Hoá liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

Hoá liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

_

VŨ VĂN VŨ

HÓA LIỆU PHÁP UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN TIẾN XA

Chuyên ngành: PHẪU THUẬT ĐẠI CƯƠNG

Mã số: 3 01 21

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh _ Năm 2006

Công trình được hoàn thành tại:

Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học: PGS Nguyễn Chấn Hùng

Phản biện 1 : GS TS Nguyễn Vượng

Trường Đại học Y Hà Nội Phản biện 2 : PGS TS Ngô Thu Thoa

Bệnh viện K Hà nội Phản biện 3 : PGS Văn Tần

Bệnh viện Bình Dân TP Hồ Chí Minh

Luận án đã được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước tổ chức tại Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Vào hồi :13 giờ 30, ngày 10 tháng 10 năm 2006

Có thể tìm luận án tại:

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP Hồ Chí Minh

- Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

- Thư viện Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh

CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ

1 Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng và cộng sự (2003), Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có tràn dịch màng phổi – xử trívà tiên lượng Y học Thành phố Hồ Chí Minh – Số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học Trường ĐHYD TPHCM Phụ bản số 4, tập 7, 2003: trang 239 -249

2 Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng và cộng sự (2004), Hóa liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM 2001 – 2002 Y học Thành phố Hồ Chí Minh – Số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học Trường ĐHYD TPHCM Phụ bản số 2, tập 8, 2004: trang 154 –169

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Đặt vấn đề

Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong những ung thư hàng đầu về xuất độ và tử suất trên phạm vi toàn cầu Phần lớn UTPNP (80%) là loại không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tuy có mức độ ác tính thấp hơn loại tế bào nhỏ nhưng bệnh nhân thường được chẩn đoán vào giai đoạn trễ (giai đoạn III - IV) do vị trí kín đáo về mặt giải phẫu học và diễn tiến âm thầm Việc điều trị ở giai đoạn này chủ yếu nhằm vào xoa dịu làm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống còn cho người bệnh Hóa liệu pháp là vấn đề đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu để tăng hiệu quả điều trị xoa dịu cũng như tăng thời gian sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa

Tại Việt Nam đã có nhiều công trình về UTPNP trên nhiều mặt nhưng chưa có công trình nào đánh giá toàn diện vai trò của hóa liệu pháp trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa Do vậy chúng tôi nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trị bằng hóa liệu pháp tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM với mong muốn rút ra được một số nhận định về vấn đề mới mẻ và còn nhiều bàn luận này

Thực hiện đề tài này chúng tôi nhằm đạt được các mục tiêu:

1) Đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trong UTPKTBN (các tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn)

2) Xác lập các yếu tố liên quan đến kết quả hóa trị liệu để đề xuất cách sử dụng hóa liệu pháp có kết quả cao nhất

2 Tính cấp thiết của đề tài:

Hóa liệu pháp là biện pháp điều trị còn mới mẻ tại nước ta với tính chất chi phí cao, độc tính nhiều Việc đánh giá hiệu quả lâm sàng của hóa liệu pháp trên UTPKTBN giai đoạn tiến xa sẽ mở ra hướng áp dụng kỹ thuật điều trị này một cách có ích lợi nhất cho việc điều trị và chăm sóc bệnh nhân

3 Những đóng góp mới của luận án

Nghiên cứu áp dụng một phương pháp điều trị còn mới cho UTPKTBN giai đoạn tiến xa là một bệnh cảnh lâm sàng nan giải thường gặp ở nước ta

Xác lập các yếu tố có liên quan đến kết quả điều trị của hóa liệu pháp nhằm đề xuất được cách sử dụng hóa liệu pháp có hiệu quả nhất

4 Bố cục của luận án: luận án gồm 110 trang Ngoài phần

mở đầu và kết luận còn có bốn chương, bao gồm: tổng quan

36 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 9 trang, kết quả 27 trang, bàn luận 33 trang Có 24 bảng, 14 biểu đồ, 7 hình, 132 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 9, tiếng Anh 123)

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Vai trò của hóa liệu pháp trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa vẫn còn nhiều điều gây tranh cãi Có nhiều vấn đề liên quan đến hóa liệu pháp UTPKTBN đã và đang

được giải quyết từng phần qua các công trình nghiên cứu suốt ba thập niên qua

1 1 Hiệu quả của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn so với điều trị nội khoa đơn thuần

Độ đáp ứng với hóa liệu pháp thường kèm theo gia tăng thời gian sống còn nhưng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa, tác động của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn còn rất khiêm tốn Một số công trình tiền cứu, so sánh ngẫu nhiên giữa hóa liệu pháp và điều trị nội khoa nâng đỡ cho thấy rõ điều này

Một công trình phân tích hậu kiểm lớn hơn cũng của nhóm NSCLCCG thực hiện qua phân tích tổng hợp dữ liệu từ 52 nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên quy tụ 9.387 bệnh nhân cũng cho thấy hóa liệu pháp có tác dụng làm giảm nguy cơ tử vong ở mức 27% và làm tăng 10% tỉ lệ sống còn một năm

1 2 Khía cạnh kinh tế (chi phí – hiệu quả) của hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa:

Vấn đề lợi ích trên thời gian sống còn được ghi nhận thấp trong các nghiên cứu luôn đi kèm theo sự tốn kém của hóa liệu pháp thúc đẩy các nghiên cứu về khía cạnh hiệu quả kinh tế của hóa liệu pháp Kết quả lý thúù và có phần đáng ngạc nhiên là việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp lại có tính hiệu quả kinh tế do bệnh nhân hóa liệu pháp ít phải nằm bệnh viện, ít tốn kém trang trải viện phí cho điều trị chăm sóc nâng đỡ hơn bệnh nhân không hóa liệu pháp

1 3 Vai trò các thuốc mới trong hóa liệu pháp UTPKTBN:

Kết quả hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa với các thuốc “cũ” rất khiêm tốn: trung vị thời gian sống còn khoảng 6 tháng và tỉ lệ bệnh nhân sống còn 1 năm là 15 – 20%

Sang thập niên 90, qua nhiều thử nghiệm giai đoạn

II, các thuốc mới đã chứng tỏ có tỉ lệ đáp ứng cao và có ích lợi trên thời gian sống còn nhiều hơn

Nhìn chung qua các nghiên cứu pha III với các phối hợp “thuốc mới” này, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ được ghi nhận từ

17 – 36%, trung vị thời gian sống còn từ 6,9 – 10,9 tháng, tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm từ 27 – 46% và không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào của các thông số này trong từng nghiên cứu

1 4 Lựa chọn phối hợp thuốc hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa

Các thuốc mới dùng đơn chất hoặc phối hợp đem lại sự cải tiến bộ mặt hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến

xa với hiệu quả tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống còn, tăng tỉ lệ sống trên một năm, cải thiện triệu chứng và tăng chất lượng sống của bệnh nhân do ít tác dụng phụ Tuy vậy câu trả lời cho vấn đề phối hợp thuốc nào là phối hợp có hiệu quả nhất không phải dễ dàng được xác lập dù đã có nhiều công trình thiết kế nhằm so sánh trực tiếp các phối hợp thuốc mới này

1 5 Hiện trạng hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa – tóm tắt:

Vào thời điểm hiện nay, hóa liệu pháp là một phương pháp điều trị có hiệu lực cho những bệnh nhân muốn được điều trị và hiểu được giới hạn của hóa liệu pháp Chỉ định và phương cách điều trị phải cụ thể hóa theo từng trường hợp bệnh nhân và nên dành cho những bệnh nhân có thông số hoạt động cơ thể tốt Nhóm bệnh nhân được chọn lọc này sẽ có nhiều cơ hội để đạt được lợi ích của hóa liệu pháp cũng như tránh được các độc tính của thuốc Các phối hợp thuốc mơí cho kết quả khá hơn các phối hợp chuẩn còn sử dụng cho đến tận những năm đầu thập niên 1990 Tuy vậy, bên cạnh sự nâng cao về tỉ lệ đáp ứng vẫn chưa có sự cải thiện lớn nào về thời gian sống còn Một số thuốc sử dụng đơn chất cũng đạt được các kết quả tương đương về tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn như các phối hợp nhưng ít độc tính hơn Đây là điều cần cân nhắc trong bối cảnh điều trị các UTPKTBN giai đoạn tiến xa, bối cảnh mà mục tiêu chính của điều trị là nhằm xoa dịu triệu chứng

Qua các công trình nghiên cứu lâm sàng hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa trong suốt hơn hai thập niên qua, có thể rút ra một số nhận định chung dưới đây:

ƒ một số yếu tố tiên lượng có ảnh hưởng đến đáp ứng với hóa liệu pháp và thời gian sống còn như chỉ số hoạt động cơ thể, giai đoạn lâm sàng, vị trí tổn thương di căn

ƒ thời gian sống còn là tiêu chuẩn đánh giá thích hợp hiệu quả của hóa liệu pháp hơn là chỉ dựa vào tỉ lệ đáp ứng

ƒ các phối hợp thuốc dựa trên platinum (cisplatin, carboplatin) có hiệu quả làm tăng thời gian sống còn, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân hơn so với chăm sóc điều trị nâng đỡ đơn thuần

ƒ các “dẫn chất platin” vẫn còn là nền tảng của các phối hợp hóa liệu pháp hiện tại

ƒ hiệu quả của các phối hợp “thuốc mới” với platin trên thời gian sống còn đã đạt đến mức trần mới, không tăng hơn được nữa

ƒ không có một phối hợp “thuốc mới” với platin nào là vượt trội hơn hẳn

Từ các nhận định trên, việc điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa rất cần thiết phải có các hướng mới trong nghiên cứu và áp dụng lâm sàng để nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị và chăm sóc bệnh nhân

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị tại Khoa Nội I Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ 30/6/2001 đến 30/6/2002

Tiêu chuẩn chọn bệnh:

- có xác định giải phẫu bệnh lý hoặc tế bào học

- tuổi: mọi tuổi, cả hai giới

- không có những rối loạn chức năng nặng kèm theo

- có chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofski từ 60 trở lên

- có tổn thương đo được (tối thiểu theo hai chiều không gian)

- có điều kiện theo dõi được tình trạng bệnh và sống còn cho đến ngày kết thúc ghi nhận (30/7/2003)

- bệnh nhân chưa từng được điều trị đặc hiệu bằng các phương pháp tại chỗ như phẫu thuật hoặc xạ trị trước đó ngoại trừ phẫu thuật mổ đặt ống dẫn lưu màng phổi

- bệnh nhân được điều trị bằng hóa liệu pháp hoặc chăm sóc điều trị nội khoa triệu chứng theo chỉ định lâm sàng

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu chung: tiền cứu mở, quan sát Nghiên cứu được tiến hành nhiều bước:

- lập biểu mẫu ghi nhận

- chọn lựa bệnh nhân

- đánh giá trước điều trị:

khám lâm sàng

bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa

thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan …

- tiến hành hóa liệu pháp theo từng phác đồ

- đánh giá sau từng đợt điều trị (3 đợt)

khám lâm sàng

bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa

thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan …

- đánh giá sau kết thúc hóa liệu pháp:

khám lâm sàng

bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa

thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan … đánh giá tình trạng sinh hoạt của bệnh nhân và độc tính của hóa liệu pháp

- theo dõi thời gian sống còn bằng các phương pháp: thăm khám bệnh nhân định kỳ và/hoặc theo dõi bệnh nhân qua điện thoại, thư từ…

- các dữ kiện được ghi nhận, lưu trữ và xử lý bằng phần mềm quản trị dữ liệu và tính toán thống kê SPSS 10.0 for Windows

Chúng tôi ghi nhận các dữ kiện của cả hai nhóm bệnh nhân được và không được điều trị bằng hóa liệu pháp Việc đánh giá đáp ứng và độc tính của hóa liệu pháp được tiến hành theo các tiêu chuẩn của Tổ chức Sức khỏe Thế giới WHO Thời gian sống còn được tính toán theo Kaplan Meier, các yếu tố tương quan được xác định bằng các phương pháp kiểm định thống kê

2.2.2 Phương pháp đánh giá hoạt động cơ thể sử dụng cách

đánh giá theo chỉ số Karnofsky (KPS) từ 100 xuống đến 0

2.2.3 Phương pháp đánh giá đáp ứng hóa liệu pháp: chúng

tôi áp dụng cách đánh giá đáp ứng khách quan với hoá trị liệu của WHO gồm 4 mức độ đáp ứng: hoàn toàn, một phần, không thay đổi (bệnh ổn định) và bệnh tiến triển (bảng 2.11) Đáp ứng chủ quan được xem như có khi thuyên giảm triệu chứng liên quan bướu trong thời gian ít nhất 4 tuần

2.2.4 Phương pháp đánh giá độc tính: theo tiêu chuẩn đánh

giá độc tính của WHO gồm 5 mức độ (grad) từ 0 (không độc tính) cho đến 5 (độc tính nặng nhất) (Bảng 2.12)

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chúng tôi thu thập được tổng cộng 257 trường hợp UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trị và theo dõi tại Khoa Nội 1 Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ 30/6/2001 đến 30/6/2002

3.1 Đặc điểm chung của nhóm khảo sát: (Bảng 3.13)

Giới tính của nhóm bệnh nhân khảo sát đa số là nam (63,8%), tuổi trung bình 59,6 Hơn phân nửa (59,5%) bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ thể thấp <80 theo KPS) Về giai đoạn bệnh lý, giai đoạn IV (có di căn xa) và giai đoạn IIIB phân bố khá đồng đều (gần 50% trường hợp), chỉ có 8 trường hợp ở giai đoạn IIIA Dạng mô học chiếm ưu thế là carcinôm tuyến (78,6%), carcinôm tế bào vảy chỉ chiếm 14%

Số trường hợp có can thiệp hóa liệu pháp và không hóa liệu pháp được ghi nhận đồng đều (124 và 133 bệnh nhân với tỉ lệ lần lượt 48,2 và 51,8%) Có 25,3% bệnh nhân được can thiệp dẫn lưu và xơ hoá màng phổi do có tràn dịch màng phổi ác tính kèm theo

So sánh hai nhóm bệnh nhân, các đặc điểm được phân bố khá đồng đều theo giới, tuổi, nơi cư trú, giai đoạn lâm sàng, dạng giải phẫu bệnh, dấu hiệu tiên lượng nặng, tổn thương di căn xa và ngay cả biện pháp dẫn lưu

xơ hóa màng phổi để xử lý tràn dịch màng phổi (Bảng 3.14)

3.2 Kỹ thuật hóa liệu pháp:

Trong tổng số 124 trường hợp bệnh nhân UTPKTBN được hóa liệu pháp, phân nửa trường hợp bệnh nhân (46,8%) chỉ được hóa liệu pháp bước một với một phác đồ Số bệnh nhân được thay đổi thuốc chuyển sang hóa liệu pháp bước hai (phác đồ thứ hai) chiếm 53,2% do không đáp ứng, do bệnh tiếp tục tiến triển hoặc do độc tính của thuốc Tương tự, tỉ lệ bệnh nhân chuyển sang hóa liệu pháp liệu bước ba và bốn là 7,2% và 1,6% (Bảng 3.15)

Tổng số chu kỳ hóa liệu pháp cũng thay đổi trong khoảng từ 3 đến 14 với số chu kỳ trung bình là 6,1 Phần nhiều (45,2%) bệnh nhân được điều trị từ 4 – 6 chu kỳ Có 36,3% bệnh nhân được điều trị hơn 6 chu kỳ và 13,7% hơn 8 chu kỳ

Đại đa số (96,3%) bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp phối hợp trong lần đầu tiên (bước một) và chỉ có 3,7% bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất Tuy nhiên

tỉ lệ bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất có khuynh hướng tăng dần trong các bước hóa liệu pháp liệu tiếp theo (13,3% ở bước ba và 28,6% ở bước bốn) (Bảng 3.16)

Về các phối hợp thuốc sử dụng, phối hợp cisplatin (hoặc carboplatin) và etoposide được dùng nhiều nhất như là phối hợp đầu tay (bước một) với tỉ lệ 67,7% Có 26,6% bệnh nhân được sử dụng các phối hợp “thuốc mới” (paclitaxel hoặc gemcitabine) trong hóa liệu pháp bước một Các phối hợp khác như CAP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Cisplatin), MIC (Mitomycin C, Ifosfamide, Cisplatin) hay các phối hợp khác có Ifosfamide thường được dùng bước hai sau phối hợp platin/etoposide ở bước một (Bảng 3.17)

3.3 Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp:

Bảng 3.18 Độc tính grad 3 và 4 của hóa liệu pháp

Huyết học

ƒ Giảm bạch cầu hạt

ƒ Giảm tiểu cầu

ƒ Thiếu máu

Ngoài huyết học

ƒ Nôn ói nặng

ƒ Viêm thần kinh

3.4 Kết quả hóa liệu pháp:

3.4.1 Các tỉ lệ đáp ứng: (Bảng 3.20)

Bảng 3.20 Các tỉ lệ đáp ứng

Đáp ứng chủ quan

Đáp ứng khách quan

ƒ đáp ứng hoàn toàn

ƒ đáp ứng một phần

ƒ không thay đổi

ƒ bệnh tiến triển

Thời gian đáp ứng (tháng)

74,2

1,6 30,6 55,6

12

Các tỉ lệ đáp ứng ghi nhận cao hơn ở nhóm “thuốc mới” nhưng không đủ ý nghĩa thống kê (bảng 3.21)

3.4.2 Thời gian sống còn:

Bảng 3.23 Thời gian sống còn toàn bộ hai nhóm bệnh nhân (tháng)

nhóm

Hóa liệu pháp

Không hóa liệu pháp