Hóa liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

Hầu hết các công trình đều chứng tỏ hóa liệu pháp đơn chất cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn thấp hơn hóa liệu pháp phối hợp.. Cisplatin và các dẫn chất Mặc dù đã có nhiều thuốc m

Vũ Văn Vũ

HÓA LIỆU PHÁP UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN TIẾN XA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2006

-

Vũ Văn Vũ

HÓA LIỆU PHÁP UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN TIẾN XA

Chuyên ngành: Phẫu thuật đại cương

“Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả ghi trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.”

Vũ Văn Vũ

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình, biểu đồ

1.4 Hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa

16

2.2.2 Phương pháp đánh giá hoạt động cơ thể 42 2.2.3 Phương pháp đánh giá đáp ứng hóa liệu pháp 43

Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

4.3 Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp 86

DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Ký hiệu, chữ viết tắt Chữ đầy đủ (Dịch nghĩa)

hội Ung thư Lâm sàng Mỹ)

đường cong)

Nghiên cứu Ung thư và Bệnh bạch cầu

Hợp tác Nghiên cứu Ung thư Miền Đông)

yếu tố tăng trưởng biểu mô)

Treatment of Cancer (Tổ chức Châu Âu Nghiên cứu và Điều trị Ung thư)

IARC International Agency for Research on Cancer

(Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư)

Lâm sàng)

hoạt động cơ thể theo Karnofsky)

chế phân giải protêin nền)

học New England)

không tế bào nhỏ)

NSCLCCG Non Small Cell Lung Cancer Collaboratory

Group (Nhóm Hợp tác Nghiên cứu Ung thư Phổi Không Tế bào nhỏ)

Oncology (Chương trình Hội thảo Hội Ung thư Lâm sàng Mỹ)

hiệu Tuyến tiền liệt)

SPSS Statistic Package For Social Science (Phần

mềm Thống kê dùng cho Khoa học Xã hội)

cứu Ung thư Tây nam)

Thế giới)

Số bảng Tên bảng Trang

Hệ thống xếp hạng quốc tế mới UTPKTBN: xếp hạng

theo giai đoạn lâm sàng (1997)

Các thuốc có hiệu lực trong điều trị UTPKTBN

Các phối hợp hóa liệu pháp thường dùng điều trị

UTPKTBN

Các công trình tiền cứu, so sánh ngẫu nhiên giữa hóa

liệu pháp và điều trị nội khoa nâng đỡ UTPKTBN giai

đoạn tiến xa

Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cisplatin đơn chất

với các phối hợp thuốc mới

Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa liệu pháp đơn

chất thuốc mới với các phối hợp thuốc

Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phối hợp “tiêu

chuẩn” với các phối hợp thuốc mới

Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các phối hợp

“thuốc mới”

Đánh giá chỉ số hoạt động cơ thể (theo Karnofsky)

Đánh giá đáp ứng hóa liệu pháp dùng cho hệ bướu đặc

Đặc điểm chung của nhóm khảo sát

Phân bố đặc điểm dân số học và lâm sàng theo hai

nhóm có hoặc không hóa liệu pháp

Kỹ thuật hóa liệu pháp

Cách thức hóa liệu pháp đơn chất hay phối hợp

Các thuốc và phối hợp thuốc sử dụng

Độc tính grad 3 và 4 của hóa liệu pháp

Ảnh hưởng của độc tính hóa liệu pháp tới điều trị

Các tỉ lệ đáp ứng

Tỉ lệ đáp ứng phân theo nhóm thuốc “kinh điển” và

“mới”

Tỉ lệ đáp ứng phân theo giai đoạn lâm sàng

Thời gian sống còn toàn bộ hai nhóm bệnh nhân

Số biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Thời gian sống còn theo nhóm tuổi trên và dưới 60 Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể KPS

Thời gian sống còn theo các triệu chứng tiên lượng nặng

Thời gian sống còn theo giai đoạn lâm sàng Thời gian sống còn theo týp mô bệnh học Thời gian sống còn theo số bước hóa liệu pháp sử dụng

Thời gian sống còn trung bình theo phối hợp thuốc sử dụng bước một

Thời gian sống còn trung bình theo số chu kỳ hóa liệu pháp

Thời gian sống còn theo đáp ứng với hóa liệu pháp bước một

Các thuốc hóa liệu pháp nhóm “cũ”

Các thuốc hóa liệu pháp nhóm “mới ” Bệnh nhân hóa liệu pháp qua đường truyền tĩnh mạch

Bệnh nhân được hóa liệu pháp qua đường truyền tĩnh mạch sử dụng máy tiêm truyền tự động Đáp ứng hoàn toàn trên X quang ngực thẳng: bướu thùy trên phổi phải (A) không còn thấy trên phim

X quang (B) sau hoá liệu pháp Đáp ứng bướu hoàn toàn trên CT scan ngực: bướu thùy trên phổi phải (A) không còn thấy trên phim

CT scan ngực (B) sau hoá liệu pháp Đáp ứng bướu một phần trên CT scan ngực: bướu thùy trên phổi phải (A) thu nhỏ hơn 50% đường kính trên phim CT scan ngực (B) sau hoá liệu pháp

MỞ ĐẦU

Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong những ung thư hàng đầu về xuất độ và tử suất trên phạm vi toàn cầu [3], [5], [51], [64], [95] Tại Việt nam cũng như tại nhiều nước đang phát triển khác, ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là loại bệnh lý ác tính có tầm quan trọng đặc biệt vì xuất độ cao và có chiều hướng ngày càng gia tăng liên quan đến sự tiêu thụ thuốc lá

Các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu ở nước ta cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới Tại Hà nội trong khoảng 1991-1995, UTPNP được ghi nhận là loại ung thư thường gặp nhất ở giới nam chiếm

tỉ lệ 21,9% tổng số ung thư các loại và xuất độ chuẩn theo tuổi là 34,9/100.000 Ở nữ giới Hà nội được ghi nhận cùng khoảng thời gian trên, UTPNP thường gặp hàng thứ ba chiếm 7,1% tổng số ung thư các loại và xuất độ chuẩn theo tuổi là 7,1/100.000 [1] Các kết quả bước đầu của ghi nhận ung thư quần thể tại Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy UTPNP thường gặp hàng thứ hai ở nam (sau ung thư gan; 16,5% tổng số ung thư các loại, xuất độ chuẩn theo tuổi 23,7/100.000) và hàng thư sáu ở nữ (5,4%

% tổng số ung thư các loại, xuất độ chuẩn theo tuổi là 5,6/100.000) [6] Như vậy ước tính mỗi năm có khoảng 10.000 ca UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước [64], đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội

UTPNP là loại bệnh ác tính mà kết quả điều trị hiện còn rất thấp Phần lớn UTPNP (80%) là loại không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tuy có mức độ ác tính thấp hơn loại tế bào nhỏ nhưng bệnh nhân thường được chẩn đoán vào giai đoạn tiến xa (giai đoạn III - IV) do vị trí kín đáo về mặt giải phẫu học và diễn tiến âm thầm Phương pháp điều trị chủ yếu hiện nay là phẫu thuật, xạ trị và hóa liệu pháp Tính chung trên toàn thế giới, hơn 70% ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa không còn khả năng phẫu thuật Việc điều trị ở giai đoạn này chủ yếu nhằm vào xoa dịu làm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống còn cho người bệnh Hóa liệu pháp là vấn đề đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu để tăng hiệu quả điều trị xoa dịu cũng như tăng thời gian sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa Điều này đặc biệt quan trọng đối với các nước đang phát triển có nền kinh tế còn nhiều khó khăn như nước ta hiện nay

Bệnh viện Ung Bướu TPHCM tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân ung thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng Trung bình mỗi năm có khoảng 400 bệnh nhân UTPNP đến khám và điều trị tại Bệnh viện với hơn 80% là loại UTPKTBN [5] Hóa liệu pháp được áp dụng trong điều trị triệu chứng các trường hợp UTPKTBN giai đoạn tiến xa từ năm 1990 Tại Việt Nam cũng như tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM đã có nhiều công trình về UTPNP trên nhiều mặt nhưng chưa có công trình nào đánh giá toàn diện vai trò của hóa liệu pháp trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa Do vậy chúng tôi nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trị bằng hóa liệu pháp tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM với

mong muốn rút ra được một số nhận định về vấn đề mới mẻ và còn nhiều bàn luận này

Thực hiện đề tài này chúng tôi mong muốn đạt được các mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trong UTPKTBN (các tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn)

2 Xác lập các yếu tố liên quan đến kết quả hóa trị liệu để đề xuất cách sử dụng hóa liệu pháp có kết quả cao nhất

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Các ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) được phân thành hai nhóm chính: ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) Các UTPKTBN chiếm khoảng 75 – 80% bướu ác ở phổi và bao gồm các loại carcinôm tuyến, carcinôm tế bào vẩy, carcinôm tế bào lớn không biệt hóa Tần suất tương đối các loại mô học không tế bào nhỏ này có chiều hướng thay đổi trong hai thập niên qua với khuynh hướng

ưu thế của carcinôm tuyến (35 – 40%), kế tiếp là carcinôm tế bào vẩy (30%) và carcinôm tế bào lớn (10 – 15%) [51], [117]

Vào thời điểm chẩn đoán, gần 50% bệnh nhân UTPKTBN đã có di căn xa trên lâm sàng và 10 –15% bệnh nhân có tổn thương ở giai đoạn tiến

xa tại chỗ Thêm vào đó, hơn 50% số bệnh nhân còn lại sẽ tái phát tại chỗ hoặc di căn xa sau điều trị phẫu thuật Điều này cho thấy hơn hai phần ba bệnh nhân UTPKTBN có thể phải cần đến hóa liệu pháp đơn thuần hoặc phối hợp với xạ trị vào một thời điểm nào đó trong quá trình điều trị [117]

1.1 Chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa: giai đoạn tiến xa thường

được hiểu bao hàm các tổn thương tiến triển nhiều tại chỗ và/hoặc di căn

xa Trong UTPKTBN, giai đoạn tiến xa được kể gồm giai đoạn III và IV theo phân chia giai đoạn lâm sàng mới được chỉnh lý năm 1997 được sử dụng rộng rãi hiện nay (Bảng 1.1 và 1.2)

Phương tiện để đánh giá mức độ tổn thương bao gồm khám lâm sàng và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh y khoa như X quang, CT scan, siêu âm

Bảng 1.1: Phân loại lâm sàng theo hệ thống TNM (chỉnh lý 1997)

Bướu nguyên phát (T)

Không phát hiện bướu nguyên phát

Bướu  3cm ở đường kính lớn nhất, nằm gọn trong nhu mô phổi hoặc màng phổi tạng, không kể soi cuống phổi có hiện tượng xâm lấn rõ đến gần phế quản thùy (có nghĩa chưa tới phế quản gốc)

Bướu kèm bất kỳ kích thước và lan rộng sau đây:

>3cm theo chiều lớn nhất xâm lấn phế quản gốc, cách xa carena  2cm xâm lấn lá tạng màng phổi

kết hợp xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan tới rốn phổi nhưng chưa xâm lấn toàn bộ phổi

Bướu bất kỳ kích thước nhưng đã xâm lấn đến một trong những phần sau: thành ngực (kể cả bướu vùng rãnh trên), cơ hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim; hoặc bướu ở phế quản gốc cách carena <2cm nhưng chưa xâm lấn vào carena; hoặc kết hợp xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

Bướu bất kỳ kích thước nhưng đã xâm lấn đến một trong

những phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản,

thực quản, cột sống, carena hoặc bướu đã có tràn dịch màng

phổi

 Hạch vùng (N)

Nx

N0

N1

N2

N3

Chưa xác định được hạch limphô di căn

Không có di căn hạch limphô vùng

Di căn hạch quanh phế quản cùng bên và/hoặc rốn phổi

cùng bên, kể cả xâm lấn trực tiếp

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch cạnh carena

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, cơ

thang cùng bên hoặc đối bên hoặc hạch trên đòn

 Di căn xa (M)

Mx

M0

M1

Chưa xác định được có di căn xa

Không có di căn xa

Có di căn xa

Bảng 1.2 Hệ thống xếp hạng quốc tế mới: xếp hạng theo giai đoạn

lâm sàng (1997)

Giai đoạn Mô tả

Ia T1, N0, M0

Ib T2, N0, M0

IIa T1, N1, M0

IIb T2, N1, M0

T3, N0-1, M0

IIIa T1-3, N2, M0 IIIb Bất kỳ T4, bất kỳ N3, M0

IV Bất kỳ M1 Như vậy, chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa thường dựa vào sự có mặt của một trong các tổn thương dưới đây:

- di căn xa (M1)

- hạch trung thất đối bên hoặc hạch trên đòn (N3)

- bứớu xâm lấn cơ quan trong trung thất hoặc tràn dịch màng phổi (T4)

Các UTPKTBN giai đoạn tiến xa chiếm khoảng 70 – 80% các trường hợp mới được chẩn đoán [9], [85], [117] và đặt ra nhiều vấn đề về điều trị và chăm sóc toàn diện bệnh nhân, trong đó có vấn đề sử dụng hóa liệu pháp như một biện pháp đặc hiệu nhằm điều trị triệu chứng

Hóa liệu pháp UTPKTBN có thể thực hiện bằng cách dùng đơn chất (một thuốc) hoặc phối hợp nhiều thuốc với nhau

1.2 Hóa liệu pháp đơn chất

Trong hơn hai thập niên trước, một số thuốc như ifosfamide, vindesine, cisplatin và mitomycin C được xem như là những thuốc có hiệu lực mạnh nhất trong hóa liệu pháp UTPKTBN Đến thập niên sau, một số thuốc hoặc dẫn chất của nó vẫn còn là nền tảng cho các phối hợp thuốc mới hơn sau này Hầu hết các công trình đều chứng tỏ hóa liệu pháp đơn chất cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn thấp hơn hóa liệu pháp phối hợp Tuy vậy việc đánh giá hiệu lực các thuốc khi sử dụng đơn chất vẫn cần thiết để xác lập vai trò các thuốc mới Tuy đã có nhiều thuốc được

đánh giá trong hơn 30 năm qua nhưng chỉ có rất ít thuốc có hiệu lực và còn được tiếp tục sử dụng cho đến hiện nay [45], [52], [117] (Bảng 1.3)

Bảng 1.3: Các thuốc có hiệu lực trong điều trị UTPKTBN

Tỉ lệ đáp ứng > 15% Tỉ lệ đáp ứng < 15% Đang nghiên cứu

Epirubicin (liều cao)

Doxorubicin Epirubicin (liều chuẩn)

Epipodophyllotoxins:

Etoposide Teniposide 5-Fluorouracil Methotrexate

Camptothecins:

Irinotecan (CPT-11) Topotecan

Tirapazamine

1.2.1 Cisplatin và các dẫn chất

Mặc dù đã có nhiều thuốc mới có tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhưng cisplatin vẫn còn là thuốc quan trọng được sử dụng trong nhiều phối hợp hóa liệu pháp Trong các nghiên cứu pha II, cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng từ 6 đến 32% (trung bình 20%) khi dùng đơn chất theo nhiều liều lượng và cách dùng khác nhau Cisplatin có thể dùng liều đơn lên tới 120mg/m2 hay phân nhỏ liều ra 3 hay 5 ngày Hiện chưa xác định được liều và cách dùng tốt

nhất Hai nghiên cứu cho thấy cisplatin liều cao (100 –120mg/m2) có tỉ lệ và thời gian đáp ứng tốt hơn nhưng điều này không được xác định lại bởi công trình của nhóm SWOG so sánh hai mức liều cisplatin 50mg/m2 với 100mg/m2 dùng ngày 1 và ngày 8 Kết quả tương tự cũng được ghi nhận qua một nghiên cứu của European Lung Cancer Working Party so sánh cisplatin 120mg/m2 với 30mg/m2 mỗi ngày trong hai ngày [117]

Cisplatin ít có tác dụng ức chế tủy và có tác dụng hiệp lực trên thử nghiệm và lâm sàng với nhiều thuốc khác nên thường được dùng như một thuốc nền trong nhiều phối hợp hóa liệu pháp Cisplatin cũng còn được dùng đồng thời với xạ trị lồng ngực mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng đáng kể nào

Các dẫn chất cisplatin gồm có carboplatin và iproplatin Cả hai thuốc này cho tỉ lệ đáp ứng thấp hơn 10% khi điều trị đơn chất cho bệnh nhân UTPKTBN chưa được hóa liệu pháp trước Mặc dù vậy, một công trình tiền cứu của ECOG cho thấy carboplatin đơn chất cũng có hiệu quả kéo dài đáng kể thời gian sống còn của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV so sánh với điều trị bằng các phối hợp nhiều thuốc khác [117] Carboplatin ít gây tác dụng phụ trên ống tiêu hóa, ít độc tính thần kinh nhưng lại gây ức chế tủy nhiều hơn cisplatin

1.2.2 Ifosfamide

Cyclophosphamide ít có tác dụng trong điều trị UTPKTBN Cyclophosphamide cho tỉ lệ đáp ứng thấp hơn 15% khi dùng đơn chất và hiện nay không còn được sử dụng trong các phối hợp thuốc thường dùng nữa

Ifosfamide là một thuốc nhóm alkyl hóa có thể được dùng ở liều cao hơn hẳn cyclophosphamide Ifosfamide đã được đánh giá lâm sàng qua nhiều mức độ liều và cách dùng khác nhau Khi dùng đơn chất, ifosfamide cho tỉ lệ đáp ứng hơn 20% Trong hóa liệu pháp UTPKTBN người ta thường dùng hai cách: tập trung liều trong một ngày hoặc phân liều trong

5 ngày liên tiếp Ifosfamide liều 1,2 – 2 g/m2 mỗi ngày dùng 5 ngày liên tiếp không cho thấy đáp ứng cao hơn liều tập trung 4 – 5g/m2 một ngày mặc dù cách dùng phân liều có tổng liều thuốc cao hơn Tuy nhiên cách dùng ifosfamide liều tập trung thường gây nhiều tác dụng phụ hơn [104]

1.2.3 Vinca alkaloid

Cả vindesin và vinblastine đều có tác dụng trong UTPKTBN Vindesin, một dẫn chất bán tổng hợp của vinblastine, cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn vinblastine đôi chút được ghi nhận qua các nghiên cứu pha II Tuy nhiên một công trình gần đây so sánh lợi ích tương đối của các thuốc phối hợp kèm với cisplatin không cho thấy ích lợi của việc thêm vào vindesin nhưng lại có ích lợi đối với việc thêm vào vinblastin (p > 0,001) [117]

Vinorelbine là một vinka alkaloid bán tổng hợp độc nhất được biến đổi ở vị trí vòng catharanthine thay vì vị trí vòng vindoline trong cấu trúc phân tử Vinorelbine ức chế sự thành lập thoi vô sắc giống như cơ chế tác động của các vinca alkaloid khác Độc tính giới hạn liều là giảm bạch cầu hạt Vinorelbine ít gây độc tính trên thần kinh hơn so với các vinca alkaloid khác Trong một nghiên cứu pha II điều trị 78 bệnh nhân UTPKTBN chưa có hóa liệu pháp trước, vinorelbine gây đáp ứng một phần ghi nhận trên

23 trong tổng số 70 bệnh nhân (tỉ lệ đáp ứng 33%) Với liều khởi đầu

30mg/m2 mỗi tuần, có gần một phần ba số chu kỳ hóa liệu pháp bị trì hoãn

vì giảm bạch cầu hạt Khi dùng phối hợp với các thuốc khác, liều vinorelbine hàng tuần cần giảm xuống 25mg/m2 [55], [117]

1.2.4 Mitomycin C

Mitomycin C cho tỉ lệ đáp ứng 15 – 20% khi dùng đơn chất Với liều cao, thuốc có thể gây xơ hóa phổi, ức chế tủy, giảm tiểu cầu kéo dài, hội chứng tán huyết urê máu cao cho một số ít bệnh nhân Độc tính xơ hóa phổi có thể được giảm bớt bằng cách dùng kèm corticoid Độc tính ức chế tủy có thể tránh được bằng cách giảm liều và kéo dài thời gian nghỉ giữa các chu kỳ hóa liệu pháp [117]

1.2.5 Epipodophyllotoxin

Trong điều trị UTPKTBN, các epipodophyllotoxin có tác dụng thấp khi dùng đơn chất nhưng được dùng rộng rãi trong phối hợp với cisplatin do có tác dụng hiệp lực Tác dụng của etoposide chịu ảnh hưởng nhiều bởi cách dùng theo đó các phân liều thấp lập lại nhiều ngày có hiệu lực hơn liều tập trung một ngày Do vậy etoposide thường được truyền tĩnh mạch

ba hay năm ngày trong các phối hợp hóa liệu pháp UTPKTBN [117]

Teniposide khác với etoposide ở một vị trí thenylidine cũng có hiệu lực điều trị UTPKTBN Người ta không đánh giá được hiệu lực tương quan giữa teniposide và etoposide do không so sánh trực tiếp qua các thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên Tuy vậy, phối hợp cisplatin-teniposide cũng cho tỉ lệ đáp ứng tương đương với phối hợp cisplatin-etoposide Teniposide thường gây ức chế tủy nhiều hơn etoposide [50], [117]

1.2.6 Taxane

Paclitaxel là một thuốc chống phân bào mới được chiết xuất từ vỏ

cây thủy tùng (pacific yew – Taxus brevifolia) Paclitaxel gia tăng sự tạo

thành các tubulin dưới dạng polymer gây ra rối loạn hoạt động phân bào [56], [89] Các nghiên cứu pha II cho thấy paclitaxel dùng đơn chất điều trị UTPKTBN cho tỉ lệ đáp ứng 20% hay hơn Trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu, paclitaxel thường được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch chậm 24 giờ với liều 250mg/m2 mỗi ba tuần Độc tính giới hạn liều là giảm bạch cầu và viêm thần kinh ngoại biên Paclitaxel cũng có thể được tiêm truyền nhanh hơn trong thời gian 3 hoặc ngay cả 1 giơ.ø Các kỹ thuật tiêm truyền trong thời gian ngắn cho tỉ lệ đáp ứng tương đương nhưng thay đổi độc tính: giảm suy tủy nhưng tăng độc tính viêm thần kinh và đau cơ [117]

Docetaxel là một taxan bán tổng hợp có cơ chế tác động và hoạt phổ tác dụng tương tự paclitaxel Trong các nghiên cứu pha II, docetaxel cho tỉ lệ đáp ứng từ 18 – 38 % (trung bình 25%) trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN chưa được hóa liệu pháp trước đó [93], [117] Độc tính giới hạn liều của docetaxel là suy tủy Docetaxel được dùng với nhiều mức liều: 60,

75 và 100 mg/m2 trong các nghiên cứu pha II và người ta không thấy rõ ảnh hưởng của liều – đáp ứng trong phạm vi liều này Các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết thường nhẹ Cũng tương tự như với paclitaxel, việc dùng corticoid chuẩn bị trước khi truyền docetaxel là cần thiết để tránh các phản ứng dị ứng Khi dùng lâu ngày, docetaxel có thể gây phù và tràn

dịch màng phổi do tác dụng phụ giữ nước, tình trạng này có thể xử trí bằng corticoid [49], [93]

1.2.7 Gemcitabine

Gemcitabine là chất tương tự deoxycytidine, một thuốc chống chuyển hóa pyrimidine có tác dụng điều trị UTPKTBN Các nghiên cứu pha II bao gồm hơn 600 bệnh nhân cho thấy gemcitabine cho tỉ lệ đáp ứng 20% hay hơn Gemcitabine ít gây nôn ói, ít gây giảm bạch cầu dù dùng với liều cao Gemcitabine cũng ít gây rụng tóc Thuốc thường được dùng với liều 1000 – 1250 mg/m2 mỗi tuần trong 3 tuần liên tiếp, một tuần nghỉ Một tổng kết các thử nghiệm pha II cho thấy gemcitabine có hiệu quả và độ dung nạp tốt đối với bệnh nhân UTPKTBN nhiều tuổi, và do vậy đây có thể là một lựa chọn thích hợp cho nhóm bệnh nhân này [69], [90], [117]

1.2.8 Các thuốc khác

Các thuốc dùng đơn chất cho tỉ lệ đáp ứng thấp hơn 10% bao gồm: lomustine, 5-fluorouracil (5-FU), methotraxate, doxorubicin và epirubicin Epirubicin dùng liều cao (135 – 150 mg/m2) có thể cho tỉ lệ đáp ứng tới 19% nhưng liều này dễ gây suy tủy nặng và độc tính tim mạch, khó áp dụng vào các phối hợp hóa liệu pháp thường dùng [87], [106], [117]

1.2.9 Các thuốc mới và đang nghiên cứu

Camptothecin

Các thuốc nhóm camptothecin thuộc họ các sản phẩm tự nhiên có tác động chống bướu qua cơ chế ức chế enzym topoisomarase I Các thuốc

này tạo thành các phức hợp với enzym, đưa đến sự gẫy vỡ chuỗi đơn DNA làm ức chế quá trình tổng hợp DNA và RNA

Trong một nghiên cứu pha II, camptothecin-11 (CPT-11, irinotecan)

150 mg/m2 dùng hàng tuần trên bệnh nhân UTPKTBN chưa hóa liệu pháp trước ghi nhận 23/72 bệnh nhân có đáp ứng một phần (31,9%) Một nghiên cứu tương tự cũng cho thấy CPT-11 liều 100 – 125 mg/m2/ tuần cho tỉ lệ đáp ứng một phần 31,8% Độc tính giới hạn liều bao gồm giảm bạch cầu và tiêu chảy Tiêu chảy do CPT-11 có thể rất nặng và làm giảm khả năng sử dụng thuốc cho bệnh nhân [118], [121]

Topotecan cũng được nghiên cứu áp dụng cho bệnh nhân UTPKTBN Một nghiên cứu cho thấy topotecan cho tỉ lệ đáp ứng 15% trên nhóm bệnh nhân có dạng mô học chủ yếu là carcinôm tế bào vảy Nhưng một nghiên cứu khác không cho thấy tác dụng của topotecan trên 20 bệnh nhân [117]

1.3 Hoá liệu pháp phối hợp

Hóa liệu pháp phối hợp thường cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn hóa liệu pháp đơn chất trong điều trị UTPKTBN Mặc dù vậy, hiệu quả kéo dài thời gian sống còn cho bệnh nhân của các phối hợp vẫn còn là điều đang tranh cãi Nhìn chung, hiệu quả kéo dài thời gian sống còn của hóa liệu pháp phối hợp nếu có cũng vẫn còn ở mức khiêm tốn trong cả hai tình huống UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại chỗ và di căn xa Ngay cả trong các công trình mà thời gian sống còn được kéo dài một cách có ý nghĩa thống kê, các nhà lâm sàng cũng đặt ra vấn đề liệu hóa liệu pháp phối hợp có mang

lại ích lợi thiết thực cho bệnh nhân không khi họ phải chịu đựng chi phí điều trị tốn kém và tác dụng phụ của thuốc để đổi lại chỉ với vài tuần hoặc vài tháng thời gian sống được kéo dài thêm

Trong thời điểm hiện nay, cisplatin hay dẫn chất của nó (carboplatin) được xem như là nền tảng của các phối hợp hóa liệu pháp UTPKTBN Các phối hợp dựa trên các dẫn chất cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng thay đổi từ 15 – 60 % [117] Các phối hợp thường dùng khác cũng cho tỉ lệ đáp ứng tương tự (Bảng 1.4) Hiện ít có cơ sở để so sánh trực tiếp tỉ lệ đáp ứng của các phối hợp vì hầu hết các công trình đã báo cáo là các nghiên cứu pha II không so sánh ngẫu nhiên và bao gồm nhiều đối tượng bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng khác nhau như giai đoạn lâm sàng, vị trí tổn thương di căn, chỉ số hoạt động cơ thể, triệu chứng toàn thân

Bảng 1.4 Các phối hợp hóa liệu pháp thường dùng điều trị UTPKTBN [117]

Cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin

Bleomycin, etoposide, cisplatin

Cisplatin và một alkaloid (vindesine hay vinblastine)

Mitomycin C, vindesine (hay vinblastin), cisplatin

Ifosfamide, etoposide

Ifosfamide, cisplatin

Mitomycin, ifosfamide, cisplatin

Ifosfamide, carboplatin, etoposide

Ifosfamide, cisplatin, etoposide

1.4 Hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa

Vai trò của hóa liệu pháp trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa vẫn còn nhiều điều gây tranh cãi Do bệnh nhân ở giai đoạn này không còn khả năng trị khỏi bệnh nên mục đích chính của điều trị là nhằm xoa dịu triệu chứng và kéo dài thời gian sống còn Dù có nhiều tiến bộ trong hơn hai thập niên qua nhưng việc tăng tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống còn cho bệnh nhân vẫn còn rất hạn chế Do vậy, việc đánh giá ích lợi lâm sàng của hóa liệu pháp không chỉ đơn thuần dựa vào tỉ lệ đáp ứng của thuốc mà còn phải tính đến thời gian sống còn bệnh nhân được hưởng với độc tính hóa liệu pháp ở mức chấp nhận được Trước đây có quan điểm cho rằng việc kéo dài thời gian sống còn trung bình được vài tuần lễ do hóa liệu pháp mang lại không đáng để ủng hộ cho chỉ định điều trị này và hiệu quả của hóa liệu pháp nên được đánh giá dựa trên tỉ lệ bệnh nhân sống

còn trên một năm hay hơn Hiện nay, với các thuốc mới và các phối hợp hiện có, ít nhất 35 – 40% bệnh nhân sống còn qua ngưỡng thời gian một năm Thêm vào đó một tỉ lệ quan trọng bệnh nhân giảm bớt các triệu chứng nhờ hóa liệu pháp ngay cả khi tổn thương ung thư không thu nhỏ hơn 50% kích thước ban đầu Mặc dầu tỉ lệ đáp ứng khách quan chỉ vào khoảng

25 – 30% nhưng có đến 2/3 bệnh nhân được giảm bớt các triệu chứng liên quan đến ung thư như ho, đau ngực, khó thở… nhờ vào hóa liệu pháp [17], [24], [30], [73]

Có nhiều vấn đề liên quan đến hóa liệu pháp UTPKTBN đã và đang được giải quyết từng phần qua các công trình nghiên cứu suốt ba thập niên qua

1.4.1 Hiệu quả của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn so với điều trị nội khoa đơn thuần

Độ đáp ứng với hóa liệu pháp thường kèm theo gia tăng thời gian sống còn nhưng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa, tác động của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn còn rất khiêm tốn Một số công trình tiền cứu,

so sánh ngẫu nhiên giữa hóa liệu pháp và điều trị nội khoa nâng đỡ cho thấy rõ điều này (Bảng 1.5)

Bảng 1.5: Các công trình tiền cứu, so sánh ngẫu nhiên giữa hóa liệu pháp và điều trị nội khoa nâng đỡ UTPKTBN giai đoạn tiến xa [117]

Tác giả Điều trị

Số bệnh nhân

Trung vị thời gian sống còn (tuần)

p

Cormier

(1982)

MACC Nội khoa

20

19

30,5 8,5

0,0005

17 18,6 14,4 27,0 17,0 34,3 21,11 22,0 16,5

28

10

0,01 (VdsP s/v Nội khoa) 0,05 (CAP s/v Nội khoa)

0,26 0,33 0,135 0,29

<0,0013 (Ghi chú: MACC: methotrexate, doxorubicin, cyclophosphamide, lomustin (CCNU); Nội khoa: - điều trị nội khoa nâng đỡ tích cực; VdsP: vindesine, cisplatin; CAP: cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin; VblP: vinblastin,

methotrexate, etoposide, lomustine) – s/v: so sánh với)

Trong loạt 7 công trình này, hiệu quả làm tăng thời gian sống còn một cách có ý nghĩa thống kê của hóa liệu pháp chỉ được ghi nhận trong 3 công trình của Quoix, Rapp và Cormier Tuy vậy trong công trình của Cormier, bệnh nhân trong nhóm điều trị nội khoa nâng đỡ lại có trung vị thời gian sống còn quá ngắn (8,5 tuần) cũng như bệnh nhân hóa liệu pháp trong công trình của Raff lại có thời gian sống còn khá dài (gần 4 tháng )

so với nhóm chứng [dẫn theo 117] Do vậy kết quả của các công trình này không có sức thuyết phục một cách rõ rệt

Nhóm NSCLCCG cũng thực hiện việc đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa qua tổng phân tích 1.190 bệnh nhân từ 11 nghiên cứu khác nhau Trong 8 nghiên cứu, cisplatin được dùng với liều từ 40 đến 120mg/m2 phối hợp với một vinca alkaloid hoặc etoposide Kết quả phân tích cho thấy hóa liệu pháp có ích lợi với tỉ số cơ hội là 0,73 (p=0,095) và mặc dầu trung vị thời gian sống còn chỉ tăng thêm được 1 tháng rưỡi nhưng tỉ lệ bệnh nhân sống 1 năm có gia tăng tuyệt đối ở mức 10% [117] Một công trình phân tích hậu kiểm lớn hơn cũng của nhóm NSCLCCG thực hiện qua phân tích tổng hợp dữ liệu từ 52 nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên quy tụ 9.387 bệnh nhân cũng cho thấy hóa liệu pháp có tác dụng làm giảm nguy cơ tử vong ở mức 27% và làm tăng 10% tỉ lệ sống còn một năm [91]

Tuy nhiên lợi ích của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn này không được xác định thống nhất bởi tất cả các nghiên cứu Trong một tổng phân tích nhỏ hơn quy tụ 7 nghiên cứu với 700 bệnh nhân, Souquet và cộng sự ghi nhận hóa liệu pháp làm giảm tỉ lệ tử vong ở mức 6 tháng nhưng không làm thay đổi ở mức 12 và 18 tháng [117 ]

1.4.2 Khía cạnh kinh tế (chi phí – hiệu quả) của hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa:

Vấn đề lợi ích trên thời gian sống còn được ghi nhận thấp trong các nghiên cứu luôn đi kèm theo sự tốn kém của hóa liệu pháp thúc đẩy các nghiên cứu về khía cạnh hiệu quả kinh tế của hóa liệu pháp Kết quả lý thúù và có phần đáng ngạc nhiên là việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp lại có tính hiệu quả kinh tế do bệnh nhân hóa liệu pháp ít phải nằm bệnh

viện, ít tốn kém trang trải viện phí cho điều trị chăm sóc nâng đỡ hơn bệnh nhân không hóa liệu pháp [117] Một nghiên cứu khác ở châu Âu so sánh sử dụng vinorelbine đơn chất với các phối hợp cisplatin và vinorelbine hoặc vindesine cho thấy phối hợp cisplatin-vinorelbine có tăng lợi ích về sống còn cho bệnh nhân hơn hai nhóm còn lại với chi phí 17.700 USD cho mỗi năm sống còn đạt được Kết quả rút ra từ hai nghiên cứu này đề xuất việc không nên khước từ hóa liệu pháp cho bệnh nhân UTPKTBN chỉ vì lý

do tài chánh [53], [81], [83]

1.4.3 Vai trò các thuốc mới trong hóa liệu pháp UTPKTBN:

Trong hai thập niên 70 và 80, nhiều công trình đã được tiến hành và xác lập được một số thuốc cho tỉ lệ đáp ứng hơn 15% trong hóa liệu pháp UTPKTBN như: cisplatin, mitomycin-C, ifosfamide, vindesine, vinblastine Một số thuốc khác cũng có vai trò bao gồm etoposide và carboplatin Tuy vậy tỉ lệ bệnh nhân sống còn 1 năm nhờ hóa liệu pháp đơn chất với các thuốc này chỉ từ 10 – 12% [99], [100] Các phối hợp dựa trên những thuốc này được chia thành hai nhóm có hoặc không có cisplatin Nhiều công trình cho thấy các phối hợp có cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn các phối hợp không có cisplain Tuy nhiên kết quả hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa với các thuốc “cũ” này rất khiêm tốn: trung vị thời gian sống còn khoảng 6 tháng và tỉ lệ bệnh nhân sống còn 1 năm là 15 – 20% [99], [117]

Sang thập niên 90, việc sử dụng phối hợp các thuốc mới qua nhiều nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên cho các kết quả rất phấn khởi về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống còn Bảng 1.6 trình bày tóm lược kết quả

4 công trình thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa liệu pháp cisplatin đơn chất với các thuốc mới

Trong một nghiên cứu của nhóm SWOG, vinorelbine 25mg/m2 mỗi tuần phối hợp với cisplatin 100mg/m2 được so sánh với cisplatin 100mg/m2

sử dụng đơn chất Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ được ghi nhận là 25% cho phối hợp vinorelbine – cisplatin so với 10% cho cisplatin đơn chất Trung vị thời gian sống còn và tỉ lệ sống 1 năm cũng cải thiện hơn ở nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp: 7 tháng và 35% so với 6 tháng và 16% (p=0,0005) Tuy vậy, nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp phối hợp có tỉ lệ độc tính do hóa liệu pháp cao hơn hẳn nhóm hóa liệu pháp đơn chất đúng như dự đoán: 20 lần sốt do giảm bạch cầu (12%) và 4 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị

so với không có lần nào sốt do giảm bạch cầu và 1 trường hợp tử vong ở nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp cisplatin đơn chất [131]

Bảng 1.6: Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cisplatin đơn chất với các phối hợp thuốc mới [117]

nhân

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Sống còn Trung vị 1 năm (%) Wozniak

25mg/m2/tuần Cisplatin 100mg/m2 s/v Cisplatin 100mg/m2 + Gemcitabine

1000mg/m2/tuần Cisplatin 75mg/m2 s/v

Cisplatin 100mg/m2 s/v Cisplatin 100mg/m2 + Paclitaxel 175mg/m2

(Ghi chú: s/v: so sánh với, thg: tháng, tn: tuần)

Nghiên cứu của Hoosier Oncology Group (Mỹ) [108] so sánh điều trị phối hợp gemcitabine 1000mg/m2/tuần x 3 và cisplatin 100mg/m2 với cisplatin đơn chất cũng thu được kết quả hơn hẳn về tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn như nghiên cứu của SWOG Công trình của von Powel so sánh cisplatin đơn chất với phối hợp cisplatin – tirapazamine xác định lại ích lợi của hóa liệu pháp phối hợp trên tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn [dẫn theo 117]

Khác với 3 công trình trên, nghiên cứu của Gatzemeier và cộng sự [48] so sánh cisplatin 100mg/m2 dùng đơn chất với phối hợp cisplatin 80mg/m2 và paclitaxel 175mg/m2 truyền tĩnh mạch 3 giờ lại không cho kết quả khẳng định ích lợi của hóa liệu pháp phối hợp Mặc dầu cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn (26% so với 17%, p=0,028), hóa liệu pháp phối hợp không cải thiện tỉ lệ và thời gian sống còn Các tác giả giải thích kết quả này là do bệnh nhân trong nhóm cisplatin đơn chất được điều trị cứu vớt bằng taxane khi bệnh tiến triển sau điều trị Nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp phối hợp paclitaxel-cisplatin tuy có nhiều tác dụng phụ như giảm bạch cầu, viêm thần kinh ngoại vi, đau cơ khớp … nhưng các chỉ số đánh giá chất lượng

sống lại tốt hơn nhóm cisplatin đơn chất vì bệnh nhân nhóm này hay có các triệu chứng buồn nôn, ói, chán ăn, táo bón… liên quan đến liều cao của cisplatin

Qua nhiều thử nghiệm giai đoạn II, các thuốc mới đã chứng tỏ có tỉ lệ đáp ứng cao và có ích lợi trên thời gian sống còn Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh việc sử dụng các thuốc mới này riêng lẻ hoặc phối hợp với các thuốc khác đã được tiến hành (Bảng 1.7)

Bảng 1.7: Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa liệu pháp đơn chất các thuốc mới với các phối hợp thuốc [117]

bệnh nhân

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Sống còn Trung vị 1 năm (%) Depierre

Cisplatin/Vinorelbine Vinorelbine

Cisplatin/Vinorelbine Cisplatin/Vindesin Gemcitabine Cisplatin/Etoposide Gemcitabine

37 tn

48 tn

23

30 KBC KBC

Trong 3 nghiên cứu, vinorelbine 30mg/m2/tuần được so sánh với phối hợp vinorelbine-cisplatin cho các kết quả tương đương mặc dầu liều cisplatin khác nhau theo từng nghiên cứu Ngoại trừ công trình của Gil Deza, hai công trình còn lại ghi nhận nhóm điều trị phối hợp có tỉ lệ đáp

ứng cao hơn (30 – 43%) [dẫn theo 117] Trung vị thời gian sống còn và tỉ lệ sống một năm cũng tốt hơn ở nhóm điều trị phối hợp mặc dù vinorelbine đơn chất cũng cho trung vị thời gian sống còn dài hơn 30 tuần trong tất cả các nghiên cứu và tỉ lệ sống một năm là 30% trong nghiên cứu của Le Chevalier (1994) Độc tính trên thần kinh, tủy xương … được ghi nhận nhiều hơn ở nhóm điều trị phối hợp cũng như triệu chứng buồn nôn, ói mửa thường gặp trong nhóm có sử dụng cisplatin [117]

Gemcitabine đơn chất cũng được thử nghiệm so sánh với phối hợp cisplatin-etoposide trong các nghiên cứu của Manegold [dẫn theo 117] và Perng [97] Tỉ lệ đáp ứng gần 20% của gemcitabine đơn chất ghi nhận qua các thử nghiệm giai đoạn II được xác lập lại trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên này Hai tác giả ghi nhận các kết quả tương đồng nhau cho thấy gemcitabine đơn chất có tác dụng bằng hoặc tốt hơn tác dụng của phối hợp cisplatin-etoposide Một công trình nghiên cứu khác thực hiện trên một số lượng nhỏ bệnh nhân người Taiwan [97] cho thấy gemcitabine đơn chất cho tỉ lệ sống một năm tốt hơn mặc dầu trung vị thời gian sống còn có ngắn hơn đôi chút so với nhóm điều trị phối hợp Cả hai nghiên cứu đều ghi nhận gemcitabine đơn chất ít có tác dụng phụ một cách rõ rệt [dẫn theo 117] Một nghiên cứu khác của các tác giả Đức báo cáo gemcitabine đơn chất gây giảm bạch cầu hạt grad 4 trên 2% bệnh nhân so với tỉ lệ 12% do phối hợp cisplatin-etoposide [dẫn theo 117] Tương tự, 11% bệnh nhân có nôn ói grad 3 do tác dụng phụ của gemcitabine đơn chất so với 29% của phối hợp cisplatin-etoposide Nhiều nghiên cứu lập lại đều ghi nhận tính

chất ít gây tác dụng phụ này của gemcitabin đơn chất [11], [32], [47], [63], [67], [69], [90], [108]

Không chỉ riêng vinorelbine hay gemcitabine, hầu hết các thuốc mới qua các thử nghiệm giai đoạn I và II đều cho thấy có tính an toàn khi sử dụng phối hợp với cisplatin hoặc carboplatin Những phối hợp mới này sẽ được so sánh ngẫu nhiên với các phối hợp được xem như là “tiêu chuẩn” trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa Kết quả của 7 công trình loạt này được tóm tắt trong bảng 1.8

Bảng 1.8: Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phối hợp “tiêu chuẩn” với các phối hợp thuốc mới [117]

bệnh nhân

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Sống còn Trung vị 1 năm (%) Bonomi

Paclitaxel/Cisplatin Tenoposide/Cisplatin Etoposide/Cisplatin Paclitaxel/Carboplatin Vinorelbine

Vinorelbine/Cisplatin Vindesine/Cisplatin Gemcitabine/Cisplatin Etoposide/Cisplatin Gemcitabine/Cisplatin Mitomycin C/Ifosfamide /Cisplatin

Gemcitabine/Cisplatin/Vino-relbine

37 tn

39 tn KBC

Epirubicin/Vindesine/Cisplatin/Lonidamine 75 mg uống/ngày

(Ghi chú: s/v: so sánh với, thg: tháng, tn: tuần)

Paclitaxel được so sánh với phối hợp chuẩn gồm cisplatin và một epipodophylloxin trong hai công trình thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm số lượng lớn bệnh nhân [16], [50] Trong một nghiên cứu của ECOG, cisplatin 75mg/m2 được sử dụng cho tất cả bệnh nhân phối hợp với paclitaxel truyền tĩnh mạch 24 giờ ở hai mức liều 135 hoặc 250mg/m2 để so sánh với phối hợp “chuẩn” cisplatin và etoposide 100mg/m2 x 3 ngày Nhóm bệnh nhân điều trị với paclitaxel có tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhóm chuẩn và không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống còn giữa hai mức liều khác nhau Cả hai nhóm paclitaxel có thời gian sống còn dài hơn nhóm cisplatin-etoposide một cách có ý nghĩa thống kê (p=0.03) nhưng hay gặp độc tính giảm bạch cầu hạt grad 4, độc tính thần kinh, đau

cơ … liên quan đến liều sử dụng hơn [16]

Tổ chức EORTC đã tiến hành một thử nghiệm tương tự so sánh cisplatin 80mg/m2 phối hợp với paclitaxel 175mg/m2 truyền tĩnh mạch 3 giờ hoặc teniposide 100mg/m2/ngày x 3 ngày [50] Kết quả nghiên cứu này cho thấy mặc dù paclitaxel cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn (44% so với 30%) nhưng không làm thay đổi thời gian sống còn hoặc tỉ lệ sống 1 năm Tuy vậy độc tính của hóa liệu pháp được ghi nhận khác hơn công trình của nhóm ECOG Nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp paclitaxel-cisplatin có 24% giảm bạch cầu hạt grad 3/4 trong đó có 3% sốt do giảm bạch cầu so với 63% và 27% của nhóm hóa liệu pháp tenoposide-cisplatin Độc tính thần

kinh grad 3 hoặc 4 cũng thường xảy ra ở nhóm paclitaxel-cisplatin hơn (12

so với 45%)

Belani [15] nghiên cứu so sánh phối hợp cisplatin-etoposide và paclitaxel liều cao 225 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ phối hợp với carboplatin AUC 6 Tuy paclitaxel được sử dụng với liều cao nhưng tỉ lệ đáp ứng chỉ đạt mức 23% mặc dù vẫn cao hơn tỉ lệ 15% ở nhóm cisplatin-etoposide (p=0,059) Mặc dù vậy, trung vị thời gian sống còn và tỉ lệ sống một năm ở nhóm paclitaxel-carboplatin lại thấp hơn nhóm cisplatin-etoposide

Vinorelbine phối hợp với cisplatin liều cao được so sánh với phối hợp vindesin-cisplatin trong công trình của Le Chevalier [dẫn theo 117] cho kết quả cao hơn về tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn và tỉ lệ sống 1 năm Tỉ lệ giảm bạch cầu cao hơn ở nhóm vinorelbine-cisplatin (p<0,001) nhưng độc tính thần kinh lại thường gặp hơn hẳn ở nhóm cisplatin-vindesine (p<0,004)

Hóa liệu pháp phối hợp có gemcitabine được thử nghiệm trong nhiều công trình so sánh ngẫu nhiên [25], [31], [128]… Cardenal và cộng sự so sánh phối hợp gemcitabine 1250 mg/m2/tuần x 3 tuần và cisplatin 100 mg/m2 với phối hợp cisplatin 100 mg/m2 và etoposide 100 mg/m2/ngày x 3 ngày [25] Tỉ lệ đáp ứng được ghi nhận cao gấp đôi ở nhóm gemcitabine Tương tự, trung vị thời gian sống còn và tỉ lệ sống một năm đều được ghi nhận cao hơn ở nhóm này so với nhóm cisplatin-etoposide Độc tính giảm bạch cầu hạt cũng như các độc tính khác gặp đồng đều ở hai nhóm ngoại