Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày

Một nghiên cứu ở Hàn Quốc chothấy có bằng chứng của virus Epstein-Barr hiện diện trong các tế bào u ở12/89 chiếm 13% bệnh nhân bị ung thư biểu mô dạ dày UTBMDD .UTDD liên quan đến EBV có

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh ác tính hay gặp Theo dữ liệuGLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 925.000 trường hợp mới mắcUTDD, đứng hàng thứ năm sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng, tuyến tiền liệt.Trong đó có 723,000 trường hợp tử vong, đứng hàng thứ ba ở cả hai giới

Hầu hết bệnh nhân UTDD được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển tại chỗhoặc di căn; điều trị chủ yếu là chăm sóc giảm nhẹ và hóa trị, với thời giansống thêm toàn bộ trung bình hiếm khi quá 12 tháng và thời gian sống thêm 5năm là dưới 7% Mặc dù đã có nhiều phác đồ hóa trị được thử nghiệm trongcác nghiên cứu ngẫu nhiên, nhưng không có một phác đồ chuẩn nào đượcchấp nhận và cũng không chắc chắn trong sự lựa chọn một phác đồ hóa trịnào Các liệu pháp điều trị mới là thực sự cần thiết

Với sự hiểu biết về cơ sở phân tử của bệnh ung thư đã góp phần vào sựphát triển các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử, can thiệp vào dòng thác tínhiệu liên quan đến sự biệt hóa, tăng sinh và thời gian sống của tế bào ProteinHER2 là một glucoprotein xuyên màng Trong ung thư biểu mô (UTBM),HER2 hoạt động như một gen sinh ung thư, nguyên nhân chính là do sựkhuếch đại của gen dẫn đến sự bộc lộ quá mức protein trên màng tế bào vàcuối cùng làm thuận lợi phát sinh tế bào ác tính Các nghiên cứu gần đây chothấy vai trò của HER2 trong sự phát sinh nhiều loại ung thư ở người HER2bộc lộ quá mức trong 10-34% ung thư vú xâm nhập, liên quan đến diễn biếnlâm sàng, tiên lượng xấu, cũng là yếu tố cảnh báo sự đáp ứng kém với liệupháp hóa trị và nội tiết Sự bộc lộ HER2 quá mức đã được phát hiện trongung thư đại tràng, bàng quang, buồng trứng, nội mạc tử cung, phổi, cổ tửcung, đầu và cổ, thực quản và UTBM dạ dày

Kết quả của thử nghiệm pha 3 ToGA cho thấy khi sử dụngTrastuzumab (Herceptin - một kháng thể đơn dòng nhắm đặc hiệu proteinHER2) kết hợp với liệu pháp hóa trị thông thường có thể kéo dài thời giansống thêm của bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến triển HER2 dương tính Việcxác định chính xác mức độ bộc lộ HER2 trên mẫu UTDD là rất quan trọng, từ

đó chọn đúng bệnh nhân cho điều trị nhắm trúng đích phân tử Trên thế giớicũng như ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự bộc lộ HER2trong UTDD Tuy nhiên, tỷ lệ bộc lộ HER2 còn khác nhau giữa các nghiêncứu và mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2 với các đặc điểm lâm sàng bệnhhọc còn mâu thuẫn giữa các tác giả Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề

tài: “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày theo phân loại ung thư dạ dày của WHO 2010.

2 Khảo sát sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ DẠ DÀY

1.1.1 Tỉ lệ mắc bệnh

Theo dữ liệu GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới, có 925,000trường hợp mới mắc UTDD, đứng hàng thứ năm sau ung thư phổi, vú, đạitrực tràng, tuyến tiền liệt Trong đó có 723,000 trường hợp tử vong, đứnghàng thứ ba ở cả hai giới Hơn 70% UTDD xuất hiện ở các nước đang pháttriển, Việt Nam thuộc khu vực nguy cơ UTDD trung bình cao, với tỉ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 21,8/100.000 ở nam và 10,0/100.000 ở nữ

1.1.2 Phân bố theo tuổi và giới

Tỉ lệ ung thư dạ dày tăng lên theo tuổi, cao nhất ở lứa tuổi 50-59, tiếptheo là lứa tuổi 60-69 và lứa tuổi 70-79, các lứa tuổi khác ít gặp hơn Bệnhgặp ở nam nhiều hơn nữ

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày

1.1.3.1 Yếu tố môi trường

Nhiều nghiên cứu cho thấy nhóm nguy cơ môi trường quan trọng nhất là

chế độ ăn uống, hút thuốc lá và nhiễm H pylori.

Chế độ ăn uống có nhiều nitrate như các loại cá, thịt chế biến sẵn, các loại

thức ăn xông khói, ướp muối, sẽ làm tăng nguy cơ UTDD Ăn ít rau và tráicây cũng làm tăng nguy cơ UTDD

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,53 lần và cao hơn ở nam

giới

H pylori được tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) xếp vào tác nhân gây ung

thư nhóm I Có khá nhiều bằng chứng dịch tễ về mối liên quan giữa nhiễm

H pylori với UTDD, đặc biệt là UTDD không thuộc tâm vị Nhiễm H pylori

làm tăng nguy cơ UTDD không thuộc tâm vị xấp xỉ 6 lần Người ta ước tính

H pylori là nguyên nhân của khoảng 63% các trường hợp UTDD không

thuộc tâm vị trên toàn thế giới Tại Việt Nam, Lê Trung Thọ nhận thấy H.

pylori là một trong nhiều nguyên nhân gây viêm dạ dày mạn tính Mức độ

hoạt động của viêm dạ dày mạn tính và tỉ lệ nhiễm H pylori có tương quan

thuận với nhau

Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) được cho là liên quan đến một số bệnh

ác tính, đặc biệt là UTBM vùng mũi họng Một nghiên cứu ở Hàn Quốc chothấy có bằng chứng của virus Epstein-Barr hiện diện trong các tế bào u ở12/89 (chiếm 13%) bệnh nhân bị ung thư biểu mô dạ dày (UTBMDD) UTDD liên quan đến EBV có đặc điểm bệnh học lâm sàng riêng, chủ yếu ởnam giới, thường ở tâm vị hoặc miệng nối dạ dày, thâm nhiễm lympho bào,

có tiên lượng tốt hơn và hầu hết là típ lan tỏa

Tình trạng kinh tế xã hội thấp nguy cơ bị UTDD không thuộc tâm vị xấp

xỉ gấp 2 lần Ngược lại, UTDD tâm vị liên quan đến tầng lớp có tình trạngkinh tế xã hội cao hơn

Tiền sử có phẫu thuật cắt dạ dày: Nguy cơ bị UTDD tăng lên sau phẫu thuật

cắt dạ dày vì một bệnh lành tính, nguy cơ cao nhất 15-20 năm sau cắt dạ dày vàtăng dần theo thời gian Tùy theo loại phẫu thuật, thời gian theo dõi và vị trí địa

lý, nguy cơ tương đối UTDD dao động trong khoảng 1,5-3,0

Nội tiết tố sinh dục: Trên toàn thế giới tỉ lệ mắc UTDD ở nữ giới thấp

hơn nam giới cả ở những vùng nguy cơ cao và những vùng nguy cơ thấp.Các dữ liệu cho rằng các nội tiết tố sinh dục đóng một vai trò bảo vệ nguy

cơ UTDD ở nữ giới Nghiên cứu của Freedman cho thấy có sự liện quanchặt chẽ giữa UTDD với tuổi mãn kinh, tuổi sinh đẻ, số năm sau mãnkinh Tỉ lệ nguy cơ UTDD giảm còn 0,80 mỗi khi tăng tuổi mãn kinh 5năm

1.1.3.2 Các yếu tố liên quan đến vật chủ

Yếu tố di truyền được cho là đóng vai trò trong UTDD khi nghiên cứu các

nhóm máu và các yếu tố gây viêm dạ dày mạn tính Trong vòng 10 nămnhững người mang nhóm máu A bị UTDD cao hơn những người mang nhómmáu khác là 20%

Polyp dạ dày: Một số loại polyp dạ dày có tiềm năng ác tính Polyp u

tuyến là polyp có nguy cơ tiến triển thành ung thư cao nhất Polyp u tuyếnchiếm khoảng 10% polyp dạ dày Khoảng 2% polyp tăng sản tiến triển thànhung thư Các polyp tuyến thân vị thường không diễn biến thành ác tính trừnhững người có hội chứng đa polyp gia đình

Loét dạ dày tá tràng: Một nghiên cứu ở Nhật Bản theo dõi 1120 bệnh

nhân bị loét dạ dày hoặc loét tá tràng được điều trị diệt H pylori trong thời

gian trung bình 3-4 năm cho thấy UTDD chỉ xuất hiện trên những bệnh nhân

bị loét dạ dày mà không xuất hiện ở những bệnh nhân bị loét tá tràng

Thiếu máu ác tính: Hậu quả của viêm dạ dày teo mạn tính tự miễn do sự

chống lại men hydrogen-potassium ATPase trong các tế bào chính, làm tăngnguy cơ UTBM típ ruột lên 2-6 lần Thiếu máu ác tính cũng được cho là liênquan đến tăng nguy cơ các u carcinoid dạ dày, có thể là do mất tế bào chínhlàm giảm acid dịch vị trong thời gian dài dẫn đến quá sản tế bào ưa bạc(argyrophilic) để bù trừ

1.2 GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY

1.2.1 Vị trí

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất làvùng hang môn vị (60-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (BCN) (18-30%),các vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn (BCL) khoảng 3%, đáy vị 12%,tâm vị 9,5%, ung thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8-10%

Hiện nay, có khuynh hướng chia UTDD thành 2 loại là ung thư tâm vị vàung thư không thuộc tâm vị vì dịch tễ, bệnh nguyên, mô bệnh học, điều trị vàtiên lượng của UTDD từ hai vị trí này khác nhau rất rõ

Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1cm trên đến 2cm dưới đườngnối thực quản dạ dày UTDD không thuộc tâm vị gồm ung thư ở đáy vị, thân

vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị

UTDD không thuộc tâm vị thường gặp hơn ở những khu vực có tỉ lệmắc UTDD cao, ngược lại ung thư tâm vị thường gặp ở khu vực có tỉ lệ mắcUTDD thấp Tại các nước phát triển, ung thư tâm vị đã tăng đáng kể trong 50năm qua Tại một số nước Châu Á có điều kiện kinh tế phát triển, tỉ lệ ungthư tâm vị cũng đang tăng Deans ghi nhận tại Singapore ung thư tâm vị tăng

từ 6,3% lên 16,2% trong vòng 35 năm Tiên lượng ung thư tâm vị thường xấuhơn UTDD không thuộc tâm vị Thời gian sống thêm trung bình của ung thưtâm vị sau phẫu thuật triệt để là 26 tháng, thấp hơn có ý nghĩa so với 69 thángtrong UTDD không thuộc tâm vị (P < 0,001)

1.2.2 Đặc điểm đại thể của ung thư dạ dày

1.2.2.1 Đặc điểm đại thể của ung thư dạ dày sớm

Ung thư dạ dày sớm được định nghĩa khi khối u còn khu trú ở niêm mạc vàdưới niêm mạc, chưa xâm lấn đến lớp cơ, bất chấp có di căn hạch hay không

Phân loại nội soi hoặc phân loại đại thể của UTDD được thành lập bởiHiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản, hiện nay đã được chấp nhận trên toàn thếgiới và được cộng nhận tại hội nghị quốc tế ở Pari năm 2002 Trong phân loạinày UTDD sớm được chia thành 3 típ đại thể :

+ Típ I (típ lồi): U phát triển dạng polyp lớn hơn 3mm, dạng cục hay nhú

nhung mao, gặp khoảng 20%

+ Típ II (típ phẳng): Chia làm 3 nhóm nhỏ:

- Nhóm IIa (phẳng gồ): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng nhỏ

hơi gồ lên nhỏ hơn 3mm, ranh giới rõ chỉ cao hơn một chút so với niêm mạcxung quanh

- Nhóm IIb (phẳng dẹt): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ hơi

chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc bình thường xung quanh Loại nàykhó phát hiện trên nội soi trừ một vài thay đổi về màu sắc

- Nhóm IIIc (phẳng lõm): mô u hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm mạc xung

quanh, có thể nhầm với sẹo của ổ loét Típ này chiếm khoảng 30-50%

+ Típ III (típ loét): tổn thương loét có độ sâu tương đối rõ, loại này gặp

khoảng 20-40%

Hình 1.1: Phân loại ung thư dạ dày sớm

1.2.2.2 Đặc điểm đại thể của UTDD muộn

UTDD muộn có thể có hình ảnh đại thể khác nhau với các thành phầnphát triển khác nhau Để chuẩn hóa các đặc điểm hình thái phổ biến của

UTDD muộn, một vài hệ thống phân loại đã được đề nghị Trong đó phân loạiđại thể UTDD muộn được sử dụng rộng rãi nhất là phân loại Bormann, chiacác UTDD muộn thành bốn típ:

Típ 1 Dạng polyp: Các u dạng polyp có giới hạn rõ

Típ 2 Dạng nấm: Các u dạng nấm kèm thâm nhiễm rõ ở giữa

Típ 3 Loét: Các u loét kèm thâm nhiễm ở bờ loét

Típ 4 Thâm nhiễm: Các u thâm nhiễm lan tỏa

Trong các nghiên cứu lớn, tỉ lệ phần trăm các típ là 7% típ 1; 36% típ2; 25% típ 3 và 26% típ 4 Típ đại thể phổ biến nhất là típ u dạng nấm (típ2), thường ở hang vị bờ cong nhỏ Trái lại típ dạng polyp (típ 1) và típ loét(típ 3) lại thường ở bờ cong lớn thân vị

Hình 1.2: Các típ đại thể UTDD theo phân loại của Bormann

1.2.3 Đặc điểm vi thể của ung thư dạ dày

1.2.3.1 Đặc điểm vi thể của ung thư dạ dày sớm

Về mô học, phần lớn UTDD sớm là UTBM tuyến ống, biệt hóa rõ Hầuhết các tổn thương là típ ruột với típ ống (93%) và típ nhú (1%) chiếm ưuthế UTBM nhầy chiếm khoảng 1% các UTDD sớm UTBM tế bào nhẫn vàUTBM tuyến kém biệt hóa chiếm 5% và 30% các trường hợp và thường là típphẳng lõm hoặc típ loét (típ IIc hoặc III) Viêm dạ dày teo nặng kèm dị sản

ruột lan tỏa và u tuyến tồn tại trước đó thường gặp trên nền UTBM tuyến Cókhoảng 10% các trường hợp viêm teo niêm mạc dạ dày mạn tính sẽ phát triểnthành UTBMDD sau khoảng 15 năm

1.2.3.2 Phân loại vi thể của UTDD muộn

UTBM tuyến chiếm xấp xỉ 95% các u dạ dày ác tính Vì tính khôngđồng nhất và phức tạp trong đặc điểm hình thái của UTBM dạ dày, cho nên

có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học đã được đề nghị Phân loại mô bệnhhọc chủ yếu được sử dụng cho UTBM dạ dày là phân loại của Lauren năm

1965 và phân loại của TCYTTG

Phân loại của Lauren

Lauren chia ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTBMTDD) thành hai típ

mô học: típ ruột và típ lan tỏa Mỗi típ có đặc điểm sinh học và dịch tễ họckhác nhau Đối với các khối u không thể xếp vào típ ruột hay típ lan tỏa thìđược xếp vào típ hỗn hợp

- Típ ruột

Típ ruột chiếm khoảng 50-60% các u dạ dày, là típ hay gặp ở nhữngvùng nguy cơ cao UTDD típ ruột là ung thư biệt hóa rõ và thường có cáccấu trúc tuyến ống giống tuyến của ruột Típ này thường gặp ở nam giới vàngười già hơn (hiếm gặp ở những bệnh nhân dưới 40 tuổi), có liên quan

chặt chẽ với các yếu tố môi trường (bao gồm nhiễm H pylori, hút thuốc lá

và chế độ ăn) Nhiễm H pylori gây viêm dạ dày mạn tính, sau đó gây viêm

dạ dày teo, dị sản ruột, loạn sản và cuối cùng gây UTDD (sơ đồ 1.1)

Sơ đồ 1.1: Cơ chế gây ung thư dạ dày

- Típ lan tỏa

Típ lan tỏa chiếm khoảng 30-40% UTDD và thường gặp ở những ngườitrẻ hơn Típ này là các u kém biệt hóa, thường phát triển như những tế bàođơn lẻ hoặc tập trung thành các đám nhỏ, có xu hướng thâm nhiễm vào thành

dạ dày hơn Cũng giống như típ ruột, nhiễm H pylori cũng được xem là có liên quan đến UTDD típ lan tỏa (sơ đồ 1.1) Tuy nhiên, các tổn thương tiền ung thư liên quan đến H pylori là đặc trưng hơn cho típ ruột Ngoài ra, một nhóm UTDD típ lan tỏa liên quan đến đột biến trong gen ức chế u CDH1(gen

mã hóa cho cadHERin), một phân tử tác động giữa các tế bào cadHERin điều hòa sự tăng sinh của tế bào, đặc biệt là thông qua các phản

E-ứng của nó với β-catenin Một số đột biến và mất gen CDH1 đã được xác

định trong một số UTDD típ lan tỏa, nhưng không gặp trong UTDD típruột , Nhiễm EBV làm tăng nguy cơ UTDD, gặp trong 7-20% UTDD vàthường hiện diện trong típ lan tỏa hơn Típ lan tỏa thường có tiên lượng xấuhơn típ ruột Trong khi tỉ lệ mắc UTDD típ ruột ở các nước phương Tây đãgiảm trong một vài thập kỷ qua, nhưng tỉ lệ mắc UTDD típ lan tỏa vẫn khôngthay đổi

- Típ hỗn hợp

Gồm các khối u không thể phân loại hoặc có đặc điểm của cả hai típ ruột

và lan tỏa được xếp vào típ “hỗn hợp”

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2010

Mặc dù phân loại của Lauren và các phân loại khác đưa ra một phânloại đơn giản các típ UTBM dạ dày thường gặp và sự hiểu biết tốt hơn về sinhhọc và tập tính trong các nghiên cứu dịch tễ lớn, nhưng chúng ít hữu ích khi

áp dụng cho các típ mô học khác nhau của UTBM dạ dày trong việc tiênlượng diễn biến lâm sàng TCYTTG đã đề nghị một phân loại để đề cập sựcần thiết này dựa trên các đặc điểm mô bệnh học (MBH) cổ điển và mức độbiệt hóa của UTBM dạ dày UTBM tuyến dạ dày được xếp mức độ như cáctân sản tuyến khác dựa trên mức độ biệt hóa tuyến thành típ biệt hóa tốt, vừa,kém Độ biệt hóa khối u được áp dụng chủ yếu cho UTBM tuyến ống vàtuyến nhú (không áp dụng cho các típ khác) UTBM biệt hóa tốt bao gồm cáctuyến có hình dạng rõ ràng, đôi khi giống như biểu mô dị sản ruột UTBMbiệt hóa kém bao gồm các tuyến không đều rõ, khó nhận ra cấu trúc tuyến.UTBM tuyến biệt hóa vừa có hình thái trung gian giữa biệt hóa tốt và biệt hóakém UTBM tuyến cũng có thể chia thành độ thấp (biệt hóa tốt và vừa) và độcao (biệt hóa kém) Mức độ biệt hóa được xem như là một yếu tố tiên lượngquan trọng, có liên quan chặt chẽ đến mức độ xâm nhập sâu của u và nguy cơ

UTBM kém kết dính Típ UTBM kém kết dính bao gồm các tế bào u có hìnhthái tế bào nhẫn và các tế bào u không có hình thái tế bào nhẫn, đó là các tếbào dạng mô bào, dạng lympho bào, sắp xếp dời dạc Với phân loại cũ sẽ khóxếp loại tế bào u này vào típ UTBM tế bào nhẫn hay là xếp vào típ UTBMbiệt hóa kém Vì vậy với việc thay thế này sẽ giúp các nhà giải phẫu bệnh dễdàng áp dụng trong thực hành

Bảng 1.1: Phân loại của TCYTTG năm 2010

UTBM tuyến vảy

UTBM kèm mô đệm dạng lympho (UTBM tủy)

UTBM dạng gan

UTBM TB vảy

UTBM không biệt hóa

UTBM thần kinh nội tiết

 UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn

 UTBM thần kinh nội tiết tế bào nhỏ

Hỗn hợp UTBM tuyến thần kinh nội tiết

8140/38260/38211/38480/3

8490/38255/38560/38512/38576/38070/38020/38246/38013/38041/38244/3

UTBM tuyến ống là típ mô học hay gặp nhất của UTDD sớm Típ này

có xu hướng tạo thành khối dạng polyp hoặc dạng nấm Trên mô bệnh học là

các ống có kích thước khác nhau, giãn rộng không đều, đơn thuần hoặc chianhánh Lòng tuyến thường chứa chất nhầy và các tế bào viêm hoại tử Tế bào

u có thể có hình trụ, hình vuông hoặc hình dẹt Mức độ không điển hình củanhân thay đổi từ độ thấp cho đến độ cao

UTBM tuyến nhú là một biến thể mô học hay gặp khác trong

UTBMDD sớm Típ này thường gặp ở những người già hơn, xuất hiện ở đoạngần dạ dày, thường di căn gan và hạch lympho Về mô học, được đặc trưngbởi các cấu trúc biểu mô dạng ngón tay với lõi xơ-mạch ở giữa

UTBM tuyến nhầy chiếm khoảng 10% UTBMDD Típ này được đặc

trưng bởi các bể nhầy ở ngoại bào, chiếm ít nhất 50% thể tích u Các tế bào u

có thể tạo thành cấu trúc tuyến hoặc các đám tế bào không đều, kèm rải ráccác tế bào nhẫn như đang bơi trong các bể nhầy

UTBM tế bào nhẫn và các UTBM kém kết dính khác thường bao

gồm một hỗn hợp các tế bào nhẫn và không phải các tế bào nhẫn Các tế bào

u không phải tế bào nhẫn kết dính kém là những tế bào có hình thái gợi môbào, lympho bào và tương bào Những tế bào u này có thể tạo thành các cấutrúc ống nhỏ không đều, thường kèm theo thành dạ dày xơ cứng rõ và bị loéttrên bề mặt Khi xuất phát ở vùng hang môn vị và thanh mạc tương ứng,UTBM có thể đã xâm nhập mạch bạch huyết và di căn hạch lympho

Ngoài 4 típ mô học chính ở trên Trong phân loại của WHO 2010 còn

có các típ mô học hiếm gặp khác Các típ hiếm gặp chiếm xấp xỉ 5% UTBM

dạ dày Sự thừa nhận các típ này là quan trọng bởi vì không chỉ tương quancủa chúng với các đặc điểm lâm sàng và tiên lượng riêng mà còn chẩn đoánphân biệt với các ung thư khác di căn tới dạ dày và mỗi típ lại có phươngpháp điều trị khác nhau, đặc biệt là trong kỷ nguyên điều trị đích UTBMdạng lympho-biểu mô dạ dày và UTBM tế bào thành hoặc tế bào ưa toanđược cho là có nguy cơ thấp di căn hạch lympho và có tiên lượng tốt Tuy

nhiên, các típ khác như UTBM dạng gan, UTBM tế bào nhỏ hoặc thần kinhnội tiết, UTBM vảy và tuyến vảy, UTBM màng đệm, UTBM dạng sarcoma

và UTBM vi nhú được cho là có tiên lượng kém hơn và có nguy cơ di căn caohơn đến hạch lympho và các cơ quan khác

UTBMDD có mô đệm giàu lympho bào (UTBM tủy) là một trong

các típ hiếm gặp Thường ở đoạn gần của dạ dày hơn và ít xâm lấn hơn Về

mô học, típ này được đặc trưng bởi bờ tiến triển có danh giới rõ bao gồm các

ổ hoặc các mảng tế bào u hình đa diện kèm với mô đệm thâm nhiễm nhiềulympho bào Nhiều nghiên cứu cho rằng có trên 80% UTBMDD mô đệm giàulympho là có dương tính với EBV EBV chỉ được xác định ở những tế bàoloạn sản và ác tính nhưng không xác định được ở những tế bào biểu mô lànhtính Dấu hiệu đó làm tăng hy vọng cho điều trị nhắm trúng đích tế bào u, đặcbiệt sau các nghiên cứu cho rằng Bortezomib (một chất ức chế protein) có thểlàm giảm EBV kinase bằng cách hoạt hóa protein tiêu hủy EBV hiện diệntrong các tế bào u bị nhiễm, từ đó làm các tế bào u bị nhiễm EBV dễ bị tiêudiệt bởi các tác nhân khác Một nhóm các UTBMDD có mô đệm giàulympho bào khác là các UTBM có sự không ổn định cao của vi vệ tinh(microsatellite), gây ra bởi sự thay đổi DNA sửa chữa không khớp, thường làhMLH1 hoặc hMSH2, hiếm khi là hMSH6 Số lượng các tế bào lymphothâm nhiễm u, trong khi cao hơn có ý nghĩa ở những ung thư không có sựkhông ổn định cao của vi vệ tinh (microsatellite), nhưng lại thấp hơn trongUTBM có EBV dương tính Nhóm UTBM này thường là típ ruột trong phânloại của Lauren và thường gặp ở những người già hơn, có giai đoạn pTNMthấp hơn và có nguy cơ thấp di căn hạch lympho

UTBM tuyến dạng gan được mô tả lần đầu tiên như là một típ UTBM

dạ dày tiết AFP vào năm 1985 bởi Ishikura và cộng sự Ung thư biểu môtuyến (UTBMT) dạng gan chiếm khoảng 0,38-0,73% các trường hợp UTDD

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 64,5 tuổi (từ 49-78) UTBMT dạng ganđược đặc trưng bởi hình ảnh mô học biệt hóa dạng gan và tạo ra các proteinđặc hiệu của gan bao gồm AFP được xác định trên hóa mô miễn dịch(HMMD) Tuy nhiên, không phải tất cả các UTBMT dạng gan đều tiết proteinđặc hiệu của gan Xấp xỉ khoảng 54% UTBMT dạng gan có bộc lộ AFP trênHMMD và 63% bệnh nhân UTBMT dạng gan có mức AFP huyết thanh cao.Ngoài ra, có một số típ UTBM khác như UTBMT ống/nhú, UTBM tủy kémbiệt hóa, và UTBMT nguyên bào ruột, cũng có thể tiết AFP Về vi thể, biếnthể này chứa các vùng biệt hóa dạng gan cho thấy cấu trúc giống mô gan nhưdạng mảng hoặc bè với các mạch máu giống như xoang mạch và các cấu trúcgiống như vi quản mật U này bao gồm các tế bào hình lập phương hoặc hình

đa diện với nhân nằm ở giữa và bào tương rộng ưa toan Tuy nhiên, chưa có

sự đồng thuận trong việc với tỉ lệ thành phần biệt hóa tế bào gan là bao nhiêu

để xác định là típ UTBMT dạng gan Tỉ lệ thành phần dạng gan thay đổi từ10-90% trong các báo cáo các trường hợp UTBMT dạng gan

UTBM tế bào vảy và tuyến vảy nguyên phát ở dạ dày là một típ rất

hiếm gặp chiếm khoảng 0.04-0.9% UTDD Độ tuổi trung bình là 64 tuổi

(17-89 tuổi) và nam giới gấp 5 lần nữ giới Straus và cộng sự đưa ra tiêu chuẩnchẩn đoán cho UTBM tuyến vảy của dạ dày là thành phần vảy nên chiếm trên25% thể tích u

UTBM vi nhú của dạ dày là một biến thể mô học mới được công

nhận, được đặc trưng bởi các đám có cấu trúc nhú với các tế bào u mà không

có trục xơ mạch Các đặc điểm vi nhú thường gặp ở bờ tiến triển sâu của u,được bao quanh bởi một khoảng trống dễ nhầm là do giả tạo (artifact) UTBM

vi nhú của dạ dày và các cơ quan khác có xu hướng hình thành huyết khối utrong lòng bạch huyết và di căn tới hạch lympho Tuy nhiên, thời gian sống

thêm toàn bộ của UTBMDD vi nhú, không giống như ở các cơ quan khác,gần như không khác biệt với ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTBMTDD)thông thường, mặc dù kết quả lấy được từ một số lượng nhỏ bệnh nhân trongnghiên cứu đó (11 bệnh nhân) Vì có một tỉ lệ cao xâm nhập mạch bạch huyết

và di căn hạch (lên tới 82%) , cho nên các phương pháp điều trị bảo tồn nhưsinh thiết qua nội soi không được áp dụng cho UTBMDD có các thành phần

vi nhú xâm nhập

1.2.4 Giai đoạn ung thư dạ dày

Hiện nay trên thế giới có hai hệ thống đánh giá giai đoạn UTDD: hệ thốngcủa Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư (AJCC) và hệ thống của Hiệp hội Ungthư Dạ dày Nhật Bản Trong đó hệ thống AJCC 2010 là phân loại mới nhất vàđược sử dụng rộng rãi nhất

Hệ thống AJCC dựa trên sự đánh giá mức độ xâm lấn của khối u(Tumor), tình trạng di căn hạch vùng (Node), di căn xa (Metastasis) và gọi là

hệ thống đánh giá TNM (bảng 1.2) Giai đoạn T dựa vào mức độ xâm lấn sâu của khối u chứ không phải dựa vào kích thước khối u (sơ đồ 1.2) Giai đoạn

hạch bạch huyết dựa trên số hạch lympho di căn chứ không phải là cự ly gầncủa các hạch bạch huyết đối với khối u nguyên phát (giống như trong phânloại TNM của AJCC/UICC sử dụng trước đó năm 1997)

Bảng 1.2: Hệ thống đánh giá TNM của AJCC 2010

U nguyên phát (T):

TX Không đánh giá được u nguyên phát

T0 Không có u nguyên phát

Tis UTBM tại chỗ

T1 U xâm nhập lớp đệm, cơ niêm, hoặc dưới niêm mạc

T1a U xâm nhập lớp đệm hoặc lớp cơ niêm

T1b U xâm nhập lớp dưới niêm mạc

T2 U xâm nhập tới lớp cơ

T3 U xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc mà không xâm

nhập phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc gần kềT4 U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc gần kềT4a U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng)

T1 N3 M0Giai đoạn IIIA

1.3 HER2 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY

1.3.1 Cấu tạo của HER2

Gia đình thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người (HER) đóng vai trò trungtâm trong quá trình sinh bệnh học của nhiều loại ung thư ở người Chúng điềuhòa sự phát triển, thời gian sống thêm của tế bào Qua các con đường truyền tínhiệu khác nhau, chúng góp phần vào sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào Giađình này bao gồm bốn thành viên chính: HER-1, HER-2, HER-3 và HER-4,còn gọi tương ứng là ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4 Cả bốn thụ thể HER đềubao gồm một vị trí gắn phối tử (ligand) ngoại bào giàu cystein, một đoạn xuyênmàng và một miền nội bào hoạt hóa tyrosine kinase Gen sinh ung thư neu(còn được gọi là HER2, ErbB2 hoặc p185) được phát hiện bởi một nhóm cácnhà khoa học ở Học viện Kỹ thuật Massachsetts, Rockefeller và Đại họcHarvard Thụ thể HER2 là một glycoprotein xuyên màng 185 kD, 12255 acidamin, nằm ở nhánh dài của NST 17 người (17q12) HER2 bộc lộ trong nhiều

mô và vai trò chính của nó trong các mô này là làm thuận lợi cho tế bào pháttriển quá mức/mất kiểm soát và tạo u

Các thụ thể HER tồn tại như các đơn phân trên bề mặt tế bào Khi cácphối tử gắn vào miền ngoại bào của chúng, thì các protein HER trải qua quátrình nhị trùng hóa (dimerization) và phosphoryl hóa miền nội bào HER2không có phối tử hoạt hóa trực tiếp và có thể tự hoạt hóa hoặc trở nên hoạthóa khi dị nhị trùng (heterodimerization) với các thành viên khác như vớiHER1 và HER3 Kết quả của quá trình nhị trùng làm phosphoryl hóa tự độngtyrosine bên trong miền bào tương của các thụ thể và bắt đầu khởi phát cáccon đường tín hiệu khác nhau, chủ yếu là kinase protein hoạt hóa gián phân(MAPK), phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) và proteinkinase C (PKC) dẫn đến sự tăng sinh tế bào, thời gian sống thêm, biệt hóa, tạomạch máu và xâm nhập , ,

Sơ đồ 1.3: Sự đồng nhị trùng và dị nhị trùng của các HER dẫn đến hoạt hóa các dòng thác tín hiệu làm tế bào phát triển, tăng sinh và sống thêm

1.3.2 Vai trò của HER2 trong tiên lượng ung thư dạ dày

Đối với UTDD thì giai đoạn TNM là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất.Tuy nhiên với cùng giai đoạn bệnh thì mỗi bệnh nhân lại có tiên lượng khácnhau Có sự không đồng thuận coi sự bộc lộ quá mức HER2 có vai trò như làmột yếu tố tiên lượng trong UTDD, một số nghiên cứu ban đầu cho rằng HER2không có vai trò tiên lượng Tuy nhiên, một số tác giả khác báo cáo rằng sự bộc

lộ HER2 có liên quan trực tiếp đến thời gian sống thêm ít hơn ở bệnh nhânUTDD Trong một nghiên cứu 260 bệnh nhân UTDD, sự bộc lộ HER2 là mộtyếu tố độc lập và cường độ bắt màu tương quan với kích thước u, tình trạng xâmnhập thanh mạc và di căn hạch lympho Uchino và cộng sự hồi cứu 108 trườnghợp UTDD cho thấy sự bộc lộ quá mức HER2 có liên quan đến tỷ lệ sống thêm

10 năm ít hơn Trong một nghiên cứu khác ở 266 bệnh nhân, một tiên lượng xấu

có ý nghĩa được quan sát trong UTDD sớm HER2 dương tính Nakajima vàcộng sự coi HER2 bộc lộ quá mức trong các u giai đoạn sớm là yếu tố tiênlượng xấu đứng thứ hai tình trạng di căn hạch

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HER2 TRONG UTDD

1.4.1 Các nghiên cứu về sự bộc lộ HER2 trong UTDD

Tình trạng bộc lộ quá mức protein HER2 trong UTDD, bằng kỹ thuậtHMMD, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1986 Từ đó đến nay trên thế giới

đã có khá nhiều công trình nghiên cứu đánh giá tình trạng bộc lộ HER2 trênmẫu mô UTDD Đối với các nghiên cứu thực hiện trước khi có cách đánh giáthống nhất dành cho HER2 trên UTDD, tỷ lệ bộc lộ HER2 trong UTDD cũng

có sự khác nhau đáng kể giữa các nghiên cứu Uchino (1993) ghi nhận tỷ lệbộc lộ HER2 khá thấp (9,8%) Trong khi đó, Allgayer (2000) xác định tỷ lệbộc lộ HER2 đến 53,4% Tuy nhiên, với cách đánh giá và tính điểm thốngnhất, tỷ lệ bộc lộ HER2 của nghiên cứu chỉ dao động rất ít, từ 11,7% đến26,7% , ,

Sự khác nhau này có thể là do sử dụng các bộ kháng thể khác nhau, hệthống tính điểm khác nhau, bản chất mẫu mô khác nhau (mẫu sinh thiết haymẫu phẫu thuật, mẫu mô tươi hay đã cố định), các yếu tố liên quan với kỹthuật nhuộm như thời gian, dung dịch cố định, cách bộc lộ kháng nguyên, tínhchất chủ quan của bác sỹ đọc kết quả Ngoài ra, có lẽ sự không đồng nhất củađối tượng nghiên cứu về tuổi, giới, dân số, chủng tộc, dân tộc, thể mô bệnhhọc, giai đoạn ung thư cũng ảnh hưởng kết quả sự bộc lộ HER2

Tại Việt Nam, cũng có một số công trình nghiên cứu tình trạng bộc lộ HER2trong UTDD Tỷ lệ bộc lộ HER2 dao động từ 11% đến 21,1% , ,

1.4.2 Các nghiên cứu về mối liên quan về sự bộc lộ HER2 với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong UTDD

Các nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2 với các đặc

điểm lâm sàng và mô bệnh học UTDD tương đối nhiều Tuy nhiên, vẫn còn

có sự không thống nhất giữa các nghiên cứu về mối liên quan giữa sự bộc lộHER2 với một số đặc điểm lâm sàng, vị trí khối u, kích thước khối u, đặcđiểm đại thể, típ mô bệnh học, độ biệt hóa khối u và giai đoạn bệnh

Lê Viết Nho , Bùi Viết Chí , Yan SY , He C , Badescu A , Park KK , Son

HS , Shan L , Ananiev J đều ghi nhận sự bộc lộ HER2 không liên quan đếngiới tính bệnh nhân UTDD Tuy nhiên, Fan XS , Rajagopal I , Kataoka Y ,Aizawa M , lại cho rằng sự bộc lộ HER2 ở bệnh nhân nam cao hơn bệnh nhân

nữ (P < 0,05)

Lê Viết Nho , Bùi Viết Chí , Yan SY , He C , Badescu A , Park KK , Fan

XS , Shan L , Ananiev J đều ghi nhận sự bộc lộ HER2 không liên quan đếntuổi bệnh nhân Trong khi: Son HS , Kataoka Y , Aizawa M , lại cho rằng sựbộc lộ HER2 có liên quan tới tuổi bệnh nhân

Các tác giả Yan SY , He C , Park KK , Son HS , Kataoka Y , Aizawa M ,

De Carli DM đều cho rằng sự bộc lộ HER2 không liên quan đến vị trí khối u.Tuy nhiên, các tác giả Bùi Viết Chí , Shan L , Fan XS , Yu GZ , Pinto-de-Sousa J đều xác nhận sự bộc lộ HER2 có liên quan đến vị trí khối u

Hầu hết các tác giả đều ghi nhận sự bộc lộ HER2 không liên quan đếnkích thước khối u , , , , Trong khi Wang (2011) khi nghiên cứu 436 mẫuUTDD đã ghi nhận sự bộc lộ HER2 có liên quan đến kích thước khối u

Lê Viết Nho , Aizawa M cho rằng típ polyp và típ nấm có sự bộc lộHER2 cao hơn các típ đại thể khác (p < 0,05) Còn Czyzewska lại cho thấy

sự bộc lộ HER2 liên quan đến típ thâm nhiễm hơn (p=0,05) Lee và cộng sự(2003) nghiên cứu 841 mẫu UTDD ở Bệnh viện Trường Đại học Quốc tế

Seoul, đã nhận thấy sự bộc lộ HER2 liên quan đến các típ đại thể theo phânloại của Bormann

Theo phân loại của Lauren thì có nhiều nghiên cứu xác nhận sự bộc lộHER2 liên quan đến típ ruột , , , , , Còn Ananiev J và Nguyễn Văn Thành thìcho rằng sự bộc lộ HER2 không liên quan đến típ mô bệnh học theo phân loạicủa Lauren ,

Các tác giả Park KK , Son HS , Kataoka , Aizawa M đều ghi nhận sự bộc

lộ khác nhau có ý nghĩa giữa các típ mô bệnh học UTDD theo phân loại củaTCYTTG (p < 0,05), với típ ống và típ nhú có sự bộc lộ HER2 cao hơn các típkhác Trái lại, các tác giả Lê Viết Nho , Bùi Chí Viết , Nguyễn Văn Thành , JulianAnaviev lại cho rằng sự bộc lộ HER2 không có sự khác biệt giữa các típ mô bệnhhọc UTDD theo phân loại của TCYTTG Nhưng Yan SY , He C , Badescu A ,Fan XS , Rajagopal I , Shan L , De Carli DM chưa xác nhận mối liên quan này

Về mức độ biệt hóa khối u: Lê Viết Nho , He C , Badescu A , Fan XS ,Rajagopal I , Shan L , Aizawa M xác nhận sự bộc lộ HER2 cao hơn trong típbiệt hóa tốt và biệt hóa vừa Trong khi, Yan SY và Ananiev J lại cho rằng sựbộc lộ HER2 không liên quan đến độ biệt hóa khối u

Các tác giả He , Badescu , Son , Rajagopal , Shan , Kataoka , Ananiev ,

De Carli và Aizawa đều cho rằng sự bộc lộ HER2 không liên quan đến giaiđoạn T, giai đoạn N và giai đoạn TNM Trong khi, Bùi viết Chí , Yan , Park

và Fan lại cho rằng sự bộc lộ HER2 có liên quan đến giai đoạn khối u

Khá nhiều tác giả trên thế giới xác nhận sự bộc lộ HER2 không liên quanđến tình trạng xâm nhập mạch máu của u , , Chua TC và Merrett ND hồi cứu

49 nghiên cứu từ năm 1990 đến 2011 ghi nhận có 8 trong 11 nghiên cứu(chiếm 76%) có kết quả sự bộc lộ HER2 không liên quan đến tình trạng xâmnhập mạch máu của u

Về mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2 với tình trạng xâm nhập thầnkinh của u thì có sự đồng thuận khá cao giữa các nghiên cứu Cả Park , Son ,Kataoka đều xác nhận sự bộc lộ HER2 không liên quan đến tình trạng xâmnhập thần kinh của u Chua TC và Merrett ND nhận thấy cả 4 trong số 4nghiên cứu (chiếm 100%) cho thấy sự bộc lộ HER2 không liên quan đến tìnhtrạng xâm nhập thần kinh của u

Như vậy, vẫn có sự không đồng thuận giữa các tác giả trong nước vàngoài nước về mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2 với một số đặc điểm lâmsàng và mô bệnh học UTDD

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 115 bệnh nhân UTDD được điều trị phẫu thuật cắt dạ dày tạiBệnh viện Việt Đức và Bệnh viện Bạch Mai, có kết quả giải phẫu bệnh sau

mổ là ung thư biểu mô dạ dày, từ ngày 1/6/2014 đến ngày 31/5/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Có chẩn đoán GPB sau mổ là UTBM dạ dày

- Mẫu bệnh phẩm có đủ tiêu chuẩn để xếp loại MBH và nhuộm HMMD.Các trường hợp này đều có các tiêu bản mô học và còn khối paraffin lưutrữ tại Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Việt Đức và Trung tâm Giải phẫubệnh – Tế bào học Bệnh viên Bạch Mai

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không có đủ các tiêu chuẩn trên

- Những bệnh nhân được xác định:

o UTDD di căn từ cơ quan khác đến

o Có một ung thư khác phối hợp với UTDD

o Đã được điều trị bằng các liệu pháp hóa trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang Hồi cứu 58 bệnh nhân UTDD và tiến cứu

57 bệnh nhân UTDD

2.2.2 Cỡ mẫu

Ước lượng cỡ mẫu theo công thức ước lượng cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ củanghiên cứu trước đó:

2

d

p) (1 p.

z

z: là trị số tùy thuộc mức tin cậy mong muốn của ước lượng

d: Mức chính xác nghiên cứu (cho phép đến 0,1)

p là ước đoán tham số chưa biết của quần thể Ở đây là tỷ lệ bệnh nhânUTDD có bộc lộ HER2 dương tính vì mục tiêu chính trong nghiên cứu là sựbộc lộ HER2 ở bệnh nhân UTDD

Trong tổng phân tích mới đây của Chua cho thấy tỷ lệ bộc lộ HER2trong UTDD là 18%

Với mức tin cậy mong muốn là 95% thì z = 1,96 ( = 0,05)

Chọn d = 0,1

Ước lượng cỡ mẫu:

Theo HER2:

57 0,1

0,18) (1

0,18.

1,96

- 105 mẫu mô của bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu sẽ được nhuộmHMMD bằng hệ thống máy tự động Ventana Benchmark X, sử dụng khángthể đơn dòng 4B5 của hãng Roche, tại khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện ViệtĐức 10 mẫu được chọn vào nghiên cứu sẽ được nhuộm HMMD bằng tay, sửdụng kháng thể HercepTest của hãng Dako, tại Trung tâm Giải phẫu bệnh –

Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai Mẫu chứng dương là mẫu bệnh phẩmUTDD đã biết có bộc lộ HER2 dương tính (3+) Mẫu chứng âm là mẫu bệnhphẩm UTDD đã biết có HER2 âm tính

- Nghiên cứu hồ sơ bệnh án các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiêncứu thu thập các dữ liệu về đặc điểm lâm sàng như: tuổi, giới, giai đoạn bệnh

2.2.4 Thông tin lâm sàng

Tuổi phân thành các nhóm: dưới 30, từ 30 đến 39, từ 40 đến 49, từ 50đến 59, từ 60 đến 69, trên 70

Giới: nam và nữ

Giai đoạn bệnh theo AJCC 2010

2.2.5 Đánh giá kết quả mô bệnh học thường quy

Tiêu bản nhuộm HE và PAS được đánh giá độc lập dưới KHV quanghọc bởi học viên và bác sỹ chuyên khoa giải phẫu bệnh có kinh nghiệm Hộichẩn các trường hợp khó Đánh giá theo các tiêu chí:

2.2.5.1 Phân loại vi thể theo phân loại UTDD của TCYTTG 2010

UTBM tuyến ống: là các ống có kích thước khác nhau, giãn rộng

không đều, đơn thuần hoặc chia nhánh Lòng tuyến thường chứa chất nhầy vàcác tế bào viêm hoại tử Tế bào u có thể có hình trụ, hình vuông hoặc hìnhdẹt Mức độ không điển hình của nhân thay đổi từ độ thấp cho đến độ cao

UTBM tuyến nhú: được đặc trưng bởi các cấu trúc biểu mô dạng ngón

tay với lõi xơ-mạch ở giữa

UTBM tuyến nhầy: được đặc trưng bởi các bể nhầy ở ngoại bào,

chiếm ít nhất 50% thể tích u Các tế bào u có thể tạo thành cấu trúc tuyến

hoặc các đám tế bào không đều, kèm rải rác các tế bào nhẫn như đang bơitrong các bể nhầy.

UTBM tế bào nhẫn và các UTBM kém kết dính khác: thường bao

gồm một hỗn hợp các tế bào nhẫn và không phải các tế bào nhẫn Các tế bào

u không phải tế bào nhẫn kết dính kém là những tế bào có hình thái gợi môbào, lympho bào và tương bào

2.2.5.2 Xếp độ biệt hóa mô học cho UTBM tuyến ống và tuyến nhú theo phân loại UTDD của TCYTTG 2010

Độ biệt hóa khối u được áp dụng chủ yếu cho UTBM tuyến ống vàtuyến nhú (không áp dụng cho các típ khác)

UTBM biệt hóa tốt: bao gồm các tuyến có hình dạng rõ ràng, đôi khi

giống như biểu mô dị sản ruột

UTBM biệt hóa kém: bao gồm các tuyến không đều rõ, khó nhận ra

Tis UTBM tại chỗ

T1 U xâm nhập lớp đệm, cơ niêm, hoặc dưới niêm mạc

T1a U xâm nhập lớp đệm hoặc lớp cơ niêm

T1b U xâm nhập lớp dưới niêm mạc

T2 U xâm nhập tới lớp cơ

T3 U xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc mà không xâm

nhập phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc gần kềT4 U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc gần kềT4a U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng)

2.2.6 Đánh giá kết quả nhuộm HMMD

Kết quả nhuộm HMMD được đánh giá độc lập bởi học viên và bác sỹchuyên khoa giải phẫu bệnh có kinh nghiệm

Kết quả dương tính và các mức độ bộc lộ HER2 được đọc theo hệ thốngtính điểm HER2 cho bệnh phẩm phẫu thuật ung thư dạ dày của Hofmann,

gồm 4 mức điểm từ 0 đến 3+ như sau: (bảng 2.1)

0: Không bắt màu hay bắt màu < 10% tế bào ung thư xâm nhập

1+: Màng tế bào bắt màu mờ nhạt >10% tế bào ung thư, chỉ một phầncủa màng tế bào được nhuộm

2+: Bắt màu từ yếu đến trung bình hoàn toàn màng tế bào ở mặt đáy-bênhoặc bên ≥ 10% tế bào ung thư

3+: Bắt màu đậm, hoàn toàn màng tế bào ở mặt đáy-bên hoặc bên ≥ 10%

tế bào ung thư

Các trường hợp HER2 2+ và 3+ được coi là dương tính Các trường hợpHER2 0 và 1+ được coi là âm tính

Bảng 2.1: Thang điểm đánh giá tình trạng bộc lộ HER2

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu

2.2.8 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

Thông tin được thu thập theo bệnh án nghiên cứu (phụ lục kèm theo).Tất cả các dữ liệu được nhập vào máy tính và xử lý bằng phần mềm Microsoftoffice excel 2007 và SPSS 16.0

Giá trị các chỉ số được trình bày dưới dạng trung bình (± độ lệch chuẩn)

So sánh trung bình: phép kiểm t-student

So sánh tỉ lệ: phép kiểm Khi bình phương

P < 0,05: có ý nghĩa thống kê

2.2.9 Đạo đức nghiên cứu

- Đề cương nghiên cứu cần được thông qua bởi Hội đồng chấm đềcương của trường Đại học y Hà Nội trước khi tiến hành nghiên cứu

- Nghiên cứu cần sự cho phép của Hội đồng khoa học, Ban giám đốcBệnh viện Việt Đức và Bệnh viện Bạch Mai trước khi tiến hành thực hiện

- Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trungthực và khoa học

- Mọi thông tin cá nhân của bệnh nhân sẽ được giữ bí mật

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY

3.1.1 Đặc điểm giới tính

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố giới tính

Nhận xét:

- Trong 115 bệnh nhân UTBMDD có 79 nam và 39 nữ, tỷ lệ nam/nữ là

2,2/1 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001) (Chi-Square Test).

- Trong đó, tuổi trung bình ở nam là 61,4 ± 12,0 và tuổi trung bình của

nữ là 54,3 ± 13,8 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) (Independent –

Samples T Test).

3.1.2.2 Đặc điểm phân bố bệnh nhân UTDD theo các nhóm tuổi

Biểu đồ 3.2: Phân bố theo nhóm tuổi

Nhận xét:

- Số bệnh nhân < 50 tuổi chiếm tỷ lệ 20%, còn đa số các bệnh nhân đều lớnhơn 50 tuổi Trong các nhóm tuổi, nhóm tuổi 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất (29,6%)

3.1.2.3 Đặc điểm phân bố nhóm tuổi theo giới tính

Bảng 3.1: Phân bố nhóm tuổi theo giới tính

Giới Nhóm tuổi

Nhận xét:

- UTBMDD không thuộc tâm vị chiếm số lượng chủ yếu (93,9%) TrongUTBMDD không thuộc tâm vị, UTBMDD ở vị trí hang môn vị chiếm tỷ lệcao nhất (47,8%), tiếp theo là bờ cong nhỏ (33%)

3.1.4 Đặc điểm phân bố kích thước khối u

Bảng 3.3: Phân bố kích thước khối u

< 5 cm

≥ 5 cm

5065

43,556,5

Nhận xét:

- Khối u kích thước ≥ 5 cm chiếm tỷ lệ cao hơn khối u kích thước < 5 cm

3.1.5 Đặc điểm phân bố các típ đại thể theo phân loại của Hiệp hội UTDD Nhật bản cho UTDD sớm

Bảng 3.4: Phân bố các típ đại thể của UTDD sớm

Típ IIa (phẳng gồ)Típ IIb (phẳng dẹt)Típ IIc (phẳng lõm)

Típ III (loét)

1244

8,316,733,333,3

Nhận xét:

- Trong UTDD sớm thì típ phẳng lõm và típ loét chiếm tỷ lệ cao nhất (33,3%)

3.1.6 Đặc điểm phân bố các típ đại thể theo phân loại của Bormann cho UTDD muộn

Bảng 3.5: Phân bố các típ đại thể của UTDD muộn

Típ I (dạng polyp)Típ II (dạng nấm)Típ III (dạng loét)Típ IV (dạng thâm nhiễm)

8354218

7,834,040,817,5

- Theo độ biệt hóa khối u, UTBM tuyến kém biệt hóa chiểm tỷ lệ caonhất (43,7%), tiếp theo là biệt hóa vừa và thấp nhất là biệt hóa tốt.

Hình 3.4: UTBM tế bào nhẫn HE x 400

Mã số tiêu bản: VD14-21013

Hình 3.5: Thành phần vảy trong UTBM tuyến vảy HE x 400

Mã số tiêu bản: VD14-15786