Những bệnh lý về gan dẫn tới:
Thay đổi khả năng chuyển hóa tại gan Rối loạn bài tiết mật
Giảm tổng hợp protein máu
Những biến đổi phụ thuộc vào bệnh lý của gan Bệnh gan Lưu lượng máu
qua gan
Khối lượng gan Chức năng tế bào gan Xơ gan:
Vừa
Nặng
hoặc
Viêm gan:
Virus
Rượu
hoặc
hoặc
hoặc
hoặc
5.2. Sinh khả dụng F có thể tăng do:
Giảm dòng máu qua gan
Giảm khả năng chuyển hóa thuốc tại gan
Một số thuốc dùng qua đường uống trãi qua chuyển hóa lần thứ nhất tại gan (thông thường làm giảm hoạt tính thuốc hấp thu) trong trường hợp bệnh lý về gan giảm quá trình chuyển hóa này nên dẫn tới có nguy cơ tăng lượng thuốc trong máu.
VD. Propranolol, morphin, nitroglycerin… nếu dùng liều như người bình thường sẽ làm tăng độc tính, nguy hiểm hơn nữa nếu dùng kèm theo một loại thuốc khác có tác dụng kìm hãm CytP450.
Thuốc Tăng F (%)
Labetalol 91
Midazolam 100
Morphin 115
Nifedipin 78
Propranolol 67
Verapamil 60
5.3. Thể tích phân bố
Giảm tổng hợp protein của gan dẫn tới tăng tỷ lệ thuốc tự do đặc biệt với những thuốc có tỷ lệ liên kết cao với protein như propranolol, tỷ lệ thuốc tự do càng cao thì càng tăng Vd.
Thể tích nước của dịch ngoại bào tăng nếu có ứ trệ tuần hoàn ở tĩnh mạch cửa (đặc biệt trong xơ gan) làm tăng Vd đối với thuốc hòa tan trong nước.
5.4. Độ thanh thải qua gan (CLH) Các yếu tố ảnh hưởng tới CLH:
Tốc độ thuốc qua gan (phụ thuộc vào lưu lượng máu qua gan)
Tỷ lệ thuốc liên kết với protein
Hoạt tính enzyme gan CLH được tính bằng phương trình fu . CLi
CLH = QH = QH EH
QH + fu . CLi Trong đó:
CLH là hệ số thanh thải thuốc của gan
QH là lưu lượng máu qua gan
CLi là hệ số thanh thải thuốc nội tại của gan (i: intrinsic, do hoạt tính của enzyme quyết định)
fu tỷ lệ thuốc không liên kết với protein (u: unbound)
EH là hệ số thải trừ (còn gọi là chiết xuất hay ly trích) thuốc của gan Cp - CH
EH = Cp
EH có giá trị từ 0 đến 1
Tổn thương gan do bệnh lý làm thay đổi EH:
Những thuốc có EH > 0,7 thì CLH gần bằng QH suy ra CLH phụ thuộc chủ yếu vào QH, tỷ lệ thuốc tự do và chuyển hóa thuốc tại gan ít ảnh hưởng tới sự thải trừ thuốc của gan.
Những thuốc có EH < 0,3 thì CLH gần bằng fu.CLi suy ra CLH thay đổi phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc tự do và chuyển hóa thuốc tại gan.
Như vậy thuốc có EH < 0,3 nhạy cảm với các hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế tổng hợp enzyme gan hơn các thuốc có EH > 0,7.
5.5. Thời gian bán thải (t1/2).
0,693 . Vd t1/2 =
CLT
Suy gan: Giảm tổng hợp protein tăng nồng độ thuốc tự do tăng Vd
Giảm lưu lượng máu qua gan, giảm chuyển hóa thuốc giảm CLT Dẫn tới tăng t1/2.
5.6. Điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc trên người suy giảm chức năng gan Có 3 nguyên tắc cơ bản khi sử dụng thuốc trên người suy gan:
Chọn thuốc thải trừ kém qua gan (chuyển hóa thấp) hoặc thải trừ chủ yếu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic.
Chọn thuốc có tỷ lệ liên kết với protein thấp
Điều chỉnh liều dựa vào dấu hiệu lâm sàng (mỗi thuốc có sự điều chỉnh riêng).
VD1. Tỷ lệ chuyển hóa qua gan và liên kết với protein của một số nhóm thuốc Nhóm thuốc Tên thuốc % chuyển hóa % LK pro.
Chống tăng huyết áp
Reserpine Candesartan Benazepril Captopril Ramipril*
Propranolol Metopronolol Esmolol Amlodipine Diltiazem verapamil
~ 100 52 54 40-50 70 95 85 90 90 95 97
Cao 97 30 73 90 5-10 80-85 98 70-80 90 Thuốc an thần
(dẫn xuất bezodiazepin)
Diazepam Oxazepam Lorazepam
100
100 (chuyển hóa pha 2)
100
90-99
Kháng sinh
Cefepim Cefoperzon Ceftriazon Cefradin
15 80 70 0
19 82-93 85-90 6-20 Clarithromycin
Erythromycin Dirithromycin
70 85 95
80 70-90 15-30
Dùng hạ huyết áp tốt cho người tiểu đường, tăng a. uric máu
VD2. Liều khuyến cáo pefloxacin bình thường 8mg/kg truyền tĩnh mạch trong vòng 60 phút cho người suy gan, khoảng cách đưa thuốc tiếp theo tùy thuộc dấu hiệu lâm sàng suy giảm chức năng gan như sau:
Triệu chứng lâm sàng Khoảng cách đưa thuốc Nếu không có vàng da và cổ trướng 2 lần/24g
Nếu có vàng da 1 lần/24g
Nếu có cổ trướng 1 lần/36g
Vừa vàng da vừa cổ trướng 1 lần/48g