Miễn dịch học và ứng dụng miễn dịch liệu pháp

Trong hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, có quá trình sản xuất các kháng thể6 là các prôtêin hòa tan có khả năng kết gắn đặc hiệu với các kháng nguyên lạ, gọi là đáp ứng miễn dịch qua

Chủ biên: PGS.TS TÔ LONG THÀNH

Tham gia biên soạn:

Chương 1, 2, 3, 4, 5, 6 (Phần A, B), 7, 9, 10, 11: PGS.TS Tô Long Thành

LỜI NÓI ĐẦU

Miễn dịch học đóng một vai trò đặc biệt quan trọng đối với các ngành sinh học liên quan đến nông nghiệp, đặc biệt đối với ngành thú y, một ngành có những nét tương đồng rất lớn đối với ngành y tế Tuy vậy, điểm qua các sách giáo khoa

về miễn dịch học, hoặc các sách chuyên khảo về miễn dịch học đã và đang được

sử dụng trong ngành thú y, có thể thấy rằng chúng ta có ít sách giáo khoa và sách chuyên khảo về lĩnh vực này

Nói cụ thể hơn, trong chương trình đào tạo sinh viên khoa thú y của các trường đại học trong cả nước, môn miễn dịch học cho chuyên ngành thú y mới được đưa vào giảng dạy trong vài năm gần đây Trong một thời gian dài trước đó, các bài giảng về miễn dịch học được ghép với các môn học khác như vi sinh vật học thú y hoặc các bệnh truyền nhiễm của gia súc, gia cầm

Tương tự như vậy, điểm qua các nghiên cứu trong ngành thú y nói chung và miễn dịch học thú y nói riêng, chúng ta cũng chưa có những nghiên cứu cơ bản về miễn dịch mà phần lớn các công trình nghiên cứu chỉ tập trung vào những nghiên cứu miễn dịch ứng dụng nhằm chủ yếu vào việc chế tạo vacxin với mục đích kích thích đáp ứng tạo miễn dịch qua trung gian kháng thể Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hầu như chưa được đả động trong các công trình nghiên cứu về thú y Với tình hình chung trong giảng dạy và nghiên cúu như vậy, đòi hỏi phải có những tài liệu nâng cao, chuyên sâu về miễn dịch cơ bản mới có thể đào tạo được những cán bộ có hiểu biết thích hợp về nghiên cứu, ứng dụng miễn dịch trong hiện tại và tương lai

Chúng tôi muốn thông qua cuốn sách này cung cấp cho độc giả một số kiến thức cơ bản được nâng cao, cũng như các số liệu cơ bản đã được công bố Cụ thể hơn, những khái niệm về lymphokin, cytokin chưa được giảng dạy ở nhà trường, các vấn đề về kháng thể đơn dòng, về điều hòa trong các đáp ứng miễn dịch, về ứng dụng của sinh học phân tử trong nghiên cứu miễn dịch học sẽ được đề cập Cũng phải nói thêm rằng hiểu biết về đáp ứng miễn dịch, về dấu ấn (marker) trên các tế bào có thẩm quyền miễn dịch phần nhiều có được nhờ các nghiên cứu miễn dịch trên các động vật phòng thí nghiệm, đặc biệt là chuột nhắt Chính vì thế, để cung cấp các kiến thức cơ bản không thể bỏ qua những thành quả nghiên cứu mà con người đã thu thập trên các động vật thí nghiệm và trên người là đối tượng được quan tâm hơn nhiều so với động vật Chúng ta hãy chấp nhận rằng,

mặc dù có những nét đặc thù riêng nhưng những người làm công tác giảng dạy, nghiên cứu và thực hành thú y thừa hưởng các kiến thức miễn dịch học mà môn miễn dịch y học đã thu được Phần chuyên khảo chuyên về miễn dịch động vật sẽ được chúng tôi đưa vào cuốn sách với một dung lượng hợp lý, nhấn mạnh về miễn dịch học thực hành

Cuối cùng, mặc dù mục đích đặt ra đã rõ ràng nhưng sự thể hiện qua các chương trong cuốn sách chắc chắn còn có những thiếu sót không tránh khỏi Vì thế, tác giả xin chân thành cảm ơn và đón nhận những góp ý của bạn đọc với mục đích cuốn sách sẽ hoàn chỉnh hơn trong lần xuất bản sau

Hơn nữa, để hoàn thành cuốn sách, tôi chân thành cảm ơn Nhà xuất bản Nông nghiệp đã tận tình hỗ trợ để cuốn sách hoàn thành đúng kế hoạch

Tác giả

Chương 1 TỔNG QUAN VỀ MIỄN DỊCH HỌC

I KHÁI NIỆM

Miễn dịch học là một môn học nghiên cứu sự phòng hộ chống lại các đại phân tử ngoại lai1 hoặc các vi sinh vật thâm nhập vào cơ thể động vật2 và đáp ứng của cơ thể động vật đáp ứng lại các “vật lạ” đó Những mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể động vật

có thể là virus3, vi khuẩn4, prôtozoa5 và ngay cả các ký sinh trùng có kích thước tương đối lớn Thêm vào đó, cơ thể có thể hình thành các đáp ứng miễn dịch chống lại các phần tử prôtêin của chính nó (hoặc cả các phân tử khác nữa) trong trường hợp tự miễn dịch và chống lại các tế bào khác của chính cơ thể mình đã bị biến đổi trong trường hợp miễn dịch chống ung thư

II HÀNG RÀO PHÒNG VỆ

1 Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu

Hàng rào phòng vệ đầu tiên chống lại các mầm bệnh là các hàng rào mô bào, có thể hiểu đây là sự phòng thủ không đặc hiệu của cơ thể đối với các tác nhân lạ, ví dụ như da ngăn cản sự xâm nhập của mầm bệnh vào cơ thể Nếu vì một lý do nào đó mà hàng rào phòng thủ này bị phá vỡ nghĩa là mầm bệnh có thể xâm nhập qua da thì trong cơ thể lại

có các loại tế bào phản ứng rất nhanh để khống chế và tiêu diệt mầm bệnh đó Đó là những tế bào đại thực bào (macrophages) và tế bào trung tính (neutrophils) có khả năng

“nuốt” vi sinh vật lạ rồi tiêu diệt các vi sinh vật này mà không cần sự tham gia của các kháng thể

Một số phân tử hòa tan cũng có tác dụng trực tiếp lên vi sinh vật bằng cách lấy đi các chất dinh dưỡng chủ yếu cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn (ví dụ như sắt) và làm cho vi khuẩn chết hoặc tác dụng diệt khuẩn của một số phân tử nằm trên tế bào biểu

mô, trong các dịch tiết xuất (ví dụ như nước mắt và nước bọt) và trong dòng máu Như

đã nói ở trên, dạng miễn dịch này được gọi là miễn dịch bẩm sinh hoặc miễn dịch không đặc hiệu, với đặc điểm là luôn luôn sẵn sàng đáp ứng lại sự xâm nhiễm của các tác nhân ngoại lai

1 Ngoại lai: thông thường được hiểu là lạ, không phải của mình

2 Động vật: là một cơ thể sống, khác biết với thực vật bằng cách vận động độc lập và có các giác quan

3 Vi rút: Các hạt (tiểu phần cực nhỏ) ký sinh trên thực vật, động vật và vi khuẩn, Vi rút có cấu tạo gồm một nhân là axit nuclêic nằm bên trong một lớp vỏ là prôtêin Vi rút chỉ nhân lên trong các tế bào sống và không được coi là một sinh vật sống độc lập

2 Hệ thống miễn dịch đặc hiệu

Hàng rào phòng vệ thứ hai là hệ thống miễn dịch đặc hiệu hoặc còn được gọi là miễn dịch thích ứng hoặc miễn dịch thích nghi mà để khởi động hệ thống miễn dịch này cần phải có thời gian (được tính bằng ngày) cho cơ thể được đáp ứng miễn dịch đối với tác nhân ngoại lai lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể

Sự khác biệt giữa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu được tóm tắt trên Bảng 1 Trong hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, có quá trình sản xuất các kháng thể6 là các prôtêin hòa tan có khả năng kết gắn đặc hiệu với các kháng nguyên lạ, gọi là đáp ứng miễn dịch qua trung gian kháng thể và có đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong đó các tế bào chuyên biệt có khả năng nhận dạng các mầm bệnh lạ và tiêu hủy các mầm bệnh đó Trong trường hợp virus hoặc khối u, đáp ứng miễn dịch kiểu này là đặc biệt quan trọng trong sự nhận biết và tiêu hủy các tế bào bị nhiễm virus hoặc các tế bào ung thư Đáp ứng miễn dịch khi các tế bào có thẩm quyền miễn dịch tiếp xúc với mầm bệnh lần thứ hai thường là nhanh hơn so với nhiễm lần đầu

vì lúc đó tế bào T và tế bào B “nhớ” sẽ được kích hoạt Thêm vào đó, các tế bào của hệ thống miễn dịch sẽ tương tác với nhau thông qua một loạt các phân tử phát tín hiệu để rồi sau đó một đáp ứng miễn dịch “đã được điều phối” sẽ được hình thành (xem chi tiết trong phần các cơ chế điều hòa miễn dịch) Các tín hiệu này có thể là các prôtêin ví dụ như lymphokines do các tế bào của hệ thống lâm ba sản xuất ra, hoặc các cytokines và các chemokines do các tế bào khác sản xuất ra trong đáp ứng miễn dịch và những chất trung gian đó có tác dụng kích thích sự hoạt động của các tế bào của hệ thống miễn dịch

Bảng 1 Sự khác nhau giữa hai loại miễn dịch Miễn dịch không đặc hiệu Miễn dịch đặc hiệu

Đáp ứng độc lập với kháng nguyên Đáp ứng phụ thuộc vào kháng nguyên Đáp ứng cực đại, ngay lập tức Đáp ứng cực đại cần có thời gian sau khi

tiếp xúc với kháng nguyên Không đặc hiệu với kháng nguyên Đặc hiệu với kháng nguyên

Không có trí nhớ miễn dịch sau khi phơi nhiễm Có trí nhớ miễn dịch sau khi phơi nhiễm

Tóm tắt: Các cơ chế phòng hộ chống lại sự nhiễm trùng rất khác nhau Về căn bản, chúng được chia thành hai loại chính: (1) Miễn dịch bẩm sinh hoặc miễn dịch không đặc hiệu: bao gồm các sức đề kháng đã có từ trước của con vật ví dụ như các hàng rào chắn (da, niêm mạc ) và các dịch xuất tiết; (2) Miễn dịch đặc hiệu hoặc miễn dịch thích ứng: là sự đáp ứng đối lại một kích thích miễn dịch đặc hiệu (kháng nguyên) với sư

6

Kháng thể: là một prôtêin do tế bào B sản xuất ra trong cơ thể động vật đáp ứng lại sự có mặt của một kháng nguyên, ví dụ là một

vi khuẩn hay một vi rút Kháng thể là dạng quan trọng nhất của đáp ứng miễn dịch để cơ thể con vật có thể đề kháng với bệnh và kháng thể tác động bằng cách gắn với kháng nguyên ngoại lai rồi làm yếu kháng nguyên và tiêu diệt kháng nguyên

tham gia của các tế bào của hệ thống miễn dịch và thường mang lại trạng thái nhớ miễn dịch Trong miễn dịch thích ứng, mà thường có giai đoạn ẩn và trong giai đoạn đó các tế bào B và T miễn dịch được hoạt hóa và kháng nguyên lạ xâm nhập bị tiêu diệt

Như đã nói ở trên, hệ thống miễn dịch đã trải qua quá trình tiến hóa lâu dài để bảo

vệ cho cơ thể động vật chống lại sự xâm nhập và gây bệnh của các vi khuẩn, virus và các ký sinh trùng

Các mầm bệnh này rất khác nhau

về kích thước, về cách ký sinh và về

cách gây bệnh nên hệ thống miễn

dịch cũng phải thay đổi để thích ứng,

phát triển và đã hình thành nên nhiều

phương cách phòng chống nhiễm

trùng khác nhau Tất cả các phương

cách này đều do các tế bào có thẩm

quyền miễn dịch đảm nhận Các tế

bào tham gia trực tiếp trong các phản

ứng miễn dịch là các tế bào màu trắng

có trong máu là các tế bào bạch cầu

(leukocytes7) Các tế bào này có mặt

ở các cơ quan lymphô khác nhau,

phân bố khắp cơ thể, bao gồm các

hạch lymphô, lách và các mảng Peyer

ở ruột Các khí quan này nằm ở các vị

trí rất “chiến lược” để canh giữ các

vùng khác nhau của cơ thể Tất cả các

tế bào bạch cầu đều có nguồn gốc từ

các tế bào mầm (stem cells) trong tủy

xương (Hình 1), sau đó di cư xuống các mô lymphô Giữa các mô lymphô với nhau,

có sự lưu thông và trao đổi các loại tế bào rất mạnh mẽ Đối với hệ thống miễn dịch,

có hai dòng tế bào chính đều có nguồn gốc từ các tế bào mầm của hệ thống tạo máu: (a) dòng tế bào lymphoid gồm có các lâm ba cầu T, các lâm ba cầu B và các tế bào diệt tự nhiên (NK cells); (b) dòng tế bào myeloid gồm: các monocytes, các tế bào đại thực bào (macrophages), các tế bào Langerhans, các tế bào hình cây (dendritic cells), các tế bào megakaryocytes8, và các tế bào bạch cầu có hạt (granulocytes) bao gồm bạch cầu ái toan (eosinophils), bạch cầu trung tính (neutrophils) và bạch cầu ái kiềm (basophils)

7 Leuko- hoặc leuco-, xuất phát từ tiếng Hy lạp leukos nghĩa là trắng, rõ ràng

8 Là các tế bào to nằm trong tủy xương, sau đó phân mảnh để tạo ra các tiểu cầu trong máu

Hình 1 Nguồn gốc của các tế bào tham gia

trong đáp ứng miễn dịch

Các dòng tế bào: các tế bào của hê thống miễn dịch đều xuất phát từ các tế bào mầm có nguồn gốc từ tủy xương, trải qua hai cách biêt hóa chính Các tế bào gốc (Progenitor) dạng lymphoid có thể sản xuất ra tế bào B hay tế bào T tùy thuộc vào vi trí mà chúng phát triển Các tế bào gốc dang myeloid có thể sản xuất ra các tế bào thưc bào bao gồm tế bào monocyte, tế bào đại thực bào và tế bào trung tính

Trong số các loại tế bào kể trên, có một số loại có khả năng sản xuất và tiết ra các chất có hoạt tính sinh học (còn gọi là các chất trung gian hòa tan) (Bảng 2), cụ thể là các tế bào B, mà nếu nói chính xác hơn là các tế bào plasma tiết ra kháng thể; các tế bào T, các tế bào bạch cầu có hạt và tế bào đại thực bào đơn nhân tiết ra các cytokines có chức năng điều hòa các phản ứng miễn dịch; các tế bào đại thực bào đơn nhân tiết ra các thành phần của hệ thống bổ thể; nhóm các tế bào phụ trợ gồm có

tế bào ái kiềm, tế bào mast (dưỡng bào) và các tế bào tiểu cầu9 tiết ra các chất trung gian gây viêm; và một số loại tế bào của mô bào lại có khả năng tiết ra interferon và các cytokines

Bảng 2 Các tế bào tham gia trong đáp ứng miễn dịch

Các tế bào bach cầu Các tế bào lâm ba cầu Các tế bào thực bào Các tế bào phụ trợ

loại khác

9

Tiểu cầu: là các tế bào nhỏ kết tụ lại với nhau để hình thành cục máy đông, Sự kết tụ của các tiểu cầu là một kết quả của sự hoạt hóa bổ thể

III ĐẶC ĐIỂM CỦA MỘT SỐ LOẠI TẾ BÀO THAM GIA TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ

1 Tế bào B

Tế bào B là những lâm ba cầu có khả năng sản xuất immunoglobulin Ở những giai đoạn sơ khai, chúng phát triển trong gan của phôi thai nhưng sau đó lại di chuyển từ tử cung tới tủy xương tại đó chúng phát triển trong suốt cuộc đời của cá thể Các tế bào B trưởng thành tổng hợp và thể hiện phân tử immunoglobulin trên bề mặt tế bào của mình

và các phân tử này hoạt động như các thụ cảm quan kháng nguyên đặc hiệu cho tế bào

B đó Tế bào B phân bố khắp các tổ chức dạng lymphô thứ cấp, đặc biệt là ở các nang lymphô và lách Tế bào B đáp ứng các kích thích của kháng nguyên bằng cách phân đôi

và biệt hóa thành tế bào plasma Lâm ba cầu T điều khiển quá trình này nhờ sự tương tác với các thụ cảm quan và sản xuất ra các cytokines Chính điều này khẳng định vai trò của tế bào T trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian kháng thể Ngoài chức năng sản xuất kháng thể, tế bào B còn hoạt động như là một tế bào trình diện kháng nguyên

Hình 2 Siêu cấu trúc của một tế bào lâm ba cầu B ở trạng thái nghỉ

(Phóng đại X 11500)

2 Tế bào thực bào (phagocyte)10

Bao gồm tế bào monocyte, tế bào đại thực bào và tế bào trung trính (neutrophils) (Hình 3) Chức năng của chúng là “bắt” các mầm bênh, các kháng nguyên và các cặn bã

tế bào và phân hủy các chất đó (quá trình này được gọi là sự thực bào) Kháng thể và các cấu phần của bổ thể bám vào các hạt và tạo điều kiện thúc đẩy quá trình trên (Hình 4) Tế bào đại thực bào cũng có thể sử lý và tình diện kháng nguyên, mà chúng đã

“nuốt” vào, tới các lâm ba cầu

10

Tế bào thực bào: là các tế bào có khả năng “ăn” vi khuẩn và các “cặn bã” trong khoảng gian bào Các tế bào thực bào chính của

cơ thể động vật là các tế bào bạch cầu trung tính và các tế bào đại thực bào

Hình 3 Tế bào đại thực bào và tế bào trung tính

Hình 4 Sự thực bào (Phagocytosis)

3 Tế bào plasma

Tế bào plasma là các tế bào B được biệt hóa tạo thành Các tế bào này sống được

3-5 ngày và có khả năng sản xuất hơn 300 phân tử kháng thể trong một giây

Hình 5 Các tế bào Plasma

Đây là các tế bào có hình thuôn (Hình 5) với nhân ở trung tâm và bộ máy Golgi lớn có chức năng sản xuất kháng thể Tế bào Plasma có

tế bào chất lớn với nhiều vạch song song đặc trưng cho hệ thống võng mạc nội mô và bộ máy Golgi chuyên hóa sản xuất các kháng thể tiết Tế bào Plasma nằm với số lượng lớn trong phần tủy

đỏ của lách, phần lõi của hạch lâm ba, ở tổ chức lâm ba gắn với niêm mạc (MALT) và ở các vị trí viêm với số lượng nhỏ

4 Tế bào lâm ba cầu T

Là một nhóm các tế bào lâm ba cầu, rất khác biệt nhau về chức năng, ví dụ như chức năng điều hòa và chức năng thực hiện, có nguồn gốc từ các tế bào mầm của tủy xương và thành thục trong tuyến ức11 Trong quá trình phát triển phôi thai, các tế bào mầm dạng lympho di chuyển từ tủy xương đến tuyến ức (Hình 6) Các tế bào này phân chia và biệt hóa trong tuyến ức thành hai dòng (subset) tế bào T ngoại vi chính Môt dòng thể hiện dấu ấn bề mặt CD4 còn dòng kia thể hiện CD8 Giai đoạn quan trọng của quá trình này là sự tái sắp xếp và thể hiện các thụ cảm quan tế bào T

11 Tuyến ức: Là tuyến có nhiều thùy nằm gần khí quản phần ở lồng ngực phía trước lobulated anterior Đây là nơi thành thục của các

tế bào lâm ba cầu chưa thành thục thành tế bào T thành thục có khả năng đáp ứng với kháng nguyên và là nơi chứa nhiều hocmon của tuyến ức ví dụ như thymopoetin Tuyến ức phát triển khá rõ khi mới sinh, nhưng sau đó bé dần lại trong quá trình dậy thì và hầu như biến mất khi trưởng thành Sau thời kỳ dậy thì, sự sản xuất các tế bào T mới chủ yếu là nhờ sự phát triển clon của các tế bào T

đã có sẵn

(T cell receptors) có nhiệm vụ nhận biết kháng nguyên đặc hiệu được trình diện bởi phức hợp tương đồng tổ chức chính (MHC) dưới dạng glycoprotêin gắn với màng của tế bào vật chủ (Hình 7) Có một số lượng nhỏ tế bào T không thể hiện dấu ấn CD4 và CD8

Hình 6 Tuyến ức

Hình 7 Tế bào T nhận biết kháng nguyên

5 Tế bào T gây độc tố tế bào (T cytocytic -Tc)

Tế bào T gây độc tố tế bào có khả năng tiêu diệt các tế bào đích bị nhiễm virus hoặc các tế bào ngoại lai (Hình 8) Các tế bào này không thể hiện kháng nguyên phù hợp tổ chức của vật chủ Tế bào Tc chủ yếu là các tế bào CD8 dương tính và chúng có khả năng nhận biết các mảnh peptide của kháng nguyên có trên bề mặt của tế bào đích gắn với các phân tử MHC loại 1

Hình 8 Chức năng của các lâm ba cầu

Tế bào B sản xuất kháng thể trong khi đó tế bào T hỗ trợ (TH) được kích thích bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cells - APC) và các tế bào B để sản xuất ra các cytokines có chức năng điều khiển các đáp ứng miễn dịch Các tế bào đại thực bào được hoạt hóa để tiêu diệt các mầm bệnh ký sinh nội bào Tế bào T gây độc tố tế bào (tế bào Tc) và các lâm ba cầu dạng hạt, lớn (LGL) có thể nhận

biết và tiêu diệt các tế bào đích

6 Các tế bào T hỗ trợ

Các tế bào T hỗ trợ có một vài chức năng (Hình 9), chủ yếu là:

+ Giúp đỡ tế bào B phân chia, biệt hóa

và sản xuất kháng thể

+ Giúp đỡ tế bào T độc tố tế bào diệt

tế bào đích

+ Sản xuất ra các cytokines có tác

dụng điều khiển sự phát triển của các dòng

tế bào bạch cầu các tế bào mầm của hệ

thống tạo máu

+ Sản xuất các cytokines có chức năng

hoạt hóa các tế bào đại thực bào, cho phép

các tế bào đại thực bào tiêu diệt mầm bệnh

mà chúng đã “nuốt” vào

+ Thúc đẩy quá trình sản xuất các

phân tử glycôprôtêin MHC trên các tế bào

trình diện kháng nguyên

Hình 9 Sự tương tác của các tế bào

T hỗ trợ

Đa số các tế bào TH thể hiện dấu ấn CD4 và nhận biết kháng nguyên trình diện trên

bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên với các phân tử MHC loại 2

7 Tế bào T ức chế

Các tế bào T ức chế là các tế bào T

có chức năng “dập tắt” hoạt động của

các tế bào T và các tế bào B khác

Người ta cũng chưa nhất trí hoàn toàn

với nhận định rằng dấu ấn của loại tế

bào T này là CD8+ mà cho rằng không

có một dấu ấn duy nhất cho quần thể tế

bào này Hiện nay, người ta cho rằng

tác dụng ức chế (dập tắt là tổng hợp các

hoạt động điều chỉnh của tế bào Tc, tế

bào TH1 và tế bào TH2 Trên hình 10,

tế bào TH2 giải phóng ra IL-10 có tác

dụng ức chế chức năng đồng kích thích

của tế bào trình diện kháng nguyên làm

nhiệm vụ trình diễn kháng nguyên tới

tế bào TH1 Đó chính là tác dụng dập

tắt hoạt động của tế bào TH1

Hình 10 Tế bào T ức chế (T suppressor - Ts)

8 Các tế bào nhớ

Các tế bào nhớ là quần thể tế bào T hoặc tế bào B có thời gian sống khá dài được hình thành dưới sự kích thích trước đây của kháng nguyên đặc hiệu (Hình 11)

Khi được tái kích thích với cùng một

loại kháng nguyên, chúng sẽ sản sinh ra

đáp ứng thứ phát “đã được tăng tốc” Tế

bào B nhớ có IgG trên bề mặt tế bào, hoạt

động như một thụ cảm quan kháng nguyên

và thụ cảm quan kháng nguyên này có ái

lực cao hơn nhiều so với các thụ cảm quan

có cùng tính đặc hiệu nằm trên các tế bào

lâm ba cầu B chưa tiếp xúc với kháng

nguyên Các tế bào T nhớ cũng mang

nhiều trên bề mặt các phân tử kết dính,

bao gồm LFA-3, CD2 và LFA-1, những

chất này tạo điều kiện cho tế bào T nhớ kết

hợp thuận lợi hơn với các tế bào trình diện

kháng nguyên Cũng có sự bắt chéo giữa

việc sản xuất các chất đồng vị (isotopes)

CD45 khác nhau: trong tế bào T nguyên

thủy, dấu ấn bề mặt CD45RA có trọng

lượng phân tử 220 Kda xuất hiện cùng

- Để nhận biết được kháng nguyên, các lâm ba cầu phải sản sinh ra các phân tử thụ cảm quan riêng biệt có tên là các thụ cảm quan kháng nguyên Những phân tử thụ cảm quan này chỉ nhận biết một cách đặc hiệu một loại kháng nguyên

- Có hai nhóm tế bào lâm ba cầu là tế bào lâm ba cầu T và tế bào lâm ba cầu B Tế bàolâm ba cầu B sử dụng các kháng thể có trên bề mặt tế bào của chúng như là thụ cảm

Hình 11 Hợp tác tế bào trong đáp ứng

kháng thể

Ghi chú: BM - tế bào B nhớ APC - tế bào plasma sản xuất kháng thể

quan kháng nguyên, trong khi đó tế bào lâm ba cầu T lại sử dụng các phân tử, mặc dù

có liên quan, nhưng hoàn toàn khác biệt gọi là thụ cảm quan của tế bào T, viết tắt là TCR (T-cell receptor) (Hình 12 và 13)

là BCR Thụ cảm quan kháng nguyên của tế bào T (viết tắt là TCR), ngược lại, chỉ có thể nhận biết kháng nguyên đã được bào chế và trình diện bằng các phân tử MHC loại I hoặc phân tử MHC loại II Kháng nguyên đã được bào chế gồm một mảnh peptide nhỏ có chiều dài 8-14 axit amin Cũng giống như thụ cảm quan kháng nguyên của tế bào T, TCR gắn với các prôtêin khác có chức năng nhận biết các tín hiệu từ các tế bào Quan trọng nhất trong số các phân tử này là phân tử CD3 bao gồm 4 chuỗi polypeptide khác nhau Ví dụ trên hình minh họa hai thụ cảm quan kháng nguyên của tế bào T nằm xung quanh phức hợp CD3

- Mỗi tế bào T hay tế bào B chỉ nhận biết một kháng nguyên, nhưng cả quần thể tế bào T và tế bào B lại có thể nhận biết bất kỳ một kháng nguyên nào vốn có của mầm bệnh hay do mầm bệnh sản sinh ra Cấu trúc của các phân tử thụ cảm quan kháng nguyên và cách thức mà các thụ cảm quan khác nhau được hình thành nên tế đoạn gene

mã hóa chúng được trình bày

- Mặc dù cả tế bào T và cả tế bào B đều nhận biết kháng nguyên, nhưng các tế bào

T nhận biết kháng nguyên là các mảnh peptide từ các tế bào bị nhiễm virus còn kháng thể do tế bào B sản xuất ra nhận biết các kháng nguyên nguyên vẹn trong máu và các dịch thể khác của cơ thể Vì thế, hệ thống miễn dịch có thể nhận biết và tiêu diệt cả mầm bệnh kí sinh nội bào và cả mầm bệnh kí sinh ngoại bào (Hình 14) Ta sẽ xét riêng

về miễn dịch chống virus và miễn dịch chống vi khuẩn

Mạch máu Các bề mặt niêm mạc

Hình 14 Đáp ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh kí sinh nội bào và

mầm bệnh kí sinh ngoại bào

Tóm tắt: Hệ thống miễn dịch của cơ thể phẩi chống trả lai nhiều loại mầm bệnh khác nhau với các

cơ chế cũng hoàn toàn khác nhau Ví du khi vi khuẩn có trong máu hoăc trong dịch thể sẽ được nhận biết bởi kháng thể và bổ thể, trong khi đó những vi sinh vật kí sinh trong tế bào đại thực bào lại được nhận biết bằng tế bào T helper Tương tư như vậy, các virus trong dịch ngoại bào được nhận biết bởi kháng thể, trong khi đó các tế bào bi nhiễm virus lai được nhận biết bởi các tế bào T gây độc tố tế bào Nhìn chung, kháng thể nhận biết các mầm bênh nằm bên ngoài tế bào và các sản phẩm của chúng trong khi đó tế bào T nhận biết các tế bào chứa mầm bệnh bên trong (bi nhiễm) hoặc các mầm bệnh đã bi thực bào

+ Miễn dịch chống vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng trong miễn dịch y học và miễn dịch thú y Cơ thể động vật có nhiều cách diệt vi khuẩn thâm nhập vào Hữu hiệu nhất là các tế bào thực bào (Hình 15) Các tế bào thực bào là các phần tử diệt khuẩn hữu hiệu nhất Các tế bào thực bào di chuyển đến các vị trí vi khuẩn xâm nhập vào (là các vị trí nhiễm trùng) dưới ảnh hưởng của các kích thích hóa hướng động Chúng bám vào các tế bào vi khuẩn đã được opsonin hóa, “nuốt” vi khuẩn và hủy diệt vi khuẩn trong các túi phagolyosome Các chất trung gian mang oxy hoạt động sẽ phát huy tác dụng ngay lập tức sau khi vi khuẩn được “nuốt” vào Khi pH của các không bào tăng lên, các prôtêin cationic cũng trở nên hoạt động Sau đó, khi

pH của các không bào hạ xuống, các enzymes của lyosome sẽ tham gia vào sự diệt khuẩn (Hình 16)

Hình 15 Tế bào thực bào diệt

vi khuẩn

Hình 16 Cơ chế diệt khuẩn

+ Đáp ứng miễn dịch chống virus lại có những điểm khác với miễn dịch chống vi khuẩn Rõ ràng là cơ thể đã rất “uyển chuyển” hình thành nên các hệ thống miễn dịch khác nhau là hiệu quả để chống lại các loại nhiễm trùng khác nhau Trong trường hợp của nhiễm virus (Hình 17), kháng thể và bổ thể có thể ức chế pha ngoại bào của chu trình phát triển của virus và kích thích sự thực bào đối với virus Các Interferons (IFNs)

do các tế bào bị nhiễm virus sản xuất ra có thể truyền tín hiệu tới các tế bào chưa bị nhiễm virus và tạo cho các tế bào này trạng thái đề kháng đối với nhiễm virus Bởi lẽ virus chỉ nhân lên trong tế bào sống, các tế bào Tc sẽ phát huy tác dụng nhận biết và tiêu diệt các tế bào đã bị nhiễm virus trước khi quá trình nhân lên của virus xảy ra

Hình 17 Đáp ứng miễn dịch chống lại các giai đoạn ngoại bào và nội bào của virus

- Thông qua các ví dụ về đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại vi khuẩn và virus,

cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với hai loại mầm bệnh có thể là hoàn toàn khác nhau, cách thức tế bào T nhận biết các mảnh kháng nguyên peptide bên trong các tế bào khác của cơ thể cũng hoàn toàn rất tinh tế

Bảng 3 Các tế bào trình diễn kháng nguyên (APC)

Tế bào trình diện kháng

MHC loại II Trình diễn tới Đai thực bào vùng rìa Lách

++

++

++

Tế bào T chưa từng tiếp súc với kháng nguyên

Tóm tắt Tế bào trình diễn kháng nguyên (APC): tế bào APC trình diễn kháng nguyên tới các tế bào lâm

ba cầu dưới dạng để lâm ba cầu có thể nhận biết Một số tế bào APC có ở các mạch ngoại vi và được mang tới, cùng với kháng nguyên, tới mô bào dạng lympho thứ cấp tại đó chúng trình diễn kháng nguyên tới các lâm ba cầu Các tế bào APC khác thường cư trú ở những mô bào này và chặn đứng kháng nguyên khi kháng nguyên lưu hành qua hệ thống bạch huyết (lymphatic) Tế bào B nhận biết kháng nguyên ở dạng nguyên thủy (không qua xử lý), nhưng tế bào T nhận biết các mảnh peptide của kháng nguyên đã gắn với các phân tử MHC Bởi vậy, để trình diễn kháng nguyên tới tế bào T hỗ trợ, tế bào APC phải

“nuốt” lấy kháng nguyên, “tiêu hóa” và cắt nó thành từng mảnh và thể hiện chúng trên bề mặt tế bào của mình kết hợp với các phân tử MHC loại II Các lâm ba cầu nhận biết kháng nguyên được trình diễn tiếp nhận các tín hiệu đồng kích thích tế các tế bào trình diễn kháng nguyên thông qua tương tác trực tiếp tế bào với tế bào và tác động của các cytokines

- Các tế bào trình diện kháng nguyên (Bảng 3), còn gọi là tế bào APC (antigen presenting cells) trình diện các mảnh kháng nguyên lên bề mặt của mình để tế bào T xem xét

- Dấu ấn trên các tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau cũng rất khác nhau (Bảng 4) Các phân tử cùng thực hiện chức năng trình diện kháng nguyên với các tế bào APC được mã hóa trong một vị trí của bộ gene (gene locus) có tên là phức hợp tương đồng tổ chức chính (major histocompatibilty complex), viết tắt là MHC12 Nhờ các phân tử này mà các tế bào APC trình diện kháng nguyên tới tế bào T Các phân tử này thay đổi, khác nhau nhiều giữa các cá thể và điều đó rất quan trọng trong việc xác định mức độ mẫn cảm của cá thể với các mầm bệnh khác nhau Sự mẫn cảm của chúng với trạng thái quá mẫn với các bệnh tự miễn là khi hệ thống miễn dịch bị trục trặc

12 MHC: Phức hợp gene mã hóa cho các kháng nguyên chính liên quan đến phản ứng thải bỏ mảnh ghép (tương đồng tổ chức, histoco,patibility) Hai kháng nguyên chính, MHC I và MHC II, là các cấu trúc bề mặt của tế bào có khả năng trình diện các kháng nguyên ngoại sinh tới các lâm ba cầu T có dấu ấn CD8+ và CD4+, theo thú tự MHC II có vai trò quan trọng trong việc kích thích các đáp ứng của tế bào B Tất cả các tế bào có nhân đều mang MHC I, chỉ có tế bào bạch cầu và các tế bào trình diện kháng nguyên khác mang MHC II MHC III mã hóa cho các cấu phần của bổ thể liên quan đến sự hoạt hóa qua trung gian kháng thể (C1, C2, C4) LoàI gia cầm có gene MHC thứ tư và gene này (MHC IV) mã hóa cho các kháng nguyên trên tế bào hồng cầu của gia cầm

Bảng 4 Dấu ấn trên các tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau

Loại tế bào

Dấu ấn tế bào

Tế bào Langerhans

Tế bào hình sao

Tế bào dendritic thể nang

Tế bào

B

Tế bào đại thực bào

- Như vậy chế biến kháng nguyên và trình

diện kháng nguyên là hai quá trình liên quan

chặt chẽ với nhau (Hình 18) Khi kháng nguyên

tiếp xúc với hệ thống miễn dịch chúng phải

được chế biến truớc khi có thể được tế bào T

nhận biết Kháng nguyên được các tế bào trình

diện kháng nguyên thu nhận theo vài cách thức

cũng rất khác nhau Tế bào B sử dụng kháng

thể bề mặt gắn vào kháng nguyên đặc hiệu với

nó và “nuốt” kháng nguyên vào Kháng nguyên

sẽ bị phân rã (chế biến) từng phần và được đưa

trở lại bề mặt tế bào đồng thời với sự kết hợp

các phân tử MHC loại II để cho tế bào T hỗ trợ

có thể nhận biết được Về măt lý thuyết, tế bào

B có thể “nuốt” kháng nguyên theo cách thực bào và có thể trình diện bất kỳ loại kháng nguyên nào nhưng trong thưc tế, chúng chỉ lựa chọn để trình diện các kháng nguyên đặc

đó các mảnh kháng nguyên được chuyển tới các phân tử MHC Cách thức mà các tế

Hình 18 Cơ chế thu nhân, chế biến

và trình diên kháng nguyên của

các tế bào APC

Hình 19 Trình diễn kháng nguyên:

loại I

bào hình cây (dendritic cells) xử lý kháng nguyên chưa được hiểu kỹ càng Chúng cũng

có khả năng “nuốt” và làm phân rã các kháng nguyên, hoặc có khả năng “nuốt” các kháng nguyên mà các tế bào khác đã làm phân rã

- Có hai phương cách trình diện kháng nguyên tới các tế bào có thẩm quyền miễn dịch hoàn toàn khác biệt nhau Người ta phân ra:

Cách trình diện kháng nguyên loại 1 (Hình 19): Các kháng nguyên được tổng hợp trong tế bào ví dụ như các polypeptide của virút, được phân rã trong một cơ quan tử có tên là proteasome và các mảnh peptide được vận chuyển tới hệ thống võng nội mô nhờ các phân tử vận chuyển (transporter molecule) TAP-1 và TAP-2 Sau đó, các peptide gắn với các phân tử MHC loại I và hệ võng nội mô chính là nơi tổng hợp nên các phân tử này Sự kết hợp này tạo điều kiện ổn định chuỗi a loại I và cho phép nó kết hợp với 2-microglobulin Sau khi được tổng hợp, các phân tử loại I này được chuyển từ bộ máy Golgi đến bề mặt tế bào nhờ các không bào vận chuyển Trên bề mặt tế bào, các phân tử này có thể trình diện các peptide đã gắn với nó tới các tế bào T có dấu ấn CD8+.Các prôtêin bình thường của tế bào cũng được trình diện theo cách tương tự

Cách trình diễn kháng nguyên loại II:

Các tế bào trình diện kháng nguyên, bao

gồm tế bào B, tế bào hình cây và tế bào đại

thực bào “nuốt” kháng nguyên và “bẻ gãy”

kháng nguyên trong các cơ quan tử có tên là

endosomes (Hình 20) Những tế bào này

sản xuất ra các phân tử MHC loại II Các

phân tử MHC loại II được tổng hợp trong

hệ thống võng nội mô với đặc điểm chuỗi II

hoàn toàn giống nhau Các mảnh peptide đã

phân rã và các phân tử loại II gặp nhau

trong một khoảng chuyên biệt có tên là túi

MHC Tại đây, chuỗi không đổi (invariant)

của phân tử loại II được tách ra, giải phóng ra một phân tử peptide (CLP)và vì thế tạo ra được một vị trí kết hợp trên phân tử loại II Khả năng kết gắn với các peptide kháng nguyên được tạo điều kiện thuận lợi nhờ phân tử DM có cấu trúc giống như phân tử loại

II Các peptide kháng nguyên được cắt ngắn lại (còn khoảng 14 axit amin) và phức hợp MHC/peptide được chuyển tới màng tế bào, tại đây chúng sẽ được các tế bào T CD4+ nhận biết

- Sau quá trình trình diện kháng nguyên, điều tuyệt đối quan trọng là tế bào T phải

có khả năng nhận biết một cách chính xác các phân tử kháng nguyên có nguồn gốc của mầm bệnh và phân biệt được chúng với các phân tử của mô bào của cơ thể mình Điều này hết sức quan trọng vì các mầm bệnh cũng làm hết sức mình để trách khỏi sự nhận biết của hệ thống miễn dịch nhằm thoát khỏi sự khống chế của hệ thống miễn dịch

Hình 20 Trình diễn kháng nguyên loại II

- Các tế bào T từ lúc sinh ra phải trải

qua sự huấn luyện ở tuyến ức (thymus)

trong quá trình phát triển (Hình 21), và

trước khi chúng xâm thực vào các mô

lymphô của cơ thể Việc huấn luyện tế

bào T xảy ra ở tuyến ức sau khi các tế

bào tiền T di cư từ tủy xương đến tuyến

ức Hầu hết các tế bào thymocytes13 ở

vùng vỏ chưa trưởng thành có dấu ấn

CD4-, CD8, nhưng các tế bào này phát

triển rất nhanh thành quần thể tế bào

CD4+, 8+ tăng sinh rất nhanh chiếm

phần lớn tế bào thymocytes Các tế bào

này sau đó sản xuất ra các thụ cảm quan

kháng nguyên (TCR), trải qua quá trình

chọn lọc dương và chọn lọc âm để hình

thành nên các quần thể Từ bào T có các dấu ấn riêng biệt Các tế bào thymocytes đang biệt hóa sẽ mất hoặc dấu ấn CD4 hoặc CD8 và nhờ quá trình đó mà tế bào T trưởng thành chỉ còn hoặc là CD4 hoặc là CD8 khi chúng di cư đến vùng tủy (medulla) Tế bào

T được chọn lọc dương tính vì tương tác với các phân tử MHC và chọn lọc âm tính chống lại các tế bào tự phản ứng

- Quá trình phát triển của tế bào lâm ba cầu

diễn ra theo phương cách mà nhờ đó một tế bào

lâm ba cầu có một bộ thụ cảm quan đồng nhất

và các thụ cảm quan này chỉ nhận dạng một

kháng nguyên Điều này là đúng với thụ cảm

quan tế bào T (TCR) trên tế bào T và kháng thể

trên tế bào B Mặc dù một tế bào chỉ nhận dạng

một kháng nguyên, nhưng lại có một số lượng

rất lớn các tế bào lâm ba cầu khác nhau mà mỗi

tế bào lâm ba cầu lại nhận dạng được một

kháng nguyên

- Số lượng của tế bào có thể nhận biết bất

kỳ một loại kháng nguyên nào là rất nhỏ Vì

thế, điều đầu tiên mà hệ thống miễn dịch phải

làm, sau khi tiếp súc với kháng nguyên, là tăng

nhanh số lượng tế bào có thể nhận biết kháng

nguyên và phản ứng với kháng nguyên đó Các dòng (clon) tế bào nhận biết được kháng nguyên sẽ bị “bắt buộc” phải phân chia tăng số lượng và biệt hóa Quá trình này xảy ra chủ yếu ở mô lymphô và được gọi là sự chọn lọc dòng hay chọn lọc clon (clonal selection) tế bào (Hình 22)

- Quá trình chọn lọc dòng được hiểu là nhờ quá trình này mà các lâm ba cầu cá biệt được hoạt hóa Trong quá trình phát triển, mỗi lâm ba cầu sản sinh ra một thụ cảm quan kháng nguyên có tính đặc hiệu duy nhất với một loại kháng nguyên, nhờ quá trình này mà thụ cảm quan được tạo ra (hình thành tính đa dạng) Toàn thể quần thể lâm ba cầu có thể nhận biết vô cùng nhiều loại kháng nguyên Một kháng nguyên kết gắn và chỉ kích thích một số ít lâm ba cầu có thụ cảm quan tương ứng với kháng nguyên đó Những clon này khi được kích thích sẽ phân chia thành nhiều tế bào thực hiện (effector) và tế bào nhớ Sau một vài tuần, tế bào thực hiện sẽ chết, nhưng tế bào nhớ sống rất lâu và dễ bị kích hoạt hơn các tế bào lâm ba cầu khác Kháng nguyên chọn lọc các clon lâm ba cầu đặc hiệu tức là những lâu ba cầu đã nhận dạng được kháng nguyên

- Sau khi nhận biết mầm bệnh hoặc các sản phẩm cấu phần của nó, hệ thống miễn dịch sẽ hình thành một đáp ứng miễn dịch phù hợp để loại bỏ mầm bệnh và hạn chế đến mức tối thiểu các tổn thương mà chúng gây ra Các loại đáp ứng miễn dịch khác nhau được hình thành phù hợp với từng loại mầm bệnh Trước hết hàng rào miễn dịch phải được huy động tới vị trí thích hợp Điều này thấy rất rõ trong phản ứng viêm, các tế bào lâm ba cầu và các phân tử trong huyết thanh gồm cả các kháng thể được vận chuyển tới Quá trình này được điều khiển bởi các chất trung gian của phản ứng viêm Các chất trung gian này do các tế bào chuyên hóa có trong mô bào gọi là các tế bào mast (dưỡng bào) tiết ra Thêm vào đó, trong huyết tương cũng có chứa các phân tử kinin và các thành phần của hệ thống bổ thể, chúng trở nên được hoạt hóa ở vị trí viêm và điều khiển các diễn biến khác nhau của quá trình viêm Có

thể hiểu một cách cụ thể hơn: viêm là đáp ứng của

mô bào đối với sự tổn thương, cùng với chức năng

mang các phân tử của huyết thanh và các tế bào

của hệ thống miễn dịch tới vị trí của tổn thương

Phản ứng viêm bao gồm ba cấu phần:

Tăng lượng máu cung cấp tới vùng tổn

- Viêm là một quá trình xảy ra có trật tự, trung

gian bởi việc xuất hiện các phân tử kết dính nội Hình 23 Phản ứng viêm

bào trên màng trong (endothelia)14 và các chất trung gian của quá trình viêm do các tế bào của mô bào và các tế bào bạch cầu tiết ra Các hệ thống enzyme có trong huyết tương là nguồn chất trung gian gây viêm đặc biệt quan trọng Những chất này bao gồm

bổ thể, các chất gây dung giải fibrrin (plasmin) và hệ thống kinin Các chất trung gian

do tế bào mast, tế bào ái kiềm và các tiểu cầu, cũng như các chất có tên là eicosanoid do nhiều tế bào tiết ra ở các vị trí viêm cũng rất hoạt động Nhìn chung, các tế bào trung tính là các tế bào đầu tiên xuất hiện ở các ổ viêm cấp tính Tiếp theo sau là các đáp ứng đại thực bào và lâm ba cầu nếu như có phản ứng miễn dịch tham gia vào quá trình phản ứng

- Các tế bào thực bào di cư vào mô bào của vị trí bị viêm, chúng sẽ di chuyển hướng đến vị trí nhiễm mầm bệnh dưới ảnh hưởng của một nhóm các yếu tố trung gian của phản ứng viêm, đó là các mảnh của các cấu phần bổ thể và các chemokines15 Một khi chúng đến được vị trí có mầm bệnh, các tế bào thực bào sẽ “nuốt” các mầm bệnh và tiêu diệt chúng Quá trình đó gọi là sự thực bào (phagocytosis16) như đã nói ở phần trên Kháng thể và bổ thể cũng có thể giúp các tế bào thực bào trong việc giám định và

“nuốt” các mầm bệnh, và các cytokines do

cấc tế bào T sản xuất ra cũng có thể hoạt hóa

các tế bào đại thực bào để làm tăng khả năng

diệt khuẩn của các tế bào đó Cách thức mà tế

bào thực bào tới được các vị trí viêm và xử lý

mầm bệnh vi khuẩn thế nào sẽ được trình

bày

- Một yếu tố thêm nữa trong sức đề

kháng của vật chủ là các kháng thể do các tế

bào B sản xuất ra Các kháng thể có khả năng

gắn với các mầm bệnh và tạo điều kiện thuận

lợi cho các tế bào thực bào “nuốt” các mầm

bệnh đó Kháng thể cũng có thể hoạt hóa các

tế bào mast, hoạt hóa hệ thống bổ thể và hoạt

hóa các loại tế bào khác cùng tham gia trong

sự phòng thủ của cơ thể

- Hệ thống miến dịch duy trì mối cân

bằng động giữa các đáp ứng miễn dịch qua

trung gian kháng thể và các đáp ứng miễn

dịch qua trung gian là các tế bào thực bào Sự

Hình 24 Biệt hóa các tế bào TH của chuột và các sản phẩm của từng

quần thể tế bào

cân bằng này được kiểm soát bằng hai quần thể tế bào T hỗ trợ khác nhau Một quần thể giúp (hay hỗ trợ) tế bào B sản xuất kháng thể, còn quần thể kia hoạt hóa các tế bào thực bào Duy trì mối cân bằng này, mà nếu hiểu một cách tóm tắt là mối cân bằng giữa đáp ứng miến dịch qua trung gian kháng thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, được gọi bóng bẩy là điều hòa cân bằng các quần thể tế bào TH1 và tế bào TH2 Tế bào TH1 và tế bào TH2 là các quần thể tế bào nằm trong dòng tế bào T hỗ trợ, nhưng khác nhau bởi các cytokines mà chúng sản xuất ra (Hình 24) Các tế bào TH1 tiết IL-2, IFN-

g, TNF-b là những chất kích thích đáp ứng của tế bào thực bào, các đáp ứng độc đối với

tế bào và sự sản xuất kháng thể IgG2a Tế bào TH2 tiết IL-4 và IL-5 là những chất kích thích đáp ứng của tế bào ái toan (eosinophil), sự sản xuất kháng thể IgG1 và IgE Thêm vào đó, có sự điều chỉnh chéo giữa hai loại tế bào này nhờ các cytokines Cả hai loại tế bàođều có nguồn gốc từ tế bào

T TH0/CD4 + là quần thể tế bào có khả năng sản xuất nhiều loại cytokines Sau khi được kích thích, cả hai loại tế bào có thể phát triển thành các tế bào nhớ

- Cũng dựa theo các cytokines mà người ta còn có thể chia đáp ứng miễn dịch thành hai loại: Đáp ứng miễn dịch loại TH1- do các tế bào TH1 đảm trách và đáp ứng miễn dịch loại TH2- do các tế bào TH2 đảm trách Các tế bào TH1 có khuynh hướng thiên về miễn dịch qua trung gian tế bào, trong khi đó các tế bào TH-2 có khuynh hướng dẫn dắt đáp ứng miễn dịch qua trung gian kháng thể (Hình 25) Các hệ quả này là do tác động của các cytokines được các tế bào trong nhóm tiết ra IFN-g có tác dụng hoạt hóa tế bào đại thực bào mà các tế bào đai thực bào là loại tế bào trình diện kháng nguyên hữu hiệu nhất tới các tế bào TH-1 IL-4 và IL-5 kích thích tế bào B sản xuất kháng thể IgG1, IgE, kích thích sự sản xuất các tế bào ái toan và sự biệt hóa tế bào mast Tế bào B trình diện kháng nguyên một cách có hiệu quả tới các tế bào TH-2 Mỗi loại đáp ứng đều có khuynh hướng “dập tắt” loại đáp ứng kia bằng cách củng cố loại đáp ứng miễn dịch mà mình phụ trách IFN-g từ các tế bào đại thực

bào ức chế sự tăng sinh của tế bào TH-2 và

IL-12, kích thích sự biệt hóa của tế bào

TH1 Ngược lai, IL-10 từ các tế bào TH2 lại

ức chế sự sản xuất cytokine của các tế bào

TH1

- Mặc dù hoạt động với mục đích

chung là phòng hộ cho cơ thể chống lại sự

xâm nhiễm của các tác nhân ngoại lai,

nhưng đáp ứng miễn dịch qua trung gian

kháng thể (antibody mediated

immunity-AMI) và đáp ứng miễn dịch qua trung gian

tế bào (cell mediated immunity-CMI) lại

thể hiện các vai trò khá tương phản Cả

miễn dịch qua trung gian kháng thể và

Hình 25 Chọn loc các cơ chế thực hiện của các tế bào TH1 và TH2

miễn dịch qua trung gian tế bào đều xuất hiện trong hầu hết các bệnh nhiễm trùng, nhưng mức độ tương đối và tầm quan trọng của mỗi loại đáp ứng lại thay đổi rất lớn tùy theo loại vật chủ và tùy vào tác nhân gây bệnh Trong một số bệnh, đáp ứng kháng thể là yếu tố quan trọng trong đáp ứng miễn dịch và quá trình khỏi bệnh Ví dụ, các virus tạo ra các bệnh toàn thân với trạng thái nhiễm virus huyết (tức là virus tồn tại tự

do trong máu và lây nhiễm các tế bào từ các tế bào bị nhiễm) và chúng có thể bị

“trung hòa” bằng kháng thể lưu động Mầm bệnh vi khuẩn phát triển bên ngoài tế bào (hầu như tất cả các loại vi khuẩn) và dễ dàng chịu tác động của kháng thể, của tế bào thực bào và của bổ thể, sự phát triển của chúng dễ bị chặn lại nhờ miễn dịch qua trung gian kháng thể Một số bệnh do độc tố tự do của vi khuẩn gây ra (ví dụ như uốn ván) lại khỏi bệnh nhờ kháng thể lưu động có khả năng trung hòa độc tố Các kháng thể lưu động (cả IgA tiết) có trong các con vật có miễn dịch có thể ngăn chặn sự tái nhiễm bởi các mầm bệnh đó Đối với một số loại bệnh khác, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lại có ý nghĩa to lớn trong sự hồi phục bệnh Nhóm bệnh này chủ yếu là các bệnh

mà tác nhân gây bệnh phát triển và nhân lên trong tế bào Các bệnh vi khuẩn có tính chất như vậy bao gồm bệnh lao (tuberculosis), bệnh sẩy thai truyền nhiễm (brucellosis) và bệnh giang mai (syphilis) Khỏi bệnh hay không khỏi bệnh liên quan chặt chẽ đến sự hình thành và sự phát triển của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào bởi vì chính đáp ứng qua trung gian tế bào quyết định quá trình sinh bệnh và diễn biến bệnh lý của bệnh

Bức tranh rõ ràng nhất về tầm quan trọng của miễn dịch qua trung gian tế bào trong quá trình hồi phục bệnh là các bệnh do virus gây ra, ví dụ như các virus herpes và các virus đậu (pox viruses) Virus luôn là mầm bệnh ký sinh nội bào và hầu như rất hiếm khi chúng chịu tác động ngoại bào của đáp ứng miến dịch qua trung gian kháng thể Kháng thể có thể trung hòa các hạt virus tự do được giải phóng ra khỏi tế bào nhưng thường lại có rất ít ảnh hưởng đến các tế bào bị nhiễm Phòng bị chiến lược tốt nhất chống lại các tế bào bị nhiễm virus hình như chính là việc tiêu diệt các tế bào bị nhiễm, khi đó có thể virus đang ở trong trạng thái nhân lên, tức là chưa hình thành các hạt virus hoàn chỉnh có khả năng gây nhiễm Nhiều loại virus, khi chúng trưởng thành, có thể tạo nên các kháng nguyên (virus) lạ trên bề mặt tế bào bị nhiễm Những tế bào này được nhận biết bởi sự đề kháng qua trung gian tế bào của cơ thể vật chủ và chúng trở thành các mục tiêu (còn gọi cà các tế bào đích) bị các tế bào có thẩm quyền miễn dịch của cơ thể tiêu diệt Các tế bào bị nhiễm virus có thể bị tiêu hủy trước khi virus được giải phóng ra khỏi tế bào Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư và trong phản ứng thải bỏ mảnh ghép

ở động vật Một vấn đề chủ yếu trong cấy ghép mô bào từ một cá thể này sang một cá thể khác là vấn đề thải bỏ mảnh ghép mà điều đó thường dựa vào đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với tế bào “lạ” (về mặt kháng nguyên không phù hợp hoàn toàn) Vì các tế bào ung thư có chứa các kháng nguyên đặc hiệu không có mặt trên các

tế bào bình thường nên chúng cũng có thể được nhận biết là “lạ” và bị các cấu phần của

miễn dịch qua trung gian tế bào tiêu diệt Nếu các tế bào ung thư phát triển từ từ trong

cơ thể động vật, miễn dịch qua trung gian tế bào sẽ loại bỏ chúng hoặc phong tỏa chúng lại không cho phát triển

Tóm lại, miễn dịch qua trung gian kháng thể là phương cách hữu dụng nhất như là một sự đề kháng miễn dịch bởi vì nó có khả năng trung hòa hoặc tiêu diệt các mầm bệnh ngoài tế bào và ngăn chặn sự tái nhiễm Miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai trò chủ yếu trong đề kháng miễn dịch chống lại nhiễm mầm bệnh ngoại bào như ký sinh trùng ngoại bào, nhiễm bệnh do virus (virus cường độc, virus gây ung thư), thải bỏ mảnh ghép hoặc tế bào ghép và tiêu diệt các tế bào ung thư Vai trò tương phản của đáp ứng miễn dịch qua trung gian kháng thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào được tóm tắt ở bảng 5

Bảng 5 Vai trò của hàng rào phòng thủ miễn dịch trong các loại

nhiễm trùng khác nhau

Loại tác nhân gây

bệnh

Ngăn cản sự đi vào AMI: IgG, IgA, IgM Nhân lên bên trong tế

bào (tổ chức) Tiêu diệt các tế bào bị nhiễm CMI: Tc, NK, ADCC

Các loại virus, Rickettsia

Hoạt hóa các tế bào thực bào

CMI: Các lymphokines Nhân lên bên trong

tế bào thực bào Tiêu diệt các tế bào

thực bào bị nhiễm

CMI: Tc, NK, ADCC

Các loại virus, mycobacterium tuberculosis

Tiêu diệt các vi khuẩn

ký sinh ngoại bào

AMI: Dung giải qua trung gian

bổ thể Opsonin hóa sự thực

bào và sự dung giải

AMI: IgG, IgM

Nhân lên bên ngoài tế

bào

Trung hòa độc tố AMI: IgG, IgM

Hầu hết các loại vi khuẩn

Nhân lên bên ngoài

E coli, Neisseria

Ghi chú: MI (cell-mediated immunity): Miễn dịch qua trung gian tế bào; AMI (antibody-mediated immunity): Miễn dịch qua trung gian kháng thể; ADCC (antibody-dependant T cell-mediated cytotoxicity: Gây độc tế bào qua trung gian tế bào T phụ thuộc kháng thể; Tc (Cytotoxic T cell): Tế bào T gây độc tế bào; NK (Natural killer): Tế bào diệt tự nhiên

Như vậy, qua những nét đại thể, có thể thấy đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại

sự xâm nhập của một tác nhân “lạ” là khá phức tạp Tuy nhiên tất cả các đáp ứng miễn dịch diễn ra trong một cơ thể khỏe mạnh là các hoạt động “có điều phối” Về nguyên tắc, sự điều phối, hay còn gọi là điều hòa miễn dịch là khá đơn giản Hệ thống miễn dịch đã trải qua quá trình tiến hóa để nhận biết, loại bỏ mầm bệnh và các kháng nguyên của chúng Bởi thế, khi các kháng nguyên kích thích hệ thống miễn dịch và sau khi chúng đã bị loại trừ thì hệ thống miễn dịch sẽ trở lại trạng thái nghỉ ngơi, cho dù lần đó

là lần gặp lại thì cũng phải chờ lần gặp nữa mới thức dậy Đó là nguyên tắc cơ bản của

sự điều hòa miễn dịch Sự điều tiết quá trình miễn dịch thể hiện qua nhiều mối tương tác mang tính điều hòa, kiểm tra, cân bằng đáp ứng miễn dịch thực chất được quyết định bởi các kháng nguyên, và sau đó là bởi tương tác giữa các tế bào lâm ba cầu, tế bào trình diện kháng nguyên và các sản phẩm của chúng bao gồm kháng thể và các cytokines

IV CÁC LOẠI ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

1 Điều hòa đáp ứng miễn dịch bằng các kháng nguyên

- Kháng nguyên là chất khởi xướng

chủ yếu của các đáp ứng miễn dịch bởi

vì các tín hiệu đầu tiên cần thiết để

“châm ngòi” các lâm ba cầu là từ kháng

nguyên hoặc phức hợp peptide/MHC

Có thể coi hệ thống miễn dịch là một

đơn vị cân bằng nội môi nếu xét theo

mục tiêu tiêu diệt kháng nguyên Theo

cách nhìn nhận như vậy, kháng nguyên

kích thích đáp ứng miễn dịch và đáp ứng

miễn dịch có tác dụng loại bỏ kháng

nguyên và sau đó hệ thống miễn dịch trở lai trạng thái “nghỉ” như lúc chưa có kích thích

- Vai trò của kháng nguyên là rất quan trọng khi xem xét những điều được minh họa

ở mức độ tế bào (Hình 26) Trên hình, phức hợp peptide/MHC hoạt hóa tế bào T và hoạt hóa sự thể hiện của các thụ cảm quan cho các cytokines (ví dụ IL-2) cần thiết cho sự phân chia tế bào T Tế bào T hỗ trợ và làm cho tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu, dẫn đến việc loại bỏ kháng nguyên Khi kháng nguyên bị loại bỏ sẽ không còn bất kỳ tín hiệu nào “gây” hoạt hóa cho tế bào B nữa Tương tự như vậy, không có các tín hiệu hoạt hóa của phức hợp kháng nguyên/MHC đối với tế bào T sẽ làm cho chúng mất mất các thụ cảm quan cytokines và dừng quá trình sản xuất các cytokines, hệ thống miễn dịch sẽ quay trở lại trạng thái nghỉ

Hình 26 Điều hòa miễn dịch

2 Điều hòa sự sản xuất kháng thể bằng kháng thể

-Kháng thể trong phức hợp miễn dịch

cũng có thể điều hòa sự sản xuất ra chính

nó Khi thụ cảm quan Fc của tế bào B kết

gắn chéo với kháng nguyên bằng phức hợp

kháng thể-kháng nguyên thì tín hiệu ức chế

này sẽ được truyền tới tế bào B và ức chế sự

sản xuất kháng thể của nó (Hình 27 bên

trái) IgG ức chế đáp ứng miễn dịch kế tiếp

cũng bằng phương pháp này

- Theo một hướng khác, kháng thể thúc

đẩy sự trình diện kháng nguyên tới tế bào B,

khi nó có mặt trên tế bào trình diện kháng

nguyên, gắn với kháng nguyên thông qua

thụ cảm quan Fc hoặc trong trường hợp này

(Hình 27 bên phải), thụ cảm quan bổ thể

(CR2) trên tế bào hình cây ở nang lymphô, kháng thể IgM làm tăng đáp ứng miễn dịch sản xuất kháng thể

3 Điều hòa sản xuất kháng thể bằng cách ức chế tế bào B sản xuất kháng thể

- Hàm lượng kháng thể hòa tan cao sẽ ức chế sự tương tác giữa điểm quyết định kháng nguyên (epitope) với phân tử immunoglobulin có trên bề mặt tế bào B Vì vậy, tế bào B không còn khả năng nhận biết kháng nguyên Điều này ngăn cản việc kích thích

tế bào B, nhưng chỉ các kháng thể kháng lại cùng một epitope giống như thụ cảm quan của tế bào B mới làm được điều đó (Hình 28 bên trái)

- Sự ức chế thể hiện theo một cơ chế khác do khả năng liên kết chéo với thụ cảm quan, liều kháng thể thấp cho phép sự liên kết chéo giữa kháng nguyên của các thụ thể

Fc của tế bào B và thụ cảm quan kháng nguyên của nó (Ig bề mặt) Trong trường hợp này (Hình 28 bên phải), thụ cảm quan FcgRIIb kết hợp với tyrosine phosphatase (SHP-1) làm hạn chế sự hoạt hóa tế bào do tyrosine kinase liên kết với thụ cảm quan kháng nguyên Điều này cho phép sự kích thích tế bào B nhưng ức chế sự tổng hợp kháng thể Các kháng thể chống lại các Epitope khác nhau trên cùng một kháng nguyên cùng có thể đồng loạt tác động nhờ cơ chế này

Hình 27 Tác dụng điều hòa của phức hợp miễn dịch

Hình 28 Ức chế tế bào B phụ thuộc

kháng thể

- Sự điều hòa các đáp ứng miễn dịch thể hiện qua sự hợp tác giữa các tế bào trong đáp ứng miễn dịch (Hình 29) Sự hợp tác giữa các tế bào tham gia trong các phản ứng miễn dịch xảy ra ở nhiều mức độ: các tế bào thực bào và các tế bào trình diện kháng nguyên có thể “bắt” kháng nguyên ở vùng mạch quản ngoại vi và chuyển kháng nguyên tới các tổ chức lympho thứ cấp như lách, hạch lâm ba Tế bào trình diện kháng nguyên

và tế bào B có thể “bắt giữ” kháng nguyên, “chế biến” kháng nguyên và trình diễn kháng nguyên, kết hợp với các phân tử MHC loại II, tới tế bào TH CD4+ Các cytokines, do các tế bào T được hoạt hóa sản sinh ra, có thể kích thích sự phát triển của

tế bào B và sự biệt hóa của tế bào B thành các tế bào plasma Các cytokines khác cũng

có thể hoạt hoá các tế bào Tc, các tế bào trình diện kháng nguyên và các tế bào thực bào đơn nhân (mononuclear) Kháng thể do tế bào B sản xuất ra có thể liên kết với các thụ cảm quan trên các tế bào thực bào, tạo điều kiện cho sự “bắt giữ” kháng nguyên Các kháng thể IgG cho phép tế bào LGL (tế bào K) nhận biết các tế bào đích đã được gắn với kháng thể và kháng thể IgE có thể hoạt hóa tế bào mast và tế bào ái kiềm để các tế bào này giải phóng ra các chất trung gian gây viêm khi chúng gắn với các kháng nguyên đặc hiệu

- Như vậy, hệ thống miễn dịch là

thiết yếu cho sự sống sót của động vật

trong môi trường đầy rẫy mầm bệnh

Tuy nhiên, cũng có các trường hợp hệ

thống miễn dịch bị “chệch hướng” Điều

này xuất hiện theo 3 cách chính sau đây

Thiếu hụt miễn dịch: thiếu hụt bất

kỳ phần tử nào trong hệ thống miễn dịch

có thể làm cho con vật mẫn cảm hơn với

nhiễm một mầm bệnh nào đó

Bệnh tự miễn: trong trường hợp này

hệ thống miễn dịch nhận biết và phản

ứng lại các mô bào của chính mình

Nhiều khí quan và mô bào có thể trở

thành đối tượng cho các cuộc tấn công

“nhầm” này

Các bệnh quá mẫn (Hypersensitivity

diseases): trong các trường hợp này, hệ

thống miễn dịch nhận biết một cách chính xác kháng nguyên lạ, nhưng lại đáp ứng mạnh hơn cái cần thiết, tức là mạnh hơn mức bình thường Chính thế, hệ thống miễn dịch lại gây ra cho cơ thể các tổn thương còn trầm trọng hơn các tổn thương do mầm bệnh hoặc kháng nguyên gây ra

Hình 29 Sự hơp tác giữa các tế bào trong

đáp ứng miễn dịch

là tủy xương và tuyến ức Các cơ quan lâm ba thứ phát bao gồm lách, các hạch lâm ba nằm ở các vị trí khác nhau khắp cơ thể và các mô lâm ba gắn với niêm mạc bao gồm các mảng payers ở ruột, các mô lâm ba xung quanh phế quản, hạch amiđan và các hạch nhỏ khác Các cơ quan và mô bào lâm ba được nối liền với nhau bằng mạng lưới bạch huyết

và các tế bào của hệ thống miễn dịch di chuyển từ máu tới các mô bào Một số tế bào di

cư ngược trở lại dòng máu qua hệ thống lâm ba Các cơ quan lâm ba canh giữ các vùng đặc biệt nào đó của cơ thể, là nơi chúng tồn tại, chống lại sự nhiễm trùng; trong khi đó các tế bào “đi vòng quanh” mạng lưới để “tuần tra” giữa các chốt gác tức là các hạch lâm ba này

- Các tế bào chính của hệ thống miễn dịch là các tế bào lâm ba cầu (các tế bào lâm

ba cầu gồm tế bào lâm ba cầu B và tế bào lâm ba cầu T), các tế bào bạch cầu trung tính, các tế bào đại thực bào và các tế bào hình sao Tất cả các tế bào này đều có nguồn gốc

từ tủy xương

Các tế bào T xuất phát từ tủy xương, di chuyển đến tuyến ức tại đó chúng được huấn luyện và thành thục trở thành các tế bào hoạt động nhờ có được các thụ cảm quan đặc hiệu với kháng nguyên Thông qua quá trình này mà các tế bào lâm ba cầu khác nhau có thể nhận biết được các kháng nguyên khác nhau Sau đó, các tế bào lâm ba cầu

T trải qua một quá trình chọn lọc để đảm bảo sự dung nạp đối với những kháng nguyên của chính mình (những cấu phần bình thường của cơ thể và có được khả năng nhận biết với các kháng nguyên không phải của mình) Sự giám định các kháng nguyên tương ứng được đảm bảo bởi các phân tử nhận biết đặc trưng nằm trên bề mặt của chúng được gọi là các thụ cảm quan của tế bào T Từ tuyến ức, các tế bào đi theo dòng máu tới các

mô lâm ba thứ phát khác nhau (các hạch lâm ba, các mảng payers ở ruột hoặc tới lách) Các tế bào T có thể lưu hành qua hệ bạch huyết trở lại dòng máu

Các tế bào B phát triển trong tủy xương chúng không di chuyển tới tuyến ức nhưng lại đi thẳng tới các hạch lâm ba và lách nhờ dòng máu và lưu hành xung quanh mạng lưới lâm ba Kháng thể trên mỗi tế bào B đã được kháng nguyên hoạt hóa chỉ đặc hiệu đối với kháng nguyên ấy Vì vậy, mặc dù các tế bào T và các tế bào B khác nhau về nguồn gốc nhưng mỗi loại tế bào lại có một “kho lưu trữ” các tính đặc hiệu mà nhờ đó

các thành viên tương ứng có thể được chọn lọc để đáp ứng với một kháng nguyên Tế bào B tiếp tục lưu hành giữa các mô lâm ba thứ cấp cho đến khi chúng gặp một kháng nguyên được nhận biết nhờ thụ cảm quan của chúng hoặc không bao giờ gặp một kháng nguyên nào và chết đi

Các bạch cầu trung tính xuất phát từ tủy xương và di chuyển nhờ dòng máu, nhưng khác các lâm ba cầu, chúng không tái lưu hành Chúng chỉ đi một chiều tới các mô bào, đặc biệt là những vùng bị nhiễm trùng Khi phát hiện bất kỳ vật lạ nào, chúng sẽ thực bào và tiêu hủy vật lạ đó trước khi tự mình chết đi Các tế bào bạch cầu trung tính có khuynh hướng di chuyển đến các vị trí viêm nhưng một số lại đi đến tất cả các cơ quan, trừ não

Các tế bào đại thực bào được chia làm hai loại là loại cố định và loại di động Các tế bào đại thực bào cố định di chuyển từ tủy xương tới tổ chức lâm ba thứ phát của chúng

và nằm lại đó Các tế bào đại thực bào cố định cũng tới được các mô bào không phải là

mô lâm ba Các tế bào đại thực bào di động di chuyển từ tủy xương theo dòng máu và một số quay lại các hạch lâm ba cục bộ nhờ mạng lưới lâm ba Vai trò chính của chúng

là phá hủy các kháng nguyên bằng cách thực bào các kháng nguyên đó

Tế bào hình sao là các tế bào trình diện kháng nguyên, chúng di chuyển từ tủy xương tới các vùng đã định trước trong các hạch lâm ba, lách và các mô bào Nhiệm vụ của chúng là bắt các kháng nguyên lưu hành trong hệ bạch huyết và hệ tuần hoàn và trình diện kháng nguyên đó tới các lâm ba cầu cố định Chúng cũng có thể bắt các kháng nguyên từ các mô bào không phải là mô lâm ba, rồi di chuyển đến các mô lâm ba

và trình diện kháng nguyên tới các lâm ba cầu có khả năng kết gắn với kháng nguyên đó thông qua các thụ cảm quan tương ứng trên bề mặt của chúng

- Hạch lâm ba là một phần của mạng lưới lâm ba có tác dụng lọc và chặn bắt các kháng nguyên trong dịch giữa kẽ các mô và dịch bạch huyết trong quá trình chúng di chuyển từ ngoại vi tới ống ngực

Các hạch lâm ba có hình dạng như quả thận và có một khía lâm vào được gọi là cửa nơi mạch máu đi vào và đi ra khỏi hạch Trong hạch là các vùng tế bào B khác nhau nằm trong các trung tâm mầm trong vùng vỏ Xung quanh những vùng vỏ, nằm ở vùng quanh vỏ hay còn gọi là kề vỏ là các vùng tế bào T Trong vùng kề vỏ, có một kiểu cấu trúc mạch máu được gọi là các tĩnh mạch nội mô kín (HEV) Tủy có chứa cả tế bào T và

tế bào B

Các lâm ba cầu nhờ dòng máu đến các hạch lâm ba Sau đó, chúng theo HEV tới các vùng tế bào B và tế bào T Vì các hạch lâm ba hoạt động theo kiểu dây chuyền, các lâm ba cầu sẽ di chuyển tới các hạch lâm ba khác nhờ các mạch bạch huyết hướng tâm Chúng đi ra khỏi hạch bằng mạch bạch huyết ly tâm Các tế bào đại thực bào tái tuần hoàn đi vào nhờ các mạch bạch huyết hướng tâm và chúng có xu hướng di chuyển tới vùng vỏ, sau đó đến tủy và sau đó đi ra ngoài nhờ mạch bạch huyết ly tâm Các tế bào hình sao cũng di chuyển qua các mô bào, đi vào các mạch bạch huyết hướng tâm và tới

vùng tế bào T Nếu một kháng nguyên đi vào hạch, nó sẽ được tế bào đại thực bào hoặc

tế bào hình sao trình diện tới lâm ba cầu và sau đó đáp ứng miễn dịch sẽ được khỏi phát với sự tăng sinh và hoạt hóa các tế bào tương ứng Tế bào lâm ba cầu sẽ ra khỏi hạch lâm ba và đi đến vùng bị nhiễm trùng với tư cách là các tế bào thực hiện hoặc tế bào nhớ đối với các mô lâm ba khác Lách được chia thành các vùng tủy đỏ bao quanh vùng tủy trắng là nơi trú ngụ của các tiểu động mạch Chất trắng có chứa các lâm ba cầu, được phân thành các vùng tế nào B và các vùng tế bào T Các lâm ba cầu đến lách nhờ mạch máu và tự chúng phân bố vào các vùng tủy trắng hoặc các tấm lâm ba xung quanh tiểu động mạch Các kháng nguyên và các mầm bệnh từ máu cũng bị bắt tại lách Vì thế, chức năng của lách là phòng hộ cho cơ thể khỏi bị nhiễm trùng huyết Các tế bào rời khỏi lách nhờ các đường ống đi xuyên qua vùng rìa vào phần tủy đỏ và từ đó đi vào

hệ tuần hoàn Cũng tương tự như vậy, các tế bào đi vào mảng Payers qua các HEV Các lâm ba cầu theo mạch bạch huyết đi tới các hạch lâm ba cục bộ Các kháng nguyên cũng

từ khoang ruột đi vào các hạch lâm ba cục bộ Một nhóm các tế bào đặc biệt nằm phía trên của mảng Payers gọi là tế bào M bắt kháng nguyên trong ruột và chuyển nó tới vùng mà lâm ba cầu có thể nhận biết kháng nguyên đó Nếu một đáp ứng miễn dịch xảy

ra, những lâm ba cầu này sẽ di chuyển tới những vùng niêm mạc bị nhiễm

B HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

I KHÁI NIỆM

Hệ thống miễn dịch là một phức hợp các khí quan chứa các loại tế bào có tính chuyên hóa miễn dịch cao Hệ thống miễn dịch có hệ tuần hoàn riêng, tách biệt khỏi hệ tuần hoàn máu của cơ thể Hệ thống miễn dịch được tổ chức và vận hành chủ động như vậy để cho tất cả các loại tế bào của của nó có thể phối hợp với nhau một cách dễ dàng nhằm loại bỏ mầm bệnh ra khỏi cơ thể Nhìn theo khía cạnh cơ thể, hệ thống miễn dịch hoạt động như một đối tác sống còn của hệ thần kinh trung ương, hệ thống nội tiết và gan để điều hòa cân bằng nội môi Các cơ quan của hệ thống miễn dịch phân bố khắp cơ thể được gọi là các cơ quan lâm ba Các cơ quan lâm ba liên kết với nhau nhờ hệ tuần hoàn riêng của chúng được gọi là hệ bạch huyết hoặc mạch bạch huyết Dịch bạch huyết, là dịch thể trong suốt chỉ chứa các tế bào máu trắng mà chủ yếu là các tế bào lâm

ba cầu, lưu thông trong hệ bạch huyết Dịch bạch huyết (lymph) xuất phát từ chữ Hy lạp

có nghĩa là “một dòng chảy sạch, tinh khiết” một định nghĩa chính xác với tính chất vật

lý và chức năng sinh lý của nó Các mô bào của cơ thể được “tắm” trong dịch bạch huyết và các mạch bạch huyết sẽ thu thập và vận chuyển dịch bạch huyết trở lại tuần hoàn máu

Các hạch lâm ba nằm rải rác trên mạng lưới mạch bạch huyết và là nơi gặp gỡ của các tế bào của hệ thống miễn dịch và cũng là chiến trường để các tế bào “chiến đấu” chống lại những “kẻ xâm lược”

Lách, nằm ở phía trên bên trái của xoang bụng, cũng là nơi các tế bào của hệ thống miễn dịch tiếp cận với các mầm bệnh từ bên ngoài vào

Các cơ quan và mô lâm ba tồn tại khắp nơi trong cơ thể ví dụ như tủy xương, tuyến

ức, hạch amiđan, các hạch nhỏ vùng cổ, các mảng Peyer và ruột thừa cũng là các mô lâm ba Các tế bào của hệ thống miễn dịch cũng như các phân tử ngoại lai đi vào các hạch lâm ba nhờ mạch máu hoặc mạch bạch huyết Tất cả các tế bào của hệ thống miễn dịch đi ra khỏi hệ thống bạch huyết và cuối cùng trở lại dòng máu Khi đã vào dòng máu, các lâm ba cầu được vận chuyển tới các mô bào dọc khắp cơ thể, tại đó chúng hoạt động như những người lính gác giám sát sự thâm nhập của các kháng nguyên lạ

II CÁC HỆ THỐNG DỊCH THỂ

Có hai hệ thống dịch thể chính trong cơ thể: máu và dịch bạch huyết Hệ thống máu

và hệ thống bạch huyết hoạt động đan chéo với nhau khắp cơ thể và chúng chịu trách nhiệm vận chuyển các thành phần của hệ thống miễn dịch

2.1 Hệ thống máu

Máu thường chiếm từ 6 đến 9% trọng lượng cơ thể Máu từ tim đi vào động mạch, rồi đi tới các mao quản và theo tĩnh mạch trở lại tim Máu có liên quan mật thiết với các

cơ quan trong cơ thể nên số lượng luôn ổn định

Hình 1 Các loại tế bào chính của hệ thống máu

Lượng máu của một cá thể thay đổi tùy theo từng loài, theo từng độ tuổi của con vật, ví dụ: với chó máu chiếm 8-9% trọng lượng cơ thể, lợn 4,6% và trâu bò 8%

Phân bố 54% tổng số máu lưu thông trong hệ tuần hoàn, 20% dự trữ ở gan, 16% dự trữ ở lách và 10% dự trữ dưới da Máu dự trữ và máu lưu thông thường xuyên chuyển hóa lẫn nhau

Máu là tấm gương phản ánh trình dạng dinh dưỡng và sức khỏe của cơ thể động vật Chính vì thế, xét nghiệm các thành phần của máu có thể đánh giá tình trạng sức khỏe cũng như giúp cho việc chẩn đoán và điều trị bệnh

Thông thường, máu có 52 - 62% huyết tương và 38 - 48% tế bào Huyết tương chủ yếu là nước (91,5%) và có tác dụng như một dung môi để vận chuyển các vật liệu khác (1,5% là các phức hợp khác, còn lại 7% là prôtêin bao gồm albumins 54%, globulins 38%, fibrinogen 7%, và trong đó các hỗn hợp khác 1%)

Máu có tính kiềm nhẹ (pH = 7,40 + 0,05) và hơi nặng hơn nước (tỷ trọng = 1,057 + 0,009)

Tất cả các tế bào của máu (Hình 1) đều được tạo ra từ các tế bào mầm tạo máu, sống chủ yếu trong tủy xương thông qua một quá trình gọi là quá trình tạo máu Các tế bào mầm tạo ra các tế bào hemocytoblasts và các tế bào này được biệt hóa thành các tiền tế bào cho tất cả các loại tế bào máu khác nhau Các tế bào hemocytoblasts thành thục thành ba loại tế bào máu: hồng cầu (tế bào máu có màu đỏ), bạch cầu (tế bào máu

có màu trắng), và các tế bào huyết khối Các thành phần có trong máu, trừ hồng cầu, được đẩy theo các mao quản tới dịch kẽ

2.2 Hệ thống bạch huyết

- Bạch huyết là dịch thể có tính kiềm (pH>7,0), trong suốt và không mầu Dịch bạch

huyết lưu hành trong mạch bạch huyết, bao phủ và bảo vệ các khí quan và mô bào

Hình 2 Mạch bạch huyết

tạo nên một hệ thống tuần

hoàn với sự hoạt động có

quan hệ chặt chẽ với hệ

tuần hoàn vận chuyển máu

- Trong dịch bạch huyết không có hồng cầu và có hàm lượng prôtêin thấp hơn rất nhiều so với máu

Cũng giống như máu, dịch bạch huyết hơi nặng hơn nước (tỷ trọng =1,019 + 0,003)

Dịch bạch huyết lưu thông từ gian bào qua mạch bạch huyết tới ống ngực hoặc tới ống bạch huyết phải Ống bạch huyết bên phải lưu thông dịch bạch huyết phía bên phải của lồng ngực, cổ và đầu Ống bạch huyết ngực lưu thông dịch bạch huyết ở những phần còn lại của cơ thể

Dịch bạch huyết vận chuyển lipid và các vitamin hòa tan trong lipid được hấp thu từ đường tiêu hóa, vì không có

hệ thống bơm hoạt động trong hệ thống bạch huyết, nên không có áp suất trong mạch

Mạch bạch huyết, cũng như các tĩnh mạch, có các van một chiều ngăn sự chảy ngược chiều

- Dọc theo các mạch bạch huyết, có các hạch lâm ba nhỏ có hình hạt đậu (Hình 2)

có tác dụng như những phễu lọc dịch bạch huyết Cũng chính tại các hạch lâm ba này là nơi kháng nguyên thông thường được trình diện tới hệ thống miễn dịch

III CÁC TẾ BÀO CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

3.1 Nguồn gốc các tế bào của hệ thống miễn dịch

Tất cả các tế bào tạo máu đều xuất phát từ cấc tế bào mầm toàn năng Trong quá trình phát triển của phôi thai, các tiền tế bào máu có nguồn gốc chủ yếu ở gan của thai

và ở túi lòng đỏ của loài chim di chuyển đến và tồn tại trong tuỷ xương và tuyến ức Các tế bào mầm được biệt hoá thành 3 dạng tế bào dòng là dòng tế bào dạng hồng cầu, dòng tế bào dạng lâm ba và dòng tế bào dạng tuỷ

Khả năng đáp ứng đối với các kích thích miễn dịch phụ thuộc chủ yếu vào các tế bào thuộc dòng lâm ba và dòng tủy, nên phần này chỉ nhấn mạnh vào hai dạng tế bào đó (Hình 3)

- Dòng tế bào lâm ba là nguồn gốc của 3 loại tế bào: (i) tế bào lâm ba cầu T (tế bào T); (ii) tế bào lâm ba cầu B (tế bào B); (iii) tế bào diệt tự nhiên, (tế bào NK) Các tế bào

B không di chuyển qua tuyến ức Các tiền tế bào B thành thục ở chỗ khác, có lẽ là ở các

tổ chức lâm ba liên quan đến ruột, (các mảng Payer) Các mô lâm ba liên quan đến ruột

là các đơn vị tương đương với túi Bursa Fabricius ở loài chim của động vật có xương sống Người ta gọi các tế bào B để ám chỉ túi Bursa, tế bào T để chỉ tuyến ức (Thymus)

Hình 3

Từ các tế bào mầm tạo máu đó hình thành hai dòng tế bào chính: dòng tế bào lâm ba và dòng tế bào tủy Các tiền tế bào lâm ba có khả năng biệt hóa hoặc thành tế bào T hoặc thành tế bào B tùy thuộc vào môi trường mà chúng cư trú Ở động vật có vú, tế bào T phát triển trong tuyến ức còn tế bào B phát triển trong gan của bào thai và tủy xương AFC là tế bào sản xuất kháng thể, tương bào là tế bào sản xuất kháng thể

có mức độ biệt hóa cao nhất Tế bào NK cũng có nguồn gốc từ tiền tế bào lâm ba Các tế bào dòng tủy biệt hóa thành các tế bào phía bên trái của hình Tên gọi “bạch cầu có hạt” thường dùng để chỉ tế bào bạch cầu ái toan, tế bào bạch cầu trung tính và tế bào bạch cầu ái kiềm Megakaryocytes là các tế bào to nằm trong tủy xương, sau đó phân mảnh để tạo ra các tiểu cầu trong máu

- Dòng tế bào tủy là nguồn gốc của: (i) tế bào bạch cầu monocytes (tế bào đại thực bào); (ii) tế bào Langerhans (tế bào hình sao); (iii) tế bào megakaryocytes, tiểu cầu; (iv) dưỡng bào và (v) tế bào bạch cầu có hạt bao gồm bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính

và bạch cầu ái kiềm

3.2 Các loại tế bào của hệ thống miễn dịch

3.2.1 Phân loại theo chức năng

Các tế bào của hệ thống miễn dịch có một số đặc điểm nổi bật

- Di chuyển liên tục trong máu, trong dịch bạch huyết, trong khoảng không giữa các

mô bào và các dịch tiết

- Có khả năng nhận biết, nghĩa là tương tác với kháng nguyên “không phải của mình” và kháng nguyên “của mình” theo nguyên tắc “kháng nguyên - thụ cảm quan”

- Biệt hóa thành tế bào dòng

- Bộ gen có khả năng tái tổ hợp liên tục để hình thành các đáp ứng đặc hiệu đối với bất kỳ loại kháng nguyên nào

- Có khả năng nhớ các kháng nguyên mà chúng đã gặp để cung cấp cho cơ thể một đáp ứng miễn dịch nhanh hơn đối với kháng nguyên đó nếu gặp trong tương lai Căn cứ vào chức năng, có thể xếp các tế bào của hệ thống miễn dịch thành 4 nhóm

- Các tế bào trình diện kháng nguyên: các tế bào đại thực bào, các tế bào hình sao

ái kiềm, dưỡng bào, NK và các đại thực bào

- Các tế bào nhớ: các tế bào T nhớ CD4+, các tế bào T nhớ CD8+, các tương bào có đời sống dài và các tế bào B nhớ

Tuy nhiên, đa số các sách chuyên khảo miễn dịch học đều xếp các tế bào của hệ thống miễn dịch theo nguồn gốc phát sinh của chúng với mục đích giúp độc giả hiểu tương tác giữa các tế bào trong đáp ứng miễn dịch một cách dễ dàng hơn

3.2.2 Các tế bào thuộc dòng tế bào lâm ba

3.2.2.1 Các tế bào T

1 Nguồn gốc

Các tiền tế bào T biệt hóa thành các tế bào T có thẩm quyền miễn dịch ở trong tuyến ức Ban đầu, các tế bào mầm không có các thụ cảm quan của tế bào T và không

có các phân tử CD3, CD4 và CD8 trên bề mặt của chúng Trong quá trình di chuyển qua tuyến ức chúng sẽ biệt hoá thành các tế bào T thể hiện các dấu ấn bề mặt có bản chất là glycoprôtêin nói trên Các tế bào mầm, lúc đầu không thể hiện CD4 hoặc CD8 (âm tính kép), sau đó sẽ được biệt hoá để thể hiện cả CD4 và CD8 (dương tính kép), rồi tiếp tục phát triển và thể hiện hoặc là CD4 hoặc là CD8 Bên trong tuyến ức, diễn ra 2 quá trình quan trọng được gọi là sự huấn luyện ở tuyến ức:

- Các tế bào CD4+, CD8+ mang các thụ cảm quan của tế bào T đối với protêin của chính cơ thể sẽ bị tiêu diệt (loại bỏ clon) bằng quá trình chết tế bào theo chương trình đã được đặt trước (apoptosis) Việc loại bỏ các tế bào phản ứng với prôtêin của cơ thể như vậy dẫn đến sự dung nạp các prôtêin của chính cơ thể vật chủ (tự dung nạp) và ngăn cản các phản ứng tự miễn dịch

- Các tế bào CD4+ và các tế bào CD8+ không phản ứng với các prôtêin MHC của

cơ thể cũng bị tiêu diệt

- Hai quá trình này tạo ra các tế bào đã được chọn lọc về khả năng phản ứng của chúng với các kháng nguyên ngoại lai thông qua các thụ cảm quan của tế bào T của chúng và với các prôtêin MHC của chúng Cả hai đặc điểm này đều cần thiết để có được một đáp ứng miễn dịch có hiệu quả do các tế bào T thực hiện

- Trong quá trình di chuyển qua tuyến ức, mỗi một tế bào T dương tính kép sẽ tổng hợp một thụ cảm quan của tế bào T khác nhau và có tính đặc hiệu cao Sự tái sắp xếp các gen của vùng biến đổi, đa dạng và vùng khớp nối mã hoá cho thụ cảm quan được xảy ra rất sớm trong quá trình biệt hoá của tế bào T và mang tính quyết định cho khả năng của tế bào T nhận biết hàng triệu loại kháng nguyên khác nhau

2 Chức năng

Các tế bào T thực hiện một số chức năng quan trọng, được chia thành 2 loại chính

là chức năng điều hoà và chức năng thực hiện

Các chức năng điều hoà là do các tế bào T hỗ trợ (CD4+) thực hiện bằng cách sản xuất ra các interleukin Ví dụ: các tế bào T hỗ trợ sản sinh ra (i) interleukin-4 (IL-4) và IL-5 có tác dụng giúp tế bào B sản xuất kháng thể; (ii) IL-2 hoạt hoá các tế bào CD4 và CD8 và (iii) interferon g có tác dụng hoạt hoá các tế bào đại thực bào Một chức năng điều hoà khác do các tế bào T ức chế thực hiện là làm triệt tiêu đáp ứng miễn dịch Các chức năng thực hiện chủ yếu do các tế bào T CD8+ gây độc tố tế bào đảm nhiệm Các tế bào Ts này tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, các tế bào ung thư và các mảnh ghép dị loại Các tế bào CD4 cũng có chức năng thực hiện vì chúng đảm trách

phản ứng quá mẫn muộn chống lại các vi khuẩn kí sinh nội bào như micobacterium

tuberculosis

3 Các loại tế bào T CD4 và CD8

Trong tuyến ức và trong các tế bào biểu mô vỏ ngoài của nó, các tiền tế bào T được biệt hoá dưới tác động của các hormon của tuyến ức (thymosin và thymopoietin) thành các tiểu quần thể tế bào T Các tế bào này đặc trưng bằng một số glycoprôtêin bề mặt ví

dụ như CD3, CD4 và CD8 Tất cả các tế bào T đều có prôtêin CD3 trên bề mặt của

chúng phối hợp với các thụ cảm quan kháng nguyên (thụ cảm quan của tế bào T) Phức hợp CD3 với 5 prôtêin xuyên màng tham gia vào việc chuyển thông tin từ ngoài tế bào vào trong tế bào bằng thụ cảm quan kháng nguyên đã được kết gắn Một trong số các prôtêin xuyên màng CD3 là chuỗi zeta được kết gắn với tirosine được gọi là fyn tham gia và quá trình truyền dẫn tín hiệu Các tín hiệu được truyền dẫn nhờ các vật truyền thông tin thứ 2 Các phân tử CD4 và CD8 là các glycoprôtêin xuyên màng với một chuỗi polypeptid duy nhất Chúng cũng có thể tham gia quá trình truyền thông tin thông qua tirosine kinase Dựa theo dấu ấn CD, các tế bào T được chia thành 2 loại dựa vào bề mặt của chúng có phân tử CD4 hay phân tử CD8 Tế bào T đã thành thục có trên bề mặt của chúng hoặc phân tử CD4 hoặc phân tử CD8 nhưng không bao giờ có cả hai

- Các lâm ba cầu CD4 thực hiện các chức năng hỗ trợ (vì thế được gọi là tế bào T

hỗ trợ, TH) và chức năng thực hiện: (i) giúp đỡ các tế bào B phát triển thành tương bào sản xuất kháng thể; (ii) giúp các tế bào T CD8 trở thành các tế bào T gây độc tế bào được hoạt hoá và tiêu diệt tế bào đích (iii) thực hiện phản ứng quá mẫn muộn; (iv) sản xuất ra các cytokines có tác dụng điều khiển sự phát triển của các dòng tế bào bạch cầu

và các tế bào mầm của hệ thống tạo máu; (v) sản xuất các cytokines có chức năng hoạt hóa các tế bào đại thực bào, cho phép các tế bào đại thực bào tiêu diệt mầm bệnh mà chúng đã “nuốt” vào và (vi) thúc đẩy quá trình sản xuất các phân tử glycôprôtêin MHC trên các tế bào trình diễn kháng nguyên Đa số các tế bào TH thể hiện dấu ấn CD4 và nhận biết kháng nguyên được trình diện trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên với các phân tử MHC loại II Những chức năng này do hai tiểu quần thể tế bào CD4 đảm trách: các tế bào TH1 tham gia phản ứng quá mẫn muộn và sản xuất IL-2 và interferon , trong khi đó các tế bào TH2 thực hiện chức năng hỗ trợ tế bào B và sản xuất chủ yếu IL-4 và IL-5 Các tế bào CD4 chiếm khoảng 65% các tế bào T ngoại vi và chiếm tỉ lệ trội trong vùng tuỷ của tuyến ức, hạch amiđan và máu

Hình 4

Bên trái: Siêu cấu trúc của một tế bào T không có hạt đang ở trạng thái nghỉ với thể Gall (G) có chứa các lysosomes sơ cấp (P) và một hạt lipid (L) X 10500 Hình chèn nhỏ Cấu trúc tương tự (điểm đen) khi nhuộm esterases không đặc hiệu quan sát bằng kính hiển vi quang học Bên phải Hình thái như ngôi sao của tê bào TCR-I+ trong hạch amiđan Quần thể tế bào T này khu trú chủ yếu trong vùng phụ thuộc tế bào

T giữa các nang trong lamina prapria và trong các tế bào biểu mô bề mặt Lưu ý hình thái như dạng tế bào hình sao của các tế bào này Tiêu bản được nhuộm với kháng thể đơn dòng kháng TCR-I và nhuộm theo phương pháp peroxidase X 900

- Các lâm ba cầu CD8 thực hiện (tế bào T thực hiện) có hai loại được gọi tên theo chức năng

+ Tế bào T gây độc tố tế bào: chúng gây độc đối với tế bào bị nhiễm virus, tế bào ung thư và mảnh ghép dị loài: Tế bào T gây độc tố tế bào có khả năng tiêu diệt các tế bào đích bị nhiễm virus hoăc các tế bào ngoại lai Các tế bào này không thể hiện kháng nguyên phù hợp tổ chức của vât chủ Tế bào T gây độc tố tế bào chủ yếu là các tế bào CD8 dương tính và chúng có khả năng nhận biết các mảnh peptide của kháng nguyên có trên bề mặt của tế bào đích gắn với các phân tử MHC loại I

+ Tế bào T ức chế: Chúng triệt thoái quá trình sản xuất imunoglogulin của các tế bào B và chúng triệt thoái hoặc ức chế các phản ứng quá mẫn muộn và miễn dịch tế bào Các tế bào CD8 chiếm tỉ lệ trội trong tuỷ xương và các mô lâm ba ruột và chiếm khoảng 35% tổng số tế bào T ngoại vi Các tế bào T ức chế là các tế bào T có chức năng

“dập tắt” hoạt động của các tế bào T và các tế bào B khác Người ta cũng chưa nhất trí hoàn toàn với nhận định rằng dấu ấn của loại tế bào T này là CD8+ mà cho rằng không

có một dấu ấn duy nhất cho quần thể tế bào này Hiện nay, người ta cho rằng tác dụng

ức chế/dâp tắt là tổng hợp các hoạt đông điều chỉnh của tế bào T gây độc tế bào, tế bào TH1 và tế bào TH2

4 Tế bào T gây độc (tiểu quần thể tế bào T)

Các tế bào T thể hiện thụ cảm quan của tế bào gây độc (TCR-I) là một tiểu quần thể riêng biệt (Hình 5`khi phát hiện ra tế bào này la còn quá ít ngoài kết luận về nguồn gốc của tế bào này là từ tuyến ức và chúng được hình thành trong quá trình phát triển của thai

- Từ tuyến ức, các tế bào T gây độc di chuyển đến các mô biểu mô tức là lớp tế bào mỏng tạo nên các lớp tế bào ngoài cùng của da và chúng nằm ở lớp tế bào phủ ngoài ruột và phổi Không giống với các tế bào T của hệ thống miễn dịch mà chúng ta đã biết, tức là các tế bào T ab có trong máu, hầu hết các tế bào T gây độc không lưu thông nhờ dòng máu Thay vì điều đó, chúng là các cấu phần tế bào T chính của da, phổi và ruột

mà tại những địa điểm đó chúng trú ngụ và giám sát các tế bào biểu mô láng giềng về tổn thương và bệnh tật

- Một số tế bào T gây độc tuần hoàn theo dòng máu nhưng chức năng sinh học của chúng hoàn toàn khác với các tế bào T gây độc của da Chúng chiếm một tỷ lệ nhỏ trong quần thể tế bào T tổng số (<5%) nhưng lại chiếm tỷ lệ lớn ở da và một số niêm mạc ví dụ như lamina propria của ruột Các tế bào này có hình dạng như một lâm ba cầu có hạt lớn và có thể có hình thái như tế bào hình sao ở trong các mô bào (Hình 5) Người ta cho rằng các tế bào này là nhánh của tế bào T trong quá trình phát triển tại tuyến ức trước khi có sự tái tổ hợp của các genes TCRa và TCRb để tạo ra các tiểu quần thể chính của tế bào T

Chức năng của tiểu quần thể tế bào T gây độc này đang

được tranh cãi và một số kết quả nghiên cứu cho thấy hoạt

động của chúng không bị giới hạn bởi các phân tử MHC

loại I và MHC loại II Mặc dù các tế bào T gây độc là

những tế bào T đầu tiên mà tuyến ức sản xuất ra nhưng về

sau tuyến ức không tiếp tục sản xuất nữa Suốt cả cuộc đời

của cá thể, cơ thể phải tự đảm bảo số lượng tế bào gd tại

chỗ bằng cách phân chia khi cơ thể có nhu cầu Trong lớp

biểu bì nơi các tế bào T gây độc tập trung, số lượng của

chúng là vào khoảng hơn 500 tế bào trên 1 cm2 Đó là

những tế bào có hình dạng như bàn tay xòe nhiều ngón và

điều này làm cho chúng tiếp súc được nhiều tế bào da hơn

Cũng khác với các tế bào T mà chúng ta đã biết có nhiều

loại thụ cảm quan để nhận biết được nhiều loại kháng

nguyên của các mầm bệnh khác nhau, tế bào T gây độc có

rất ít loại thụ cảm quan và nếu như có cũng chỉ là một thụ

cảm quan duy nhất chỉ có thể nhận biết một loại kháng

nguyên Khả năng nhận biết độc đáo này đóng vai trò cực

kỳ quan trọng trong quá trình hồi phục vết thương

Hình 5 Tế bào T có hình sao ở biểu bì () tương tác với các tế bào sừng (keratinocyte, K) Tế bào

T gây độc và tế bào K được nhuộm bằng hai loại thuốc nhuộm khác

“nguyên thủy” vì chúng chưa gặp kháng nguyên

2 Chức năng

Mỗi tế bào B (số lượng là hàng triệu tế bào trong cơ thể ở bất kỳ thời điểm nào) đều

có một kháng thể khác nhau trên bề mặt của nó Thêm vào đó, một khi tế bào B đã có thể sản sinh IgM trên bề mặt thì nó cũng có thể có khả năng sản sinh một kháng thể khác lớp khác, nhưng dù là lớp nào thì tất cả kháng thể do tế bào đó sản sinh ra đều có khả năng nhận biết cùng loại kháng nguyên ấy mà thôi Nói khác đi, vùng Fab của phân

tử kháng thể không thay đổi mà chỉ có vùng Fc là khác nhau tùy vào lớp kháng thể Mỗi

tế bào B đã có sẵn một chương trình để sản xuất một kháng thể đặc hiệu Các tế bào B trưởng thành tổng hợp và thể hiện phân tử immunoglobulin trên bề mặt tế bào của mình

và các phân tử này hoạt động như các thụ cảm quan kháng nguyên đặc hiệu cho tế bào

B đó Thụ cảm quan của tế bào B (BCR) gắn với các kháng nguyên hòa tan, sau đó các

K

phân tử kháng nguyên đã được gắn sẽ được “nuốt” vào tế bào B nhờ quá trình “đi vào trong tế bào qua trung gian thụ cảm quan” (receptor-mediated endocytosis) Kháng nguyên được tiêu hóa, phân rã thành các mảnh và sau đó được đưa đến màng tế bào bao quanh bởi phân tử MHC loại II Các tế bào B hỗ trợ đặc hiệu với cấu trúc này sẽ gắn vào tế bào B và tiết ra các lymphokines kích thích tế bào B phát triển, với quá trình gián phân liên tiếp, thành một clon tế bào với cùng một BCR; và chuyển quá trình tổng hợp các BCR gắn với màng thành các BCR hòa tan, rồi biệt hóa thành các tương bào thải tiết các BCR này và đây chính là những phân tử mà chúng ta gọi là kháng thể

Mỗi tương bào là một nhà máy sản xuất một loại kháng thể đặc hiệu Như vậy là, trong hạch lâm ba, tế bào B nguyên thủy có thể gặp một kháng nguyên được nhận biết bởi các kháng thể có trên bề mặt của chúng Chúng ta có thể hình dung rằng có rất nhiều

tế bào B (hơn 90%) lưu thông “cả cuộc đời” của mình mà chẳng gặp được một kháng nguyên nào Những tế bào này sẽ chết trong vòng vài ngày Ngoài chức năng sản xuất kháng thể, tế bào B còn hoạt động như là một tế bào trình diện kháng nguyên

3 Các loại tế bào B

Tương bào (plasma cells): Tương bào là giai đoạn phát triển cuối cùng của tế bào B

sau khi đã nhận biết kháng nguyên và được kích thích bằng các cytokines do tế bào T tiết ra Tương bào cư ngụ ở lách, chủ yếu trong phần tủy đỏ và phần lõi của các hạch lâm ba và tiết ra các kháng thể lưu thông trong hệ tuần hoàn Đáp ứng kháng thể khi gặp kháng nguyên lần đầu tiên được gọi là đáp ứng tiên phát (hoặc đáp ứng sơ cấp) Sau khi xuất hiện vài ngày, hàm lượng kháng thể trong máu mới tăng và các kháng thể đầu tiên chủ yếu là IgM Đáp ứng tiên phát cũng có thể có IgG nhưng với hàm lượng thấp Trong đáp ứng tiên phát, mức độ kháng thể trong máu tăng chậm và giảm nhanh Tương bào sống được 3-5 ngày và có khả năng sản xuất hơn 300 phân tử kháng thể trong một giây Về hình thái, đây là các tế bào có hình thuôn (Hình 6, bên trái) với nhân ở trung tâm và bộ máy Golgi Tương bào có tế bào chất lớn với nhiều vạch song song đặc trưng cho hệ thống võng mạc nội mô sần sùi (rough endoplasmic reticulum) (E) và bộ máy Golgi (G) chuyên hóa sản xuất các kháng thể tiết (Hình 6)

Hình 6

Bên trái: Hình thái của tương bào X 1500 Bên phải: Siêu cấu trúc của một tương bào X 9500