Hóa trị liệu điều trị lao

Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng, dượcđộng học, chỉ định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc nếu có của các thuốc điều trị lao thiết yếu: Isoniazid H, rifampicin R, pyrazi

HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ LAO

Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà Nội

1 Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng, dược

động học, chỉ định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc (nếu có) của các thuốc điều trị lao thiết yếu: Isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), ethambutol (E), streptomycin (S), rifabutin (Rfb), rifapentin (Rpt)

2 Phân tích vai trò của các thuốc trong điều trị lao

Mục tiêu học tập

streptomycin là KS aminosid=> xem ph ầ n KS

ĐẠI CƯƠNG HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ LAO

• Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý

• Nguyên tắc điều trị

Mycobacterium tuberculosis = BK

Mycobacterium atypiques (Mycobacterium avium

complex, MAC)  nhiễm trùng cơ hội trong HIV/AIDS

Mycobacterium leprae  bệnh phong

Đặc điểm vi khuẩn

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

các thuốc chống lao

Vi khuẩn lao

Phát triển nhanh, ngoại

bào (ổ áp xe,hang lao):

10 7 -10 9 VK

Tổn thương kín, thiếu oxy, bán ngủ/ít chuyển hóa (bã đậu): 10 4 -10 5

VK

Bán ngủ/môi trường acid (ĐTB, tổ chức hoại tử, viêm tiến triển): 10 2 -10 3 VK

Tấn công : diệt khuẩn,

ngăn ngừa xuất hiện

Các qu ầ n th ể lao ptrien nhanh, ch ậ m, t ừ ng đợ t và bán ng ủ , trong mtrg p th ấ p

m ỗ i lo ạ i KS ư u tiên trên 1 lo ạ i qu ẩ n th ể khác nhau

qthe ptrien nhanh

bán ng ủ chuy ể n hóa t ừ ng đợ t

pH th ấ p VD nh ư viêm ti ế n tri ể n trong đạ i th ự c bào

pH th ấ p thì PZA t ă ng tác d ụ ng,

pH t ă ng thì gi ả m tác d ụ ng và pH trung tính thf g ầ n nh ư ko có td

Lao kháng thuốc

Tích lũy kháng thuốc của trực khuẩn lao với streptomycin

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

các thuốc chống lao

→ cần phối hợp thuốc và điều trị trong thời gian dài

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ LAO

1 Phối hợp các thuốc chống lao

2 Phải dùng thuốc đúng liều

3 Phải dùng thuốc đều đặn

4 Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công

và duy trì

Bộ Y tế (2018) Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao

1 Tất cả các bác sĩ; phải được tập huấn và báo cáo theo đúng quy định.

2 Sử dụng phác đồ chuẩn thống nhất trong toàn quốc

3 Điều trị sớm ngay sau khi được chẩn đoán

4 Điều trị phải được theo dõi và kiểm soát trực tiếp

5 Thầy thuốc cần tư vấn đầy đủ cho người bệnh.

6 Chương trình CLQG cung cấp thuốc chống lao

7 Đối với người bệnh lao đa kháng, cần thực hiện chăm sóc giảm nhẹ và

hỗ trợ tâm lý xã hội trong và sau quá trình điều trị

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1):

Isoniazid (H), rifampicin (R), ethambuton (E), pyrazinamid (Z), streptomycin (S),

Rifabutin (Rfb), rifapentin (Rpt)

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

DỰ PHÒNG BỆNH LAO

Isoniazid (H), rifampicin (R), rifapentin (Rpt)

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

Vách TB Màng TB

Isoniazid, ethionamid, delamanid: (-) tổng hợp a mycolic

Ethambutol: (-) tổng hợp vách TB

Pyrazynamid: (-) tổng hợp màng TB

Rifampin, rifabutin, rifapentin : ức chế RNA polymerase

Streptomycin, fluoroquinolon, macrolid

Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị lao

Bedaquilin (Sirturo):

(-) ATP synthase

PH Ả I H Ọ C

=> ứ c ch ế TH RNA

ISONIAZID (INH) • Cơ chế tác dụng

− Ức chế tổng hợp acid mycolic

thành tế bào

− Ức chế tổng hợp acid nucleic

NAT2: N-acetyltransferase type 2

InhA: enoyl acyl carrier protein reductase

PYRAZINAMID (PZA)

Tác dụng của PZA phải thông qua dẫn chất

chuyển hóa acid pyrazinoic (POA)

Cơ chế

- Ức chế enzym tổng hợp a béo typ 1 ức chế T.H a.mycolic

- Giảm pH nội bào

- Rối loạn vận chuyển qua màng

c ũ ng là ti ề n thu ố c nh ư iso

chuy ể n nh ờ e p ỷ razinamidase

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

ISONIAZID (INH) • Cơ chế tác dụng

− Ức chế tổng hợp acid mycolic

thành tế bào

− Ức chế tổng hợp acid nucleic

VK kháng thuốc

NAT2: N-acetyltransferase type 2

InhA : enoyl acyl carrier protein reductase

DHFR: dihydrofolate reductase

độ t bi ế n enzym chuy ể n hóa

c ơ ch ế gi ố ng v ớ i p ỷ azinamid

PYRAZINAMID (PZA)

Tác dụng của PZA phải thông qua dẫn chất

chuyển hóa acid pyrazinoic (POA)

Cơ chế

- Ức chế enzym tổng hợp a béo typ 1 ức chế T.H a.mycolic

- Giảm pH nội bào

- Rối loạn vận chuyển qua màng

Kháng thuốc

TÁC DỤNG

H Kìm khuẩn với VK trạng thái nghỉ, diệt khuẩn với VK

phân chia nhanh Dùng đơn độc dễ kháng (1/106)Diệt khuẩn nội bào và ngoại bào

Không đề kháng chéo với các thuốc khác

R Diệt khuẩn (tác dụng cả lên thể ngủ)

Diệt khuẩn nội bào và ngoại bào

Z Nội bào, tác dụng tốt trong môi trường acid

Hiệu quả nhất trong 2 tháng đầu, dễ kháng thuốc

S Diệt khuẩn ngoại bào

PH Ả I H Ọ C

CH Ỉ DÙNG Ở G Đ t ấ n công, không dùng duy trì

Dược động học

• Isoniazid

– Hấp thu tốt qua đường uống

– Phân bố rộng rãi, thâm nhập

tốt vào dịch não tủy, hang lao

– Chuyển hóa: acetyl hóa

nhanh, chậm

– Thải trừ qua thận

chuy ể n hóa qua N-acetyltrancerase

g ắ n vào các protein gan = gây độ c gan thông qua CYP 2E1, c ả m ứ ng CYP 2E1

ĐẶ C TR Ư NG C Ủ A ISO

Dược động học

Rifampicin

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

- Thức ăn làm giảm và chậm hấp thu

- Phân bố tốt vào các mô và dịch trong cơ thể (dịch phếquản, dịch não tủy, sữa mẹ,…)

=> xa b ữ a ă n

Dược động học

Rifampicin ch ấ t đ i ể n hình gây c ả m ứ ng enzym

liên quan đế n đ tr ị lao ở BN HIV (t ỉ l ệ nhi ễ m lao cao), các thu ố c đ tr ị HIV s ẽ chuy ể n hóa qua CYP3A, => khi dùng rifampicin (rifampin) gây t ươ ng tác thu ố c r ấ t m ạ nh => đố i v ớ i BN HIV, để đ tr ị lao s ẽ dùng

Rifambutin (t ươ ng tác y ế u)

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

- Phân bố tốt vào các mô, dịch cơ thể (gan, phổi, dịch não tủy)

- Thấm tốt vào nội bào

Streptomycin (ks aminosid)

Dược động học

nhìn chug, Pyra, Iso, Rifam đề u h ấ p thu t ố t qua tiêu hóa, phân b ố t ố t vào mô

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Độc tính trên gan (H, Z, R): viêm gan, hoại tử tế bào gan (H+R>H>>Z>R)

- Yếu tố nguy cơ: tuổi, nghiện rượu, bệnh gan mạn tính hoặc

tiền sử bệnh gan, nữ, nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, dùngphối hợp các thuốc có cùng độc tính trên gan

Kiểm tra chức năng gan trước điều trị và định kỳ trong quátrình điều trị (4-6 tuần nếu BN>35t, uống rượu hàng ngày,tiền sử bệnh gan)

- Viêm gan do thuốc điều trị lao dừng thuốc chức năng

gan khôi phục → dùng lại H,Z, R:

+ Men gan ≤ 5 ULN + ko triệu chứng: điều trị hỗ trợ

+ Men gan: trong khoảng 5-10 ULN hoặc ≥ 2,5 ULN kèm triệuchứng: ngừng thuốc + điều trị hỗ trợ

+ Men gan > 10 ULN: ngừng thuốc + điều trị tích cực

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

H - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm ở chi

(Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện

rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai)

→ Pyridoxin 10-50mg/ngày

- Thần kinh TW: co giật, mất điều hòa, suy giảm trí nhớ

(lq đế n thi ế u vtm B6 = ph ả i b ổ

sung)

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

H - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm ở chi

(Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai)

→ Pyridoxin 10-50mg/ngày

- Thần kinh TW: co giật, mất điều hòa, suy giảm trí nhớ

R - Hội chứng giả cúm: sốt,ớn lạnh, nhức đầu, khó thở

- Biến màu các dịch cơ thể (màu đỏ cam) → Tiếp tục dùng thuốc

- Kích ứng đường tiêu hóa → Uống sau bữa ăn

- Xuất huyết dưới da, thiếu máu tan máu → Ngừng dùng thuốc

Z - Tăng a.uric máu, đau khớp, gút cấp (a pyrazinoic (-) bài tiết

a.uric) → Điều trị bằng NSAIDs; thận trọng với người bị gút cấp,

có tiền sử bệnh gút, tăng a.uric máu

Dẫn chất chuyển hóa POA của PZA ức

chế thải trừ acid uric ở ống thận

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

H - Viêm dây thần kinh ngoại biên: dị cảm ở chi

(Yếu tố nguy cơ: suy người dinh dưỡng, tiểu đường, nghiện

rượu, suy thận mạn, HIV, phụ nữ có thai)

→ Pyridoxin 10-50mg/ngày

- Thần kinh TW: co giật, mất điều hòa, suy giảm trí nhớ

S - Độc trên thính giác (PNCT), tiền đình: ù tai, chóng mặt, điếc

→Kiểm tra thính lực trước điều trị và định kỳ đánh giá lại

R - Hội chứng giả cúm: sốt,ớn lạnh, nhức đầu, khó thở

- Biến màu các dịch cơ thể (màu đỏ cam) → Tiếp tục dùng thuốc

- Kích ứng đường tiêu hóa → Uống sau bữa ăn

- Xuất huyết dưới da, thiếu máu tan máu → Ngừng dùng thuốc

Z - Tăng a.uric máu, đau khớp, gút cấp (a pyrazinoic (-) bài tiết

a.uric) → Điều trị bằng NSAIDs; thận trọng với người bị gút cấp,

có tiền sử bệnh gút, tăng a.uric máu

E - Viêm dây thần kinh thị giác (liều và thời gian điều trị): giảm thị

lực, mù màu xanh, đỏ → Kiểm tra thị lực trước điều trị và định kỳ đánh giá lại Thận trọng: trẻ em < 5 tuổi, người già, người ST

Isoniazid (-) CYP 2C19, 3A

TƯƠNG TÁC THUỐC

- Rifamycins: : cảm ứng enzym

gan (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4)

Rifampin > rifapentin > rifabutin

(sử dụng trên bệnh nhân

HIV/AIDS)

- Rifampicin và isoniazid: CYP

2E1 => tăng độc tính trên gan

khi phối hợp

(ki ể m tra gan tr ướ c khi đ tri, n ế u suy gan, thì chuy ể n sang thu ố c hàng 2