Thuoc khang sinh module

Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module Thuoc khang sinh module

THUỐC KHÁNG SINH

BỘ MÔN VI SINH

GV PHỤ TRÁCH: GS.TS.NGUYỄN THANH BẢO

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Xác định được bản chất của thuốc KS, phân biệt được thuốc

KS với chất sát khuẩn và chất tẩy uế

2 Nêu được các cơ chế tác động(tđ)của KS lên tế bào VK

3 Kể ra được các họ KS chủ yếu làm nền tảng cho việc sử

II CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA

THUỐC KS

1 TÁC ĐỘNG LÊN SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO

(1)

• Gồm: β-lactams(Penicillins,Cephalosporins…), Bacitracin, Cycloserine, Ristocetin, Vancomycin…

• Làm rối loạn quá trình nhân lên của VK 

Spheroplast

Protoplast  dễ vỡ

VD: - PNC gắn vào PBPs (PNC – Binding Protein: Transpeptidase)  phong bế Transpeptidase  ngăn chặn tổng hợp peptidoglycan

- Cycloserine: tương đồng D-alanine phong bế alanine

Racemase  D- alanine không gắn vào chuỗi pentapeptide của peptidoglycan

3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP NUCLEIC ACID

(3) + (4)

Gồm: Quinolones,, Pyrimethamine, Rifampin, Sulfonamides, Trimetoprim

Nalidixic acid: phong bế DNA gyrase ngăn tổng hợp DNA

Rifampin: gắn chặt các polymerase ngăn tổng hợp các RNA

Sulfonamides: Cạnh tranh PABA (tiền chất tổng hợp folic acid)

ngăn tổng hợp nucleic acid

Trimethoprim: ức chế dihydrofolic acid reductase không tổng hợp purines của DNA

4 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP PROTEIN (5)+(6)

Gồm: Aminoglycosides (Amikacin, Gentamicin, Kanamicin…) ,

Tetracyclines, Chloramphenicol, Macrolide, Lincomycins…

III XẾP LOẠI

Dựa trên cơ sở đặc hiệu dược lý  xếp loại

1.SULFONAMIDES

- Khám phá 1935, đến nay có hàng trăm loại khác nhau

- Thuốc mới có td mạnh hơn và ít độc hại hơn

- Hoạt phổ rộng – KT cao

- Cơ chế td: cạnh tranh

PABA (p-aminobenzoic acid)

- Loại chữa nhiễm khuẩn(NK) toàn thân + đào thải nhanh: sulfapryridine, sulfadiazine…

- Loại chữa NK toàn thân + đào thải chậm:

2 CÁC β–LACTAMSLACTAMS

Vòng β- lactam

2.1 Penicillins

- Các PNC khác nhau ở gốc R

- Các nhóm PNC

* Nhóm 1: Tđ cao đ/v vk Gr+, spirochetes và một số vk gr(-) 

Bị ly giải bởi -lase, không bền với Acid: PNC G

* Nhóm 2: Không bị hủy bởi -lase:

2.2 Cephalosporins

Dẫn xuất bán tổng hợp từ Cephalosporin C (Cephalosporium)

Thế hệ (TH)1: Cephalothin, Cephapirin, Cefazolin, Cephalexin, Cephadine, Cefadroxil…

- Tđ cao với cầu khuẩn(CK) Gr (+) (trừ enterococci và MRSA)

-Tđ trung bình với trực khuẩn(TK) Gr (-), chủ yếu E.coli, Proteus

TH 2: Cefamandole, Cefuroxime, Cefonicid, Ceforamide,

Cefaclor, Cefoxitin, Cefotetan, Cefoprozil, Cefuroxime axetil, Cefmetazole

-Tđ lên các vk giống TH 1, nhưng còn bao gồm cácTK Gr(-), trừ Pseudomonas

-Cefoxitin và Cefotetan có tđ với B.fragilis và thường được sd trong điều trị NK KK hỗn hợp

 TH 3:Cefotaxime, Ceftizoxime, Ceftriaxone, Ceftazidime,

Cefoperazone, Cefixime, Cefpodoxime proxetil,…

- Các cepha giảm tđ với CK gr (+) trừ S.pneumoniae, nhưng tđ

với các TK gr (-) tốt hơn

- Nhiều thuốc TH 3 (trừ Cefoperazone) có thể thấm tốt vào hệ TKTW điều trị(ĐT) VMN

 TH 4: Cefepime

Cefepime có tđ đv Enterobacter & Citrobacter đa kháng thuốc

TH 3 Cũng có tđ với P.aeruginosa giống Ceftazidime

- Được chỉ định cho các NK và vk đã kháng các thuốc khác

các Pseudomonas cũng trở nên KT nhanh chóng

* Meropenem:

Tương tự Imipenem nhưng không bị bất hoạt bởi

dipeptidases

3 TETRACYCLINES

- Các thuốc chính: Tetracycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline, Demectocycline, Methacycline, Doxycycline, Minocycline…

- Hoạt phổ rộng: gr(+), gr(-), Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma

- Mức độ KT cao (S.aureus, gr(-))

- Cơ chế tđ: ngăn chặn tổng hợp protein

Minocycline

• Hoạt tính ở pH kiềm > pH acid

• Độc hại TK thính giác+thận ở những mức độ khác nhau

• Sd rộng rãi để ĐT:VKĐR, NK huyết, viêm tâm nội mạc…

Thường phối hợp Aminoglycosides+PNCs (khả năng thẩm thấu của Aminoglycosides)

• Cơ chế tđ: ức chế tổng hợp protein

- Chloramphenicol+các dẫn xuất như Thiamphenicol

- Td: gr(+), gr(-), vk KK

- Có độc tính trên hệ thống tạo máu: ức chế tủy xương

thiếu máu do suy tủy

- Cơ chế tđ: ức chế tổng hợp protein

TH 1: Nalidixic acid, Conoxacin, Oxolinic acid

TH 2: Ciprofloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin

TH 3 & 4: Clinafloxacin,Gatifloxacin, Gemifloxacin,

Levofloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin, Garenoxacin

• Các quinolones TH cũ sau khi uống nồng độ thuốc không đủ để điều trị NK hệ thống, thường sd trong NK đường tiểu

• Các quinolones TH mới có td diệt khuẩn lớn hơn, đạt được nồng

độ hữu dụng trong máu và mô

• Các Fluoroquinolones tđ cao với VKĐR (bao gồm vk đã kháng

cephalo TH 3), Haemophilus, Neisseria, Chlamydiae và các vk 

• Với vk gr(+): 1 số thuốc tđ S.pneumoniae đa KT, MRSA và

E.faecalis.VRE thường kháng với quinolones

• Các Fluoroquinolones mới tđ vk KK tốt hơn, và cũng có tđ với

M.tuberculosis, M.fortuitum, M.kansasii, M.chelonei.

Cấu trúc polypeptides có khả năng diệt khuẩn cao, nhưng độc tính caochỉ được dùng 1 số:

*Các Polymyxins: Polymyxins B+ Polymyxins E (Colistin)

- Khó hấp thu qua đường tiêu hóa, hấp thu nhanh qua

• Có nhiều loại khác nhau: Ery, Clarithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Telithromycin…

• Hoạt phổ PNC G: CK gr(+), TK gr(+), CK gr(-), Haemophilus

• Erythromycin là thuốc chọn lọc để ĐT: Pneumococci,

Streptococci, Corynebacteria, Chlamydia trachomatis,

Legionella pneumophila, C.jejuni

• Cơ chế tđ: ức chế tổng hợp protein

10 LINCOSAMIDES:

- Hoạt phổ + cơ chế td Macrolides

- Bền với acid, có thể uống hoặc chích

- Phân phối tốt trong các mô, trừ TKTW

* Clindamycin: ĐT NK nặng do vk KK bao gồm B.fragilis

* Lincomycin: ĐT CK gr(+), đặc biệt NT tủy xương do

Staphylococci

Lincomycin và Clindamycin

- VRE (Vanco-resistance enterococci)  đáng quan tâm.

NT huyết /Endocarditis do Enterococci  phối hợp với PNC

có hiệu quả tốt

- TD phụ: viêm tĩnh mạch huyết khối, đỏ da, điếc,  BC và độc thận khi kết hợp với Aminoglycosides

11 GLYCOPEPTIDES:

* Teicoplanin:

- Cấu trúc tương tự Vanco

- Td tốt với Stap, Enterococci và các vk gr(+) khác

- T/g bán hủy dài  1 lần/ngày

- Td phụ: mẫn cảm, độc đv TK thính giác và thận

12 DAPTOMYCIN:

- Là 1 cyclic lipopeptide sx bởi Streptomyces roseoporus

- ĐT da và mô mềm do các cầu khuẩn gr(+) đa kháng

ĐT NKH/Endocarditis do S.aureus

Không sd trong VP vì thuốc gắn với các Surfactants ở phổi

- Td phụ: bệnh cơ  theo dõi creatin phosphokinase hàng tuần

và ngưng thuốc khi đạt mức 5 lần bình thường

- Cơ chế td: thuốc gắn vào màng, tạo những lỗ để ions lọt qua  khử cực màng  mất khả năng của màng  ức chế tổng hợp protein, DNA, RNA  vk chết

13 STREPTOGRAMINS

Quinupristin – dalfopristin

- Tđ MRSA ( Methicillin resistant S.aureus),

VRE(Vancomycin resistant Enterococci) và Penicillin resistant Pneumococci

- Tđ 1 số vk KK và vài vk gr(-) (N.gonorrhoeae,

H.influenzae) nhưng không tđ VKĐR, P.aeruginosa hay Acinetobacter

- Linezolid là thuốc duy nhất có trên thị trường

- Phổ tđ giống glycopeptides

- Thấm tốt vào chất tiết hô hấp hơn Vancomycin, cũng

thấm tốt vào xương, mỡ, nước tiểu

- Thường sd để ĐT viêm phổi, NT máu và NK da và mô

mềm do Staphylococci và Enterococci kháng glycopeptide

15 CÁC THUỐC SD ĐẶC BIỆT

* NITROFURANS

-In vitro: diệt khuẩn mạnh với nhiều loại vk gr(+) và gr(-)

- Hấp thụ qua đường tiêu hóa và thải bằng đường

tiểuĐT NK đường tiểu

- Loại thường dùng: Nitrofurantoin (Furadantin)

15 CÁC THUỐC SD ĐẶC BIỆT

* DAPSONE

Cấu trúc tương tự Sulfonamide

ĐT lao, Pneumocystis pneumonia ở BN AIDS

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

Td phụ: thiếu máu tan huyết, sốt, ngứa, mẫn đỏ

* METRONIDAZOLE

ĐT đv đơn bào như Trichomonas, Giardia, amib và vk KK

Hiệu quả trong phòng ngừa khi GP ruột già

Td phụ: viêm dạ dày, tiêu chảy, buồn nôn

16 CÁC THUỐC KHÁNG LAO

* RIFAMPIN

 1 dẫn xuất bán tổng hợp của Rifamycin

 In vitro có tđ 1 số vk Gr(+), Gr(-), VKĐR, Mycobacteria, Chlamydiae

và Poxvirus

 Hấp thụ tốt bằng đường uống, bài tiết qua gan, 1 ít qua NT

 Tần số đột biến(ĐB) cao (10 -5 – 10 -6 )  phối hợp với các thuốc khác

 Rifampin dùng kết hợp với Sulfone  hiệu quả ĐT bệnh phong

 Rifampin uống  loại hết Meningococci ở người lành mang mầm

bệnh

 Cơ chế tđ: ức chế tổng hợp RNA của VK

* ISONIAZID (INH)

 Hiệu quả tốt với Mycobacteria, đặc biệt với M.tuberculosis

 Thường xuất hiện KT  phối hợp với các thuốc khác

 Hấp thụ nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, dễ dàng vào các mô, kể cả DNT

 Cơ chế tđ: ức chế tổng hợp mycolic acid

16 CÁC THUỐC KHÁNG LAO

16 CÁC THUỐC KHÁNG LAO

* ETHAMBUTOL

Ức chế M.tuberculosis và các Mycobacteria khác ko điển

hình

Hấp thu tốt qua đường ruột

VK KT nhanh chóng  kết hợp với thuốc kháng lao khác

Td phụ: quá mẫn, rối loạn thị giác

16 CÁC THUỐC KHÁNG LAO

*AMINOSALICYLIC ACID (PAS)

Cấu trúc tương tự PABA và sulfonamides

Phần lớn vk bị ức chế bởi PAS, vk lao bị ức chế ở nồng độ 5g/ml

1-Thường đưa đến chủng M.tuberculosis KT

Td phụ trầm trọng ở đường tiêu hóa  ít dùng

IV SỰ KHÁNG THUỐC

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 Giảm tính thấm KS qua màng tb và cơ chế bơm đẩy KS ra khỏi

tb:

Sự vận chuyển(vc) của KS đến vị trí hoạt động rất qt đv tất cả các

loại KS, cũng như các loại vk Để hiểu sự vc của KS đến vị trí tđ

 xem xét sự khác biệt về cấu trúc giữa vk Gr(+) và Gr(-)

 Vk Gr(+):

- Có 1 màng tb đơn và 1 lớp peptidoglycan rộng ở phía ngoài.

- Các KS β-lactams + glycopeptides: không phải vc qua màng TBC

để t/hiện h/tính thuốc (H.1)

Hình 1

Hình 2

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 Giảm tính thấm KS qua màng tb và cơ chế bơm đẩy KS ra

khỏi tb:

1.1 Giảm tính thấm KS qua màng tb:

Nhiều loại KS kể cả β-lactams , phương tiện đầu tiên để vc qua màng

ngoài của VKĐR là porins.

E.coli: có 2 loại porin proteins chủ yếu được xđ:

Kênh porin lớn OmpF (outer-membrane-protein F)

Kênh porin nhỏ OmpC

Kênh thứ 3: phoE được tạo ra do ĐB thiếu cả OmpF và OmpC.

Một cơ chế VKĐR kháng β-lactam là do porins bị thay đổi.

Pseudomonas,Acinetobacter cũng có cơ chế tương tự.

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 Giảm tính thấm KS qua màng tb và cơ chế bơm đẩy KS ra

khỏi tb:

Các ks khác cũng phụ thuộc porin :

 Kháng Chloramphenicol: thường do enzyme(EZ), cũng có thể

do porin proteins bị thay đổi (VKĐR + Haemophilus)

 Kháng Aminoglycosides: cơ chế chính là EZ, nhưng có thể do

porin proteins bị thay đổi

 Kháng Quinolones: do thay đổi cấu trúc EZ đích, cũng có thể

do thay đổi porin proteins

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Đ/v 1 số vk, mà đích đến của KS là tbc, KS phải qua màng thứ 2

(inner plasma membrane)

Đòi hỏi tiêu tốn năng lượng, và 1 đt âm tối thiểu trong tbc, lực

đẩy proton để đẩy aminoglycosdies vào tbc

Cơ chế vc này đã được thấy ở các vk Gr(-) và vk Gr(+)

Các VKĐR đột biến KT in vitro do thiếu cơ chế vc này

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 Giảm tính thấm KS qua màng tb và cơ chế bơm đẩy KS ra

khỏi tb:

1.2 Cơ chế bơm đẩy KS ra khỏi tb:

- Bơm ra phụ thuộc năng lượng là cơ chế chủ yếu của 1 số vk

kháng tetra, macrolides (Staphylococcus kháng quinolone)

- Những dòng ĐB tạo quá nhiều protein chuyên chở(cc) →

kháng nhiều KS: Cipro, Nalidixic acid, Tetra, và Chloram

Những dòng mất khả năng sx protein cc → nhạy KS tăng

- Sự KT của vk gram (-) với nhiều KS lúc đầu được cho là vào tb

kém do kích thước, tính không ưa nước hay điện tích

Nay người ta nghĩ rằng việc bơm ra tích cực cũng rất qt

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

2.Thay đổi điểm tác động của thuốc

Cơ chế KT qt của vk đ/v β-lactams là sự thay đổi PBPs → thuốc

không tiếp cận được chuỗi peptido-glycan đang tổng hợp

vd: Cơ chế KT mức cao của S aureus đv PNCs – kháng PNCase là

sx 1 PBP biến đổi (PBP2 – PBP2a)

Những thay đổi ở BPs:

-Có thể one step: gen mec A mã hóa biến đổi PBP2a ở S.aureus -Có thể multiple step: S pneumoniae → nhiều bước với nhiều

BPs

* E coli: thay đổi ở PBP3 → kháng Cephalexin và 1 số Cepha khác.

* E.aerogens+ A.baumanii → kháng Impenem do thay đổi BPs.

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Bằng chứng khác ủng hộ vai trò của BPs:

Việc mất protein biến đổi → hồi phục tính nhạy cảm thậm chí

tăng nhạy cảm

Với Vanco cũng tương tự do thay đổi BPs

S aureus chưa thể hiện rõ kháng Vanco, nhưng đột biến làm giảm

độ nhạy cảm đã được tìm thấy ở labo

Những thay đổi điểm đích( targets) thì qt cho ĐK đv 1 số KS, đặc biệt: Tetra, Ery, Quino, Amino, Trime- và Sulfamethoxazole.

•Tetra: cơ chế ĐK chủ yếu là bơm ra tích cực, cơ chế thứ yếu là thay đổi đích ở ribosome

•Macrolides, Lincosamides: những thay đổi ở vị trí tđ ở ribosome

là cơ chế qt

•Quinolones: những ĐB ở DNA gyrase target: cơ chế qt nhất,còn

có thể do hàng rào trong sự khuếch tán qua vách tb

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

dưỡng tổng hợp nucleic acid.

Dihyropteroate synthetase cho sulfonamides

Dihydrofolate synthetase cho trimethoprim

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

3.VK sản xuất EZs phá hủy tác động của thuốc

3.1 Với ks tđ lên vách tb( β-lactams): β-lases (β-lase)

β-lases là một họ gồm nhiều EZ, bất cứ β-lactam nào đều có thể bị

bất hoạt bởi các EZ này

Số lượng men > 340

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

3.1.1 Phân loại β-lases:

• Richmond và Sykes: bảng phân loại sớm nhất, nhưng số lượng

và sự đa dạng đã vượt quá giới hạn của bảng

• Ambler: dựa vào cấu trúc EZ có sự giống nhau về các aa → 4

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

3.1.1 Phân loại β-lases:

đặc điểm chức năng và ft

Chia làm 4 nhóm chính: 1, 2, 3, 4.

(nhóm 2 chia 8 nhóm phụ: 2a, 2b, 2be, 2br,2c, 2d, 2e, 2f)

Cơ sở phân loại của BJM:

- Phổ tác dụng của EZ đv KS

- Td của chất ức chế -lase

- Vị trí của gen mã hóa nằm trên NST hay plasmid

- Các vk sinh ESBL thuộc loại thường gặp hay hiếm gặp.

Tóm tắt hệ thống phân loại -lase theo Ambler và BJM

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Lớp A (Ambler)  nhóm BJM: 2a, 2b, 2be, 2br, 2c, 2e, 2f:

* 2a: PNCase: - Không bị ức chế bới clavulanic acid

- Thường gặp ở vk gram (+) như S.aureus

* 2b: TEM1, TEM2, SHV1: - Các EZ cổ điển

- Bị ức chế bởi clavunic acid

- Thường gặp ở E.coli

- Không phân hủy được các Cefa phổ rộng

* 2be: -lase phổ rộng (ESBL)

- Phân hủy PNC, cefa phổ rộng

- Bị ức chế bởi clavulanic acid, sulbactam, tazobactam

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Lớp A (Ambler)  nhóm BJM: 2a, 2b, 2be, 2br, 2c, 2e, 2f:

* 2br: -lase kháng chất ức chế (kháng clavulanic acid, sulbactam,

nhưng còn bị ức chế bởi tazobactam

* 2c: Carbenicillinase:Các type CARB, PSE, BRO1…

* 2e: Cephalosprorinase: - các type FPM1, L2, BPS1…

- gen mã hóa nằm trên plasmid

- bị ức chế bởi clavulanic acid

* 2f: Carbapenemase: phá hủy carbapenem

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Lớp B (Ambler)  nhóm 3 BJM

* Metalo EZ: - gồm các type: IMP1-4, VIM1-2, SPM1, GIM…

- bị ức chế bởi EDTA, không bị ức chế bởi

clavulanic acid

-kháng cả carbapenem

Lớp C (Ambler)  nhóm 1 BJM

* AmpC: - có gen mã hóa trên NST/plasmid

- kháng tất cả -lactam trừ Cepha TH4 và carbapenem

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Lớp D (Ambler)

các men trong nhóm này bị ức chế bởi clavulanic acid,

sulbactam, tazobactam ở các mức độ khác nhau

- Bị ức chế bởi clavulanic acid

+ Trở nên phổ biến ở các TT y khoa.

+ Kháng với tất cả β-lactams, trừ carbapenems

+ Kháng nhiều KS mà không dễ p/hiện bằng KT ở labo

+ 1 số ca dường như nhạy in vitro nhưng thất bại trong ĐT

A CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

3.1.3 β-lase inhibitors:

−Những hợp chất này tương tự KS lactams  có thể gắn

β-lase, bảo vệ KS không bị hủy

−3 chất ức chế h/tính β-lases là: Clavulanic acid, sulbactam và

tazobactam

−Cả 3 chất đều hiệu quả chống lại β-lase của Staphylococci, và có

hiệu quả thay đổi đv Chromosomal EZs của vk Gr(-)

Clavunate và tazobactam tốt hơn sulbactam chống lại các β-lases của vk Gr(-) kể cả ESBL

Không có sự khác biệt giữa Clavunate và tazobactam

−1 số EZ phổ rộng kháng lại tđ của 3 chất này