tế bào , ví dụ như tế bào lympho T gây độc tế bào ( CTL )

Ngày 29 tháng 4 2010 và thực phẩm Mỹ Cục Quản lý dược phê duyệt vắc-xin chống ung thư đầu tiên: một loại vắc xin tế bào đuôi gai, bệnh nhân cụ thể để

sử dụng chống lại ung thư tuyến tiền liệt cao cấp.Thuốc chủng ngừa, được gọi

là Provenge ®, được sản xuất bởi xung tế bào đuôi gai của bệnh nhân với một phản ứng tổng hợp protein nối acid phosphatase tuyến tiền liệt [dân] với GM-CSF

Cụ thể bệnh nhân kháng nguyên khối u Vắc xin

Các kháng nguyên trong các vắc-xin được lấy từ các tế bào khối u của bệnh nhân

 Thu hoạch một số tế bào khối u của bệnh nhân

 Tàu chúng cho một công ty sẽ sử dụng chúng để thực hiện hợp với tá dược liệu

 Các khu phức hợp được trả lại được tiêm vào bệnh nhân

Một số vắc xin này hiện đang được thử nghiệm lâm sàng Một ví dụ

Kháng nguyên khối u-Cụ Vắc xin

Những loại vắc-xin được sử dụng để chủng ngừa cho các bệnh nhân với một kháng nguyên phổ thể hiện bằng các khối u của loại (nhưng không phải bởi các

tế bào bình thường) trộn với một số hình thức chất bổ trợ này sẽ tăng cường các phản ứng

Ví dụ:

 Nhiều bệnh nhân ung thư gắn kết một phản ứng miễn dịch - cả hai kháng thể trung gian và trung gian tế bào - chống lại khối u (và tinh hoàn) kháng nguyên NY-ESO-1 Cố ý tiêm chủng với protein (cộng với một chất bổ trợ) làm tăng phản ứng này và đã thể hiện một số hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng sớm (Tế bào trong tinh hoàn không thể

hiện kháng nguyên HLA , vì vậy không có nguy cơ từ các cuộc tấn công của NY-ESO-1-cụ thể T độc tế bào lympho ) [ More ]

vắc-xin sử dụng MAGE-A3 - cùng với một tá dược - đang ở trong giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả của nó đối với khối u

ác tính và ung thư phổi

Không giống như các loại vắc-xin bệnh nhân cụ thể, các loại vắc-xin có thể được sản xuất hàng loạt để sử dụng trong bất cứ ai có các khối u thích hợp

5 Kết hợp Thủ tục # 3 và # 4

Trong khi khối u được miễn dịch ở bệnh nhân mang chúng, chúng chỉ là yếu ớt như vậy Với hy vọng nâng cao miễn dịch liệu pháp ung thư, các thử nghiệm lâm sàng đang tiến hành để thử nghiệm hiệu quả của việc kết hợp

 mạnh bệnh nhân ung thư cụ thể chủng ngừa với

 điều trị các bệnh nhân với số lượng lớn các văn hóa -kháng nguyên đặc hiệu bệnh ung thư tế bào T có kết quả

Các thủ tục: