Bg thuc tap duoc lam sang 1 2018 128

Phân bố thuốc Những thay đổi sinh lý, hóa sinh ảnh hưởng đến phân bố thuốc đối với người cao tuổi: - Giảm cung lượng tim - Giảm albumin máu gắn thuốc base - Giảm khối cơ - Giảm tỷ lệ nư

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN

KHOA DƯỢC



BÀI GIẢNG MƠN HỌC

THỰC TẬP DƯỢC LÂM SÀNG 1

Giảng viên biên soạn:

Lê Vinh Bảo Châu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯƠNG TOẢN

BÀI GIẢNG MÔN HỌC

Tên môn học: Thực hành Dược lâm sàng 1

Trình độ: Đại Học

Số đơn vị học trình: 1 Giờ thực hành: 30 tiết

Thông tin Giảng viên:

 Tên Giảng viên: Lê Vinh Bảo Châu, Lê Thiện Chí, Lê Nguyễn Ý Nhi, Trương Huỳnh Kim Ngọc

 Đơn vị: Bộ môn Hóa Dược- Dược lý- Dược lâm sàng- Hóa sinh

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1 Điều kiện tiên quyết: học phần Dược lý 1, 2

2 Mục tiêu môn học:

- Cung cấp kiến thức cơ bản cho sinh viên Dược là nền tảng cơ sở để sau này có

điều kiện tiếp thu tốt các môn học chuyên nghành

- Phân tích các tương tác thuốc, cách sử dụng thuốc trên các đối tương đặc biệt, các

phản ứng có hại và hướng dẫn bệnh nhân sử dụng thuốc hợp lý giúp hình thành được kỹ năng dược lâm sàng trong tư vấn sử dụng thuốc cho bệnh nhân

3 Phương pháp giảng dạy: GV giảng bài, SV ghi chép và thảo luận nhóm

4 Đánh giá môn học:

5 Tài liệu tham khảo:

[1] Hoàng Thị Kim Huyền, Dược lâm sàng, (2006), NXB Y học

[2] Hội Tim mạch Việt Nam, (2008), “Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam

về chuẩn đoán, điều trị tăng huyết áp ở người lớn”

[3] GS TS Hoàng Thị Kim Huyền, GS TS J.R.B.J Brouwers, Những nguyên lý cơ

bản và sử dụng thuốc trong điều trị- tập I, II , (2012), NXB Y học

[4] PGS TS Thái Nguyên Hùng Thu, GS TS Hoàng Thị Kim Huyền, Cơ sở dữ liệu

ca lâm sàng-tập I, (2012), NXB Y học

[5] Bộ Y tế, 2012, Dược thư quốc gia Việt Nam

[6] Bộ môn Hóa dược – dược lý- dược lâm sàng- hóa sinh, giáo trình Thực hành dược khoa 2, (2013), trường Đại học Võ Trường Toản

BÀI 1 THÔNG TIN THUỐC VÀ ADR

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Tìm kiếm được nguồn cung cấp thông tin thuốc và tài liệu tham khảo tin cậy

2 Soạn thảo được 01 bảng thông tin thuốc

3 Báo cáo được 01 ca ADR

NỘI DUNG

A Phân loại thông tin thuốc

Có 3 cách phân loại thường dùng:

1 Theo đối tượng được thông tin:

a Thông tin cho cán bộ ngành y tế:

- Thày thuốc: Bác sỹ, Y sỹ, Dược sỹ, điều dưỡng viên

- Tổ chức: Hội đồng "Thuốc và điều trị"; Cơ sở đào tạo; Bảo hiểm y tế

b Thông tin cho người sử dụng:

Bệnh nhân, đối tượng trực tiếp dùng thuốc

c Thông tin cho cộng đồng: Cung cấp kiến thức cần hiểu biết về thuốc

2 Theo nôi dung chuyên biệt của thông tin

a Thông tin liên quan đặc tính và cách sử dụng thuốc:

- Dạng bào chế và SKD thuốc

- Dược lực và dược động học thuốc

- Đánh giá hiệu lực điều trị và lựa chọn thuốc

- Hướng dẫn sử dụng thuốc (phác đồ, liều dùng, CCĐ, thận trọng, …)

- Độc tính, tác dụng KMM (cả ADR nếu có)

(Chú ý thuốc có thể gây quái thai, đột biến tế bào)

- Dùng thuốc cho các đối tượng đặc biệt

- Tương tác thuốc; tương kỵ; độ ổn định thuốc

b Thông tin về luật, chính sách y tê, số đăng ký, …

c Thông tin giá cả

3 Theo nguồn thông tin:

a Nguồn thông tin loại I (primary resources = Thông tin sơ cấp)

- Bài báo, công trình NC đăng trên tạp chí VN và quốc tế, internet

- Báo cáo chuyên môn, khóa luận tốt nghiệp (SV, thạc sỹ, tiến sỹ)

- Sổ tay thí nghiệm của cán bộ nghiên cứu

Đặc điểm: Chủ quan tác giả, chưa có đánh giá, kiểm chứng khách quan

Lợi ích của thông tin loại I với người khai thác:

Định hướng trong nghiên cứu (phương pháp, đánh giá kết qủa )

b Nguồn thông tin loại II (secondary resources):

Là tổng quát nguồn thông tin loại I được xắp xếp theo chủ đề, bao gồm:

- Hệ thống thư mục ở thư viện

- Tóm tắt nội dung các công trình, báo cáo, luận văn tốt nghiệp

- Thông tin đưa trên Internet

Lợi ích của thông tin loại II với người khai thác:

Dễ tìm và tham khảo, tập hợp các thông tin cần quan tâm

Tiếp cận vấn đề toàn cục hơn

Khi cần hiểu đầy đủ một thông tin cụ thể, sâu hơn phải quay lại nguồn thông tin loại I

c Nguồn thông tin loại III (tertiary resources):

Giáo trình; tuyển tập xuất bản theo niên hạn; bản hướng dẫn

Là nguồn thông tin tổng hợp trên cơ sở nguồn I và II

Đặc điểm: Thông tin chính thức, chọn lọc từ các nguồn I và II

Ngắn gọn, đầy đủ, khái quát hóa cao; gần gũi với thực hành

Uy tín tác giả: Chuyên gia lĩnh vực, đội ngũ giảng viên chuyên ngành

Lợi ích của thông tin loại III với người khai thác:

Có được nguồn thông tin ngắn gọn, độ khái quát cao

Sử dụng để đào tạo chuyên môn; bổ sung kiến thức khi hành nghề

Nhược điểm: Thiếu thông tin cập nhật (phải bổ sung khi giảng)

Độ tin cậy phụ thuộc vào chủ quan trình độ chuyên gia

Khi cần chi tiết người khai thác cần quay lại các nguồn thông tin đầu

B Tìm kiếm thông tin ngẫu nhiên: bằng công cụ Google và Google scholar

Ví dụ: Tìm kiếm thông tin Adrenaline

C Cơ sở dữ liệu trên Medline

(National library of Medicine – USA và 4000 tạp chí của trên 70 nước)

- Phần lớn các bài báo

- Có 3 dạng:

+ Bảng chú giải, cập nhật mỗi năm

+ On-line (toàn bộ dữ liệu từ 1966)

+ CD – ROM (toàn bộ dữ liệu)

D Tra cứu chỉ số IF

Công cụ đánh giá tạp chí: “Xác định tần xuất trung bình 1 bài báo trong 1 tạp chí được trích dẫn trong một khoảng thời gian nhất định”

Bài tập 1: Hãy tìm kiếm một bài báo trên Pubmed bằng cách tìm kiếm tiêu đề Y học có

chứa từ “Atorvastatin”, tìm kiếm chỉ số IF của tạp chí đó

Bài tập 2: Hãy tìm kiếm một bài báo trên Pubmed bằng cách tìm kiếm tiêu đề Y học có

chứa từ “Lisinopril” Các bài nghiên cứu này có thể trích dẫn trong tiểu luận hoặc luận văn nghiên cứu được hay không?

E Phản ứng bất lợi của thuốc

1 Định nghĩa ADR:

Phản ứng bất lợi của 1 thuốc là tác dụng có hại xuất hiện ở liều điều trị, chưa biết trước, chỉ nhận thấy sau qúa trình sử dụng

Không áp dụng với trường hợp dùng sai thuốc, sai liều

2 Nhiệm vụ dược sỹ lâm sàng với vấn đề ADR:

- Theo dõi và nhận ra ADR của thuốc trong quá trình sử dụng

- Hướng dẫn bệnh nhân né tránh được tác dụng phụ và ADR thuốc

- Báo cáo về ADR quan sát được cho cơ quan quản lý

3 Phân loại ADR

3.1 Theo tần suất gặp ADR:

ADR > 1/100 ca: Thường gặp

1/100 > ADR > 1/1000 ca: ít gặp

ADR < 1/1000 ca: Hiếm gặp

3.2 Theo mức độ tai biến do ADR:

- Nhẹ: Không điều trị, tự khỏi sau thời gian ngắn

- Trung bình: Cần điều trị hoặc điều chỉnh trong điều trị

Thời gian cần điều trị khắc phục ADR  1 ngày

- Nặng: Đe dọa tính mạng, để lại di chứng, cần chế độ chăm sóc tích cực

- Nguy hiểm: ADR trực tiếp / gián tiếp liên quan tử vong người bệnh

3.3 Phân ra Typ A và Typ B:

a Tiêu chí xếp ADR typ A:

- Có khả năng tiên lượng được ADR

- Tai biến lệ thuộc liều dùng Thường gặp trong trường hợp:

+ Thuốc có khoảng an toàn liều dùng hẹp, ví dụ digitalis

+ Thuốc cần theo dõi thông số bệnh lý khi dùng:

Thuốc hạ HA, thuốc chống đông máu, kháng sinh,

- Thuốc đa tác dụng dược lý, ví dụ atropin sulfat tác dụng trên 3 thụ thể

Ví dụ ADR typ A: Cloramphenicol phát hiện gây suy tủy xương khi dùng thuốc liên

tục, kéo dài; sau nhiều năm sử dụng (ADR lệ thuộc liều dùng)

b Tiêu chí xếp ADR typ B:

- Xảy ra bất ngờ, không tiên lượng được

- Không liên quan tới tác dụng dược lý đã biết của thuốc

- Liên quan tới yếu tố di truyền, miễn dịch, gây quái thai, chưa biết trước

Ví dụ typ B: Sau chục năm mới phát hiện tiêm IM cephalossporin gây teo cơ

4 Báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc

4.1 Sự cần thiết giám sát ADR:

Mọi thuốc đã lưu hành đều qua thử lâm sàng Tuy nhiên vẫn còn khả năng còn tác dụng bất lợi chưa biết, có thể xuất hiện sau thời gian sử dụng

Tiếp tục giám sát, phát hiện ADR khi sử dụng thuốc là cần thiết

Ví dụ: Nhờ theo dõi, phát hiện ra:

- Pha corticoid vào thuốc tra mắt có thể gây đục thủy tinh thể

- Sau thời gian dài sử dụng phải bỏ phenacetin vì gây độc gan nặng

4.2 Tác dụng của báo cáo ADR:

- Giúp cơ quan quản lý ra lệnh thu hồi thuốc gây tai biến đang lưu hành

- Thay đổi thông tin trong hướng dẫn sử dụng loại thuốc quen dùng

- Giúp cơ sở điều trị sử dụng thuốc an toàn, hợp lý hơn

4.3 Vai trò thày thuốc với báo cáo ADR:

Thày thuốc gồm: Bác sỹ, dược sỹ, nha sỹ, y-dược tá, y sỹ, điều dưỡng viên

Cơ sở giao cho thày thuốc trách nhiệm theo dõi, báo cáo ADR:

- Thày thuốc là người hiểu về thuốc

- Là người sát với bệnh nhân

- Là người theo dõi, đánh giá được hiệu qủa điều trị

4.4 Nội dung ADR cần báo cáo:

- Thuốc mới đưa vào điều trị: Báo cáo mọi phản ứng nghi ngờ ADR

- Thuốc dùng đã lâu (> 5 năm): Báo cáo ADR mới, nghiêm trọng hoặc chưa từng được nói tới trước đó

- ADR xuất hiện ngày càng nhiều (tần suất cao)

- ADR liên quan tương tác: Th.-Th.; Th.- thực phẩm, đồ uống

- ADR xuất hiện ở các đối tượng dùng thuốc đặc biệt:

Mang thai, cao tuổi, trẻ sơ sinh; người bệnh lý gan, phổi, thận,

- ADR xuất hiện sau ngừng thuốc

- ADR xuất hiện do qúa liều hay kéo dài thời gian dùng thuốc

- ADR xuất hiện do thuốc có sai sót về chất lượng; thuốc thu hồi, …

Thời điểm báo cáo: Càng sớm càng tốt

5 Cách báo cáo:

Mẫu báo cáo do Trung tâm ADR quốc gia phát hành, gồm 4 phần sau:

5.1 Thông tin về người bệnh:

- Tên, tuổi, giới tính, trọng lượng cơ thể, dân tộc; địa chỉ,

- Thời điểm quan sát thấy ADR (ADE E = event) ở người bệnh

5.2 Thông tin về ADR (ADE); chất lượng thuốc đã sử dụng:

- Mô tả đặc tính ADR, thời gian xảy ra

- Hậu qủa ADR với bệnh nhân

- Kết qủa xét nghiệm cận lâm sàng liên quan tới ADE, nếu có

- Tiền sử bệnh, qúa trình dùng thuốc của bệnh nhân

- Mô tả loại thuốc sử dụng nghi ngờ là nguyên nhân ADR

5.3 Thông tin về dược phẩm bị nghi gây ADR:

- Tên thuốc: Tên hoạt chất và tên thương mại (biệt dược);

thành phần hoạt chất và tá dược; Số lô SX, hạn dùng

- Đường dùng, liều dùng /1 lần và số lần dùng/ 24 h

- Ngày bắt đầu dùng thuốc; lý do dùng thuốc

- Sư cố xảy ra khi dùng lại loại thuốc đó

- Thuốc dùng kèm trong phác đồ và thời gian đã dùng

5.4 Thông tin về người làm báo cáo:

- Họ-tên, địa chỉ cơ quan, số điện thoại

- Trình độ chuyên môn nghề nghiệp:

- Thời điểm làm báo cáo

6 Nơi nhận báo cáo ADR:

- Trung tâm ADR quốc gia

- Nhà sản xuất, phân phối loại thuốc liên quan báo cáo

BÀI 2 TƯƠNG TÁC THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Phân loại được các tương tác thuốc – thuốc

2 Tra cứu được tương tác trong sách và trên website Drugs.com, Medscape.com

3 Phân tích được các tương tác khi tra cứu

NỘI DUNG

A Các kiểu tương tác hiệp đồng dược lực học:

1 Hiệp đồng tăng hiệu lực:

Thuốc X có hiệu lực "m", thuốc Y có hiệu lực "n"

Khi hiệp đồng tác dụng cho 2 kết quả hiệu lực tổng (H):

Ví dụ 1: Viên Codein + Paracetamol  Tăng giảm đau, giảm tác dụng phụ

Ví dụ 2 Phối hợp penicillin G natri và gentamycin sulfat trị vết thương hở:

- Penicillin G natri diệt tụ cầu vàng bằng ức chế màng tế bào vi khuẩn

- Gentamycin sulfat ức chế nhân tế bào, diệt tụ cầu vàng và VK gram (-); Hiệu quả: Mở rộng phổ tác dụng, tăng hiệu lực diệt vi khuẩn nhiễm vết thương

2) Hiệp đồng hiệu lực cộng trên cùng hệ thống sinh lý (có thể cùng receptor):

Tổng H = m + n

Ví dụ: 1 Viên Rodogyl: Spiramycin + metronidazol trị đau răng (VK yếm khí)

2 Phối hợp nhiều thuốc trong điều trị lao, phong

b Hiệp đồng hiệu lực bội tăng:

Receptor X, Y

Hai thuốc cùng tác dụng dược lý, phát huy trên cùng receptor khi phối hợp có thể tăng bội hiệu lực:

Tổng H > m + n

Ví dụ: Hỗn hợp gây mê Halothan + N2O + oxy:

Tăng hiệu lực gây mê, giảm độc tính của halothan

c Hiệp đồng hoạt chất với chất bảo vệ để bảo toàn hiệu lực:

Ví dụ 1: Viên Levodopa + Benserazid trị parkinson

Benserazid bảo vệ levodopa ở huyết tương

 Tỷ lệ levodopa vào não cao hơn

 Trị Parkinson hiệu quả hơn uống đơn độc levodopa

Ví dụ 2 Clavulanat kali thu hút enzym -lactamase hạn chế enzym phá hủy các kháng

sinh phổ rộng Phối hợp sẽ kéo dài tác dụng diệt khuẩn của kháng sịnh

* Một số dạng bào chế và phác đồ điều trị phối hợp ≥ 2 hoạt chất:

1 Viên Co-trimoxazol (Bactrim, Bisseptol, trimazon,…)

5 Các phác đồ trị lao phối hợp 5 thuốc trị lao cơ bản

6 Tiêm IM penicillin G natri + gentamicin sulfat trị nhiễm khuẩn vết thương

7 Tiêm cefuroxim natri + truyền metronidazol trị nhiễm khuẩn vết thương hở

8 Tiêm lidocain có pha cùng adrenalin làm tăng thời gian lidocain ở lại chỗ tiêm , kéo dài thời hạn tác dụng tê tại chỗ

2 Hiệp đồng bất lợi:

Đề cập các trường hợp 2 thuốc cùng tác dụng phụ có hại, khi dùng đồng thời sẽ tăng độc tính cho bệnh nhân, ví dụ:

Receptor X

- Tiêm đồng thời cefuroxin natri và gentamicin sulfat tăng độc thận

- Thuốc chống phân bào và thuốc trị HIV cùng tổn hại tủy xương

- Th chống đông máu NSAID, quinolon Tăng chảy máu kéo dài

- Digitalis - Lợi tiểu thải kali Giảm kali/máu nhanh

1 Phối hợp làm tăng hiệu quả điều trị:

Phối hợp 2 thuốc có tính DĐH khác nhau làm tăng hiệu quả điều trị

Ví dụ 1 Điều trị thấp khớp cấp do liên cầu:

- Penicillin G natri tác dụng nhanh, phải tiêm lúc bắt đầu đợt diều trị

- Kế sau điều trị duy trì bằng tiêm IM benzathin penicillin G

Ví dụ 2 Điều trị hen phế quản: Bệnh cấp tính, phải mở khí quản nhanh, cần phải:

- Xịt họng khí dung salbutamol từ đầu (tác dụng nhanh, ngắn hạn)

- Kế theo xịt khí dung salmeterol duy trì (tác dụng chậm, kéo dài)

2 Phối hợp làm hiệu quả điều trị bị hạn chế:

Phối hợp 2 thuốc có tính DĐH khác nhau làm giảm hiệu quả điều trị

Ví dụ 3 Trong phác đồ điều trị loét dạ dày-tá tràng:

- Amoxicillin diệt H Pylori cần đủ nồng độ điều trị suốt 24 h

- Antacid trung hòa HCl và bao vết loét; cản trở hấp thu thuốc uống cùng

Hành động sai: Uống antacid cùng amoxicillin

Hành động hợp lý: Uống antacid sau amoxicillin khoảng 2 h

A 3 Tương tác đối kháng thuốc-thuốc:

Tương tác đối kháng giữa 2 thuốc theo nhiều cơ chế; hậu qủa có thể bất lợi hoặc

được sử dụng cho mục tiêu có lợi

* Các kiểu đối kháng phổ biến: Cần quan tâm thường xuyên khi kê đơn

1 Đối kháng tác dụng dược lý (dược lực học)

a Đối kháng tác dụng cạnh tranh trên thụ thể (receptor): Ví dụ:

- Thuốc antimuscarinic (atropin, …) tác dụng ngược với thuốc muscarinic (physostigmin, )

- Naloxon tác dụng ngược với morphin, pethidin

- Thuốc phong bế bêta-adrenergic (atenolol, …) tác dụng ngược với thuốc kích thích thụ thể adrenergic (adrenalin, dobutamin, …)

áp dụng:

- Tiêm atropin giải độc physostigmin (thuốc cholinergic) và ngược lại

- Tiêm naloxon giải độc morphin, pethidin (giảm đau TW)

- Khi truyền dobutamin không uống thuốc chẹn bêta như atenolol

b Đối kháng tác dụng không cạnh tranh thụ thể:

Hai thuốc tác động trên 2 thụ thể khác nhau, tạo ra các tác dụng đối nghịch, khi dùng đồng thời sẽ làm giảm hiệu lực của 1 hoặc cả 2 thuốc, ví dụ:

- Cafein kích thích vùng vận động, cảm giác TKTW

- Diazepam ức chế TKTW theo kiểu GABA

Uống Diazepam cùng caphê sẽ giảm hoặc không hiệu quả an thần

2 Đối kháng dược động học:

Ví dụ 1: Antacid bao niêm mạc dạ dày-tá tràng, cản trở hấp thu thuốc khác

Áp dụng: Chữa đau dạ dày: Uống antacid cách xa các thuốc đặc hiệu

Ví dụ 2 Uống thuốc đặc trị cùng thuốc nhuận tẩy làm nhanh thải thuốc qua phân, giảm

SKD thuốc đặc hiệu

Áp dụng: Uống thuốc đặc hiệu sau thuốc nhuận tẩy 1-2 h

3 Đối kháng hóa học:

- Quinolon, tetracyclin tạo phức với ion kim loại Men+

- Tanin kết tủa các base hữu cơ, alcaloid trong ruột

- Uống isoniazid sẽ kết tủa mất pyridoxal (vitamin B6)

Áp dụng:

- Không uống quinolon, tetracyclin cùng sữa (chứa calci, sắt, …)

- Khi uống các thuốc base hữu cơ bằng đồ uống chứa tanin như nước trà

hoặc uống nước chè đặc khi ngộ độc cây chứa alcaloid

- Trị lao bằng isoniazid luôn phải uống bổ sung vitamin B6

4 Đối kháng chuyển hóa:

Ví dụ 1 Điều trị ung thư bằng methotrexat:

Methotrexat diệt tế bào ung thư theo cơ chế cạnh tranh acid folic

Áp dụng: Trong khi hóa trị liệu ung thư không dùng vitamin B12 và acid folic

Ví dụ 2 Điều tri lao bằng rifampicin:

Rifampicin làm tăng chuyển hóa thuốc ở gan

Thuốc khác dùng đồng thời sẽ bị giảm nồng độ thuốc trong máu

áp dụng: Uống các thuốc khác cách xa thời điểm uống rifampicin

Bảng 4.2 Một số chất làm thay đổi hoạt tính enzym chuyển hóa ở gan

Chất cảm ứng enzym

(Kiểu rifapicin)

Chất ức chế enzym (Kiểu cimetidin)

Isoniazid Jossamycin Miconazol Enoxacin

Ghi chú:

1) Thuốc kiểu rifampicin: Cảm ứng enzym gan làm tăng chuyển hóa

2) Thuốc kiểu cimetidin: ức chế enzym gan làm giảm chuyển hóa

5 Tương tác đối kháng do thay đổi nhu động ruột:

Ví dụ: Thuốc nhuận tràng làm giảm thời gian ở lại ruột của các thuốc khác

áp dụng: Uống thuốc điều trị cách xa thời điểm uống thuốc nhuận tẩy

hoặc uống thuốc tẩy giun, sán lòng ruột nên uống cùng thuốc nhuận tẩy

C Thao tác tra cứu trên trang website Drugs.com và Medscape

1 Thai nhi <38 tuần Sơ sinh thiếu tháng (premature)

2 < 1 tháng tuổi Sơ sinh đủ tháng (newborn, neonate)

3 Từ 1 tháng đến 12 tháng Trẻ 1 tuổi (infant, baby)

4 Từ 1 tuổi đến 6 tuổi Trẻ nhỏ (young child)

5 Từ 6 tuổi đến 12 tuổi Trẻ lớn (older child)

6 Từ 12 tuổi đến 18 tuổi Thiếu niên (adolescent)

Sơ sinh cơ thể chưa hoàn chỉnh nên dùng thuốc phải hết sức thận trọng

Từ 1 tuổi trở lên càng nhiều tuổi càng giống người lớn

1.1 Hấp thu thuốc:

Khả năng hấp thu thuốc được đánh giá qua sinh khả dụng F thay đổi giữa các lứa tuổi đặc biệt sơ sinh

So sánh sự khác biệt sinh lý giữa trẻ em với người trưởng thành

Đối tượng Yếu tố ảnh hưởng Sự khác biệt

Sơ sinh thiếu tháng pH dịch vị Cao

Sơ sinh

Nhu động dạ dày-ruột Mạnh hơn Hấp thu qua da Mạnh hơn Hấp thu từ tiêm bắp Giao động tùy vị trí tiêm 1.1.1 Đường uống

Sự khác biệt về F thường chỉ gặp ở trẻ dưới 1 tuổi Nguyên nhân có thể là:

- pH dạ dày cao, do HCl tiết ra chưa nhiều

- Co bóp dạ dày yếu

Sự hấp thu các thuốc là acid yếu thấp so với trưởng thành

- Nhu động ruột của trẻ thường mạnh nên vận chuyển thuốc qua ruột nhanh giảm hấp thu thuốc nhất là thuốc giải phóng chậm

VD Theodur (dạng thuốc kéo dài của theophylline) ở người trưởng thành F= 80%, ở trẻ <1 tuổi F=50%

- Hệ enzyme chưa hoàn chỉnh ở trẻ <6 tháng ví dụ không đủ enzyme thủy phân liên kết este nên giảm hấp thu các thuốc dạng este hóa như chloramphenicol palmitat

1.1.2 Đường tiêm

Hệ cơ bắp của trẻ còn nhỏ, lại chưa được tưới máu đầy đủ nên khó tính toán liều chính xác

1.1.3 Đưa thuốc qua da

Da trẻ thường mỏng nên thuốc ngấm qua da mạnh hơn người lớn Cần phải thận trọng với các thuốc có tac dụng mạnh như corticoid Không được xoa các thuốc có tinh dầu kích thích mạnh nhue menthol, long não… vì kích thích dây thần kinh cảm thụ dẫn đến ngạt

do liệt hô hấp

Vì có sự khác biệt về sinh lý như trên nên khi dùng thuốc cho trẻ em đặc biệt là trẻ dưới 1 năm phải hết sức thận trọng không những phải chọn dạng bào chế thích hợp đường dùng thích hợp mà phải tính liều lượng theo cách riêng không suy ra từ liều người lớn

1.2 Phân bố thuốc

Sự phân bố thuốc ở trẻ em khác người lớn do các yếu tố sau:

1.2.1 Khác biệt về lượng protein huyết tương

Hàm lượng protein tang dần cho đến 12 tuổi thì bằng người trưởng thành vì vậy khi dùng thuốc tỷ lệ thuốc gắn protein thấp hơn người lớn Ví dụ khi dùng aspirin qua gan phân hủy thành acid salicylic, chất này có tỷ lệ gắn protein rất cao 99% ở người trưởng thành, nhưng ở trẻ em do hàm lượng protein thấp nên tỷ lệ này thấp hơn, nhất là trẻ sơ sinh và suy dinh dưỡng, dẫn tới tăng độc tính của chất này

Mặt khác do tỷ lệ liên kết với protein thấp nên tỷ lệ thuốc tự do cao hơn người trưởng thành dẫn tới thuốc dễ phân tán vào mô và tế bào vì vậy Vd ở trẻ em thường cao hưn người lớn

% nước trong cơ thể trẻ sơ sinh cao hơn người lớn vì vậy thuốc hòa tan trong nước ở trẻ

em có Vd lớn hơn người lớn và ngược lại thuốc hòa tan trong lipid nhiều hơn nước thì Vd

ở trẻ sơ sinh

VD Gentamicin, ampicillin Vd của trẻ sơ sinh gấp hai lần người lớn

Ngược lại phenobarbital và diazepam lại có Vd ít khác biệt giữa trẻ sơ sinh và người lớn,

có thể do tỷ lệ lipid của 2 nhóm này gần bằng nhau

1.1.1 Khác biệt về tính thấm của màng tế bào

Tính thấm của hàng rào máu-não cũng cao hơn người lớn nên nhạy cảm với thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương như morphin, meprobamat, chloralhydrat, phenobarbital…

1.3 Chuyển hóa thuốc tại gan

Pha 1: xẩy ra rất yếu ở trẻ sơ sinh đặc biệt là trẻ đẻ non

Ngày thứ 5 trở đi mới đủ enzyme xúc tác cho các chuyển hóa các chất nội sinh

Đối với các chất ngoại sinh đặc biệt là thuốc còn chuyển hóa rất chậm

(chỉ bằng 2 – 40% so với người lớn)

Pha 2: Hoàn thiện dần khi tăng tuổi

VD glucoronyl transferase đầy đủ khi >3 tuổi

Vì vậy t1/2 đối với trẻ em dưới 1 tuổi thường dài hơn người lớn

1.4 Thải trừ thuốc qua thận

Thải trừ thuốc qua thận ở trẻ em thấp hơn người lớn, nhưng chức năng thận hoàn chỉnh rất nhanh theo ngày tuổi

Lúc mới sinh sự bài tiết của thận chỉ bằng 33% người lớn

Khi được 1 tháng tuổi thì đạt 50% so người lớn

Khả năng bài bài tiết của thận được đánh giá qua CLr

VD Sự liên quan giữa CL và t1/2 của azlocillin theo nhóm tuổi như sau:

Nhóm tuổi Liều (mg/kg) CL (ml/phút) T ½ (giờ)

Sơ sinh 100 4,7 2,7

Lúc trẻ mới sinh khả năng đào thải thuốc yếu nên CLr thấp và t1/2 kéo dài

Cùng với sự phát triển của cơ thể cấu tạo của thận càng hoàn thiện và chức năng bài tiết của thận ngày càng tốt hơn khả năng bài tiết tốt hơn nên CLr tăng dần và t1/2 ngắn dần

Vì vậy phải lưu ý khi dùng thuốc trên đối tượng này, nên kéo dài khoảng cách giữa các liều dùng để đủ thời gian đào thải thuốc tránh hiện tượng tích lũy

Thuốc

Sơ sinh Trẻ (1-12 tháng) Trẻ (1-6 tuổi) Người lớn

Vd (l/kg)

CL (mL/h /kg)

T 1/2

(h)

Vd (l/kg)

CL (mL/h /kg)

T 1/2

(h)

Vd (l/kg)

CL (mL/h /kg)

T 1/2

(h)

Vd (l/kg)

CL (mL/h/kg)

0,3-25-287

2,1-5,9

1,0

0,2-0,7

II SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

Người cao tuổi do giảm dòng máu tuần hoàn đến các cơ quan, màng sinh học bị lão hóa; chức năng thận, chức năng gan đều suy giảm, da xơ cứng, thông khí phế nang bị giảm vì vậy ảnh hưởng tới các thông số dược động học, hơn nữa có sự khác biệt lớn giữa các cá thể nên kết quả nghiên cứu thường không đồng nhất

2.1 Hấp thụ thuốc

1.1.2 Đường uống

- Giảm tốc độ di chuyển thức ăn từ dạ dày xuống ruột

Kéo dài thời gian thuốc nằm ở dạ dày làm cho một số thuốc không bền trong môi trường acid bị phá hủy như ampicillin, erythromycin …

Làm chậm thời gian tác dụng của thuốc bao tan trong ruột

Ứ đọng thuốc gây loét dạ dày như các steroid

- Tăng pH do giảm tiết HCl

Tăng hấp thu thốc là base yếu, tăng đào thải thuốc acid yếu dẫn tới thay đổi Vd, F,

t1/2 …

- Giảm diện tích bề mặt hấp thu

- Giảm dòng máu qua đường tiêu hóa

Giảm diện tích bề mặt và giảm dòng máu qua đường tiêu hóa có ảnh hưởng đến sự hấp thu nhưng không nhiều vì đa số thuốc có thời gian lưu thuốc tại đương tiêu hóa tương đối lâu

Màng sinh học bị lão hóa nên thay đổi vận chuyển tích cực, vận chuyển thụ động

ít thay đổi, vì vậy các thuốc vận chuyển tích cực có ảnh hưởng các thông số dược động học trên người cao tuổi

dẫn tới giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và ảnh hưởng tác dụng dược lý của thuốc

2.2 Phân bố thuốc

Những thay đổi sinh lý, hóa sinh ảnh hưởng đến phân bố thuốc đối với người cao tuổi:

- Giảm cung lượng tim

- Giảm albumin máu (gắn thuốc base)

- Giảm khối cơ

- Giảm tỷ lệ nước

- Tăng tỷ lệ mỡ

- α1 acid glycoprotein (gắn thuốc acid và trung tính) không đổi hoặc tăng nhẹ Các thay đổi trên tùy từng loại thuốc mà ảnh hưởng tới Vd

Các thuốc tan trong nước như morphin, digoxin… Vd tăng

Các thuốc tan trong lipid như barbiturate, thiopentan… Vd giảm

Giảm protein chủ yếu là albumin làm tăng nồng độ thuốc tự do nên tăng tác dụng dược lý và tăng độc tính của một số thuốc (thường xẩy ra với một số thuốc là acid yếu như cimetidine, furosemide, warfarin…)

2.3 Chuyển hóa thuốc tại gan

Các yếu tố ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc tại gan

- Giảm khối lượng gan

- Giảm hoạt tính và khối lượng enzyme chuyển hóa thuốc tại gan

- Giảm dòng máu qua gan

Các yếu tố trên có thể do quá trình lão hóa, cũng có thể do bệnh lý tuổi già như suy tim, suy gan, suy dinh dưỡng, giảm hấp thu qua ruột…

Khối lượng gan có thể chỉ bằng 55%-60% so với lúc còn trẻ, kết hợp với lưu lượng máu qua gan giảm dẫn tới giảm chuyển hóa và thải trừ

Giảm hoạt tính enzyme ở người cao tuổi chủ yếu đối với giai đoạn 1, vì vậy các thuốc chuyển hóa mạnh ở giai đoạn này ở dạng uống như thuốc chống co giật, hạ nhiệt giảm đau không steroid (NAID), thuốc hạ đường huyết… sẽ kéo dài thời gian lưu trong cơ thể

Các thuốc bị chuyển hóa mạnh qua gan lần đầu như chloromethiazol, labetalol, nifedipin, nitrat, propranolol, verapamil… ở người cao tuổi sẽ tăng tác dụng kéo dài đáng kể

Với các lý do trên làm cho t1/2 của một số thuốc sẽ kéo dài, lượng thuốc trong cơ thể sẽ tăng nếu dùng liều như người bình thường và tăng độc tính của thuốc Vì vậy thường ở người cao tuổi liều lượng phải giảm từ 1/2 đến 1/3 so với người bình thường và phải theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị

Với các enzyme ở giai đoạn 2 ít ảnh hưởng vì vậy những thuốc chuyển hóa chủ yếu ở giai đoạn này như oxazepam, lorazepam (liên hợp với acid glucuronic), acetaminophen (liên hợp với acid sulfuric)… không bị tích lũy

2.4 Thải trừ thuốc qua thận

Sự lão hóa trên thận ở người cao tuổi bao gồm các yếu tố:

- Giảm dòng máu qua thận

- Giảm sức lọc cầu thận

- Giảm sự bài tiết qua ống thận

- Giảm khối lượng thận

Các yếu tố trên dẫn tới giảm thải trừ thuốc qua thận (giảm CL của thận), riêng độ lọc của cầu thận có thể giảm tới 35% so với tuổi trẻ Điều này càng nghiêm trọng đối với các thuốc thải trừ qua thận trên 60% ở dạng nguyên vẹn có độc tính cao như các kháng sinh thuộc nhóm aminosid, cephalosporin, digoxin, methotrexate…

Vì vậy với người cao tuổi có thể phải giảm liều với một số thuốc đặc biệt với những thuốc tác dụng mạnh và độc tính cao, nhất là những thuốc được đào thải chủ yếu qua thận

T1/2 của một số thuốc ở người cao tuổi

Thanh niên Người cao tuổi

III SỬ DỤNG THUỐC Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

Xem xét sự thay đổi DĐH của thuốc trên mẹ và ảnh hưởng tới con

3.1 Hấp thu thuốc

Đường uống:

- Nhu động dạ dày ruột giảm (tăng hấp thu đặc biệt với thuốc hấp thu chậm qua đường tiêu hóa)

- Giảm tiết HCl tới 40% (thay đổi hấp thu tùy loại thuốc)

Các yếu tố trên ảnh hưởng đến hấp thu thuốc theo đường uống

Đường hô hấp:

Thông khí phế nang và lưu lượng máu ở phổi tăng 30%

Niêm mạc mũi dễ bị xung huyết

Lưu lượng máu ở da tăng

Vì vậy thuốc dùng ngoài tăng hấp thu ở người có thai

Đường tiêm bắp:

Do giãn mạch và tăng tưới máu ở cơ nên tăng tốc độ hấp thu khi tiêm bắp

Cuối thai kỳ do ứ máu chi dưới nên tiêm bắp ở phần trên cơ thể tốc dộ hấp thu cao hơn phần dưới

3.2 Phân bố thuốc

Thể tích máu của mẹ tăng khoảng 20% ở giữa thai kỳ, khoảng 50% ở cuối thai kỳ

và trở về bình thường sau khi sinh

Sự tăng thể tích máu và tăng vùng dịch làm tăng thể tích phân bố của nhiều loại thuốc đặc biệt là những loại thuốc tan nhiều trong nước Điều này làm giảm nồng

độ thuốc trong dịch ngoại bào vì vậy thường phải tăng liều nhưng phải hết sức cẩn thận và phải theo dõi chặt chẽ đặc biệt với những thuốc có vùng trị liệu hẹp Mặc dù có sự gia tăng tổng hợp albumin nhưng do tăng dịch ngoại bào nên nồng

độ albumin máu vẫn giảm có thể giảm tới 10% Điều này ít nhiều có ảnh hưởng tới tỷ lệ gắn thuốc nhưng không cần điều chỉnh liều do ảnh hưởng này

Lượng mỡ tăng khoảng 3-4kg, làm tăng thể tích phân bố đối với những thuốc tan trong lipid, vì vậy khi dùng nhóm thuốc ngủ, gây mê … có thể gây ra tình trạng ngủ li bì sau gây mê hoặc thuốc an thần

3.3 Chuyển hóa và thải trừ thuốc

Do tăng hormone sinh dục đặc biệt là progesterone gây cảm ứng tổng hợp enzyme nên tăng chuyển hóa một số thuốc và ở mức độ khác nhau

Tốc độ lọc của cầu thận tăng có thể tới 50% (như nhóm kháng sinh beta lactam) sau vài tuần đầu thai kỳ và kéo dài sự tăng này cho tới sau khi sinh Tuy nhiên kết hợp nhiều yếu tố dẫn tới hệ số thanh thải ít thay đổi với những thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận

Nói tóm lại việc dùng thuốc trên bệnh nhân mang thai do có rất nhiều yếu tố làm thay đổi dược động học dẫn tới thay đổi tác dụng của thuốc, nhất là thuốc có tác dụng mạnh và đặc biệt có tác dụng phụ dùng liều không phù hợp sẽ ảnh hưởng đến sức khỏe không những của mẹ mà còn ảnh hưởng không tốt đến thai nhi, vì vậy để bảo đảm an toàn nên dùng thuốc làm sao ở liều thấp nhất đáp ứng yêu cầu điều trị và tốt nhất điều chỉnh liều dựa vào nồng độ thuốc trong máu

IV DÙNG THUỐC TRÊN NGƯỜI ĐANG CHO CON BÚ

Có nhiều loại thuốc sau khi mẹ dùng thì một thời gian sau xuất hiện trong sữa mẹ, thời gian và tỷ lệ thuốc có mặt trong sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau

1.1 Cách dùng: Đường dùng, liều lượng, thời điểm

1.2 Người dùng: đặc điểm sinh lý của mỗi người, lượng sữa, thành phần dinh

dưỡng của sữa đặc biệt là tỷ lệ lipid thay đổi theo thời gian sáng giàu lipid hơn chiều, sữa non ít lipid, pH của sữa (thường pH = 7) Lipid nhiều hơn, protein ít hơn và pH thấp hơn huyết tương

1.3 Thuốc: Loại thuốc, tính chất lý hóa của thuốc

pKa: Do pH của sữa thấp hơn pH huyết tương nên sữa như là cái bẫy ion đối với các thuốc base yếu

VD Erythromycin có pKa = 8,8 có tỷ lệ nồng độ sữa/huyết tương máu mẹ = 7; penicillin có pKa = 2,7 có tỷ lệ nồng độ sữa/huyết tương máu mẹ = 0,2

Tính tan trong lipid: sữa có tỷ lệ lipid cao hơn huyết tương nên các thuốc tan trong lipid có tỷ lệ trong sữa cao đặc biệt vào buổi sang

Phân tử lượng: thuốc có phân tử lượng nhỏ có mặt trong sữa nhiều, thuốc có phân

tử lớn như heparin có mặt trong sữa không đáng kể

Khả năng liên kết với protein huyết tương: thuốc có sự liên kết cao với protein có nồng độ thấp trong sữa

1.4 Thời điểm bú

Lượng thuốc vào trẻ còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong sữa và máu mẹ Thời điểm bú mà tại đó nồng độ thuốc trong máu mẹ cao thì lượng thuốc vào trẻ cao và ngược lại Ngoài ra còn phụ thuộc vào khả năng bú của trẻ

1.5 Các yếu tố DĐH cần lưu ý khi sử dụng thuốc trên người mẹ đang cho con

bú

Các thông số liên quan đến thuốc:

 Tỷ lệ nồng độ thuốc sữa/huyết tương

 Thời gian đạt nồng độ đỉnh

 T1/2

 Tỷ lệ thuốc trẻ bú so với tổng liều dùng

Nguyên tắc sử dụng thuốc ở phụ nữ đang cho con bú:

Để hạn chế tối đa tác dụng xấu của thuốc đối với trẻ, cần lưu ý

 Hạn chế tối đa việc dùng thuốc

 Nếu phải dùng thuốc cho mẹ thì nên chọn thuốc có tỷ lệ nồng độ thuốc sữa/huyết tương thấp nhất và có t1/2 ngắn nhất

 Tránh dùng liều cao, nên dùng thời gian ngắn nhưng có hiệu quả điều trị

V SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU TRÊN NGƯỜI SUY GAN

5.1 Suy giảm chức năng gan

Những bệnh lý về gan dẫn tới:

Thay đổi khả năng chuyển hóa tại gan

Rối loạn bài tiết mật

Giảm tổng hợp protein máu

Những biến đổi phụ thuộc vào bệnh lý của gan

Bệnh gan Lưu lượng máu

 Giảm dòng máu qua gan

 Giảm khả năng chuyển hóa thuốc tại gan

Một số thuốc dùng qua đường uống trãi qua chuyển hóa lần thứ nhất tại gan (thông thường làm giảm hoạt tính thuốc hấp thu) trong trường hợp bệnh lý về gan giảm quá trình chuyển hóa này nên dẫn tới có nguy cơ tăng lượng thuốc trong máu

VD Propranolol, morphin, nitroglycerin… nếu dùng liều như người bình thường

sẽ làm tăng độc tính, nguy hiểm hơn nữa nếu dùng kèm theo một loại thuốc khác

5.3 Thể tích phân bố

Giảm tổng hợp protein của gan dẫn tới tăng tỷ lệ thuốc tự do đặc biệt với những thuốc có tỷ lệ liên kết cao với protein như propranolol, tỷ lệ thuốc tự do càng cao thì càng tăng Vd

Thể tích nước của dịch ngoại bào tăng nếu có ứ trệ tuần hoàn ở tĩnh mạch cửa (đặc biệt trong xơ gan) làm tăng Vd đối với thuốc hòa tan trong nước

5.4 Độ thanh thải qua gan (CL H )

Các yếu tố ảnh hưởng tới CLH:

 Tốc độ thuốc qua gan (phụ thuộc vào lưu lượng máu qua gan)

 Tỷ lệ thuốc liên kết với protein

 Hoạt tính enzyme gan

 CLH là hệ số thanh thải thuốc của gan

 QH là lưu lượng máu qua gan

 CLi là hệ số thanh thải thuốc nội tại của gan (i: intrinsic, do hoạt tính của enzyme quyết định)

 fu tỷ lệ thuốc không liên kết với protein (u: unbound)

 EH là hệ số thải trừ (còn gọi là chiết xuất hay ly trích) thuốc của gan

Cp - CH

EH =

Cp

EH có giá trị từ 0 đến 1

Tổn thương gan do bệnh lý làm thay đổi EH:

 Những thuốc có EH > 0,7 thì CLH gần bằng QH suy ra CLH phụ thuộc chủ yếu vào QH, tỷ lệ thuốc tự do và chuyển hóa thuốc tại gan ít ảnh hưởng tới sự thải trừ thuốc của gan

 Những thuốc có EH < 0,3 thì CLH gần bằng fu.CLi suy ra CLH thay đổi phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc tự do và chuyển hóa thuốc tại gan

Như vậy thuốc có EH < 0,3 nhạy cảm với các hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế tổng hợp enzyme gan hơn các thuốc có EH > 0,7

5.5 Thời gian bán thải (t 1/2 )

0,693 Vd

t1/2 =

CLT

Suy gan: Giảm tổng hợp protein tăng nồng độ thuốc tự do tăng Vd

Giảm lưu lượng máu qua gan, giảm chuyển hóa thuốc giảm CLT Dẫn tới tăng t1/2

5.6 Điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc trên người suy giảm chức năng gan

Có 3 nguyên tắc cơ bản khi sử dụng thuốc trên người suy gan:

 Chọn thuốc thải trừ kém qua gan (chuyển hóa thấp) hoặc thải trừ chủ yếu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic

 Chọn thuốc có tỷ lệ liên kết với protein thấp

 Điều chỉnh liều dựa vào dấu hiệu lâm sàng (mỗi thuốc có sự điều chỉnh riêng)

VD1 Tỷ lệ chuyển hóa qua gan và liên kết với protein của một số nhóm thuốc

Nhóm thuốc Tên thuốc % chuyển hóa % LK pro

Chống tăng

huyết áp

Reserpine Candesartan Benazepril Captopril Ramipril*

Propranolol Metopronolol Esmolol Amlodipine Diltiazem verapamil

~ 100

52

54 40-50

98 70-80

90 Thuốc an thần

(dẫn xuất

bezodiazepin)

Diazepam Oxazepam Lorazepam

100

100 (chuyển hóa pha 2)

100

90-99

Kháng sinh

Cefepim Cefoperzon Ceftriazon Cefradin

Erythromycin Dirithromycin

70

85

95

80 70-90 15-30

 Dùng hạ huyết áp tốt cho người tiểu đường, tăng a uric máu

VD2 Liều khuyến cáo pefloxacin bình thường 8mg/kg truyền tĩnh mạch trong vòng 60 phút cho người suy gan, khoảng cách đưa thuốc tiếp theo tùy thuộc dấu hiệu lâm sàng suy giảm chức năng gan như sau:

Triệu chứng lâm sàng Khoảng cách đưa thuốc

Nếu không có vàng da và cổ trướng 2 lần/24g

Vừa vàng da vừa cổ trướng 1 lần/48g

VI SỬ DỤNG THUỐC TRÊN NGƯỜI SUY THẬN

 Quá trình dược động học của thuốc ở người suy thận

Biến đổi so với bình thường Nguyên nhân

Sự hấp thu thuốc

- Uống

- Tiêm bắp

Tăng AUC Thay đổi hấp thu

Ứ trệ tuần hoàn (đặc biệt gan-ruột)

Sự phân bố Vd nhiều thuốc

Thuốc tự do/máu

albumin máu Chuyển hóa ở gan Ít biến đổi

Sự bài tiết thuốc

Thận rất ảnh hưởng