Hóa trị liệu ung thư

Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số những tế bào ở phía ngoài, chủ yếu trong tình trạng tăng trưởng nhạy cảm và bị tiêu; những tế bào ở tình trạng không tăng trưởng có thể[r]

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Ken Thai (thaikminh)

THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

Một số định nghĩa

- Khối u, ung thƣ (neoplasms): một dạng phát triển mới

và bệnh hoạn của mô

Leukemia: sản xuất gấp đôi, gấp ba lượng bạch cầu bình thường

+ leukemia cấp tính: can thiệp vào sự sản xuất bình

thường những tế bào máu trắng trưởng thành

+ leukemia mạn tính: sản xuất những tế bào máu trắng

trưởng thành bất thường

-Di căn (metastases): khối u ác tính cuối cùng sẽ di căn nếu không điều trị.

tế bào của khối u ác tính

phát tán khỏi khối u ban đầu

hệ bạch huyết và mạch máu

khối u thứ cấp

CÁC BỆNH UNG THƢ CÓ THỂ CHỮA KHỎI

Ung thƣ nhau, bạch cầu cấp trẻ em dòng lympho Bệnh Hodgkin, một số ung thƣ lympho (Burkin) Ung thƣ tinh hoàn, K buồng trứng

-Những nguyên tắc quan trọng

• Sự tăng trưởng (proliferation)

Hai mặt quan trọng của đời sống tế bào:

(1)sự tổng hợp ADN cùng sự gián phân để tạo những tế bào mới (2) sự biệt hóa tế bào để tạo ra những tế bào được biệt hóa

sự biểu hiện giảm của chất ức chế tăng trưởng sẽ dẫn đến mất việc kiểm soát bình thường sự tăng trưởng, đưa

đến sự sinh sôi nẩy nở tế bào gia tăng bất thường.

Nguyên nhân căn cơ của những sự khác thường nầy ở

mức độ tế bào chưa được xác định một cách hoàn toàn

Tuy nhiên, người ta tin là do proto-oncogen , gen kiểm soát

sự tăng trưởng và biệt hóa bình thường, được chuyển thành

oncogen

Oncogen làm biến đổi cơ chế kiểm soát tế bào, kích thích những tiến trình cổ vũ sự phát triển tế bào

* Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa

- G1/S và G2/M: 2 điểm kiểm sóat chủ yếu trong CKTB

- Yếu tố tăng trưởng và chất ức chế tăng trưởng (p53)

bào ngủ và chết nên có sự gia tăng hệ thống về số

lượng tế bào.

Ở những khối u, tế bào mới được tạo ra trong những

vùng thiếu oxy, gần trung tâm khối u hơn và ‘poorly

perfused’ (được sinh ra trong tình trạng không tăng

trưởng) Những tế bào này không nhạy cảm với thuốc

Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số những tế bào ở phía ngoài, chủ yếu trong tình trạng tăng trưởng nhạy cảm và bị tiêu; những tế bào ở tình trạng không

tăng trưởng có thể chuyển thành tình trạng tăng trưởng.

Để diệt tận gốc khối u cần phải nhiều chu kỳ hóa trị liệu ung thƣ.

Căn bản sinh hóa về ung thƣ

- Kết quả của sự đa đột biến

- Quá trình hình thành ung thƣ và sự di căn bao gồm:

(1) Sự đột biến khởi đầu

(2) Giai đoạn tiến triển xảy ra trong suốt thời gian tế bào đột biến phát triển được trợ giúp bằng cách tiếp xúc với những hợp chất non-genotoxic khác.

(3) Một khối u nhỏ lành tính được tạo thành hay một chứng

loạn sản nhẹ xảy ra trong thời gian phát triển của phenotype

ác tính

(4) Khối u ác tính sơ khởi được hình thành

(5) Tế bào long ra, và định vị tại một vị trí xa và khối u thứ hai hình thành (di căn).

mặc dù chúng thường xuyên gây đột biến Không có sự

kích thích thứ cấp, sự chuyển dạng thành tế bào ác tính

không xảy ra Tuy nhiên, nếu những tế bào nầy tiếp xúc với một promoter , sự trỗi dậy của phenotype ác tính sẽ xảy ra.

Promoters trong sự vắng mặt của initiator nói chung sẽ

không gây độc tính trên gen (genotoxic) hay gây đột biến gen (mutagenic)

Vài promoter quan trọng bao gồm:

-12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetat (TPA)

- thuốc trừ sâu clor hữu cơ

- hormone thí dụ estrogen.

N N

Chất sinh ung thư Lọai ung thư Nguồn từ môi trường

Hydrocarbon da, phỗi tiếp xúc hắc ín, sản phẩm đốt

Ánh sáng UV da người tắm nắng, làm việc dứơi nắng

Tác nhân alkyl hóa xương, bang quang tác nhân hóa trị liệu ung thư

- Virus oncogenic

Có nhiều ung thư ở người mà nguyên nhân có thể liên quan đến virus

- Biểu hiện gen bị biến đổi

(1) biểu hiện oncogen bất thường hay gia tăng hoặc

(2) hoạt tính bị giảm của những chất kìm hãm khối u (anti-oncogen).

Thí dụ: sự đột biến của p53 có thể cho phép sự sinh sôi nẩy nở của những tế bào đột biến.

Điều trị ung thư

- Phẫu thuật

- Xạ trị

- Hóa trị liệu

- Nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu

(là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư)

Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại Hoa kỳ Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu.

Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu

Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm

2009 tại thị trường Hoa kỳ

Tổng doanh số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu

chiếm 86% doanh số

(Đơn vị tỷ USD)50% doanh số

Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng

Mở rộng các chỉ định của imatinib dựa trên sự chấp thuận của

Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US FDA) từ năm 2001-2009

Các thụ thể liên kết tyrosin kinase

Imatinib (Gleevec ® , Glivec ® , Novartis)

thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR, epidermal growth factor receptor)

Mục đích của hóa trị liệu: là điều trị một ung thư đặc hiệu

- làm giảm kích thước của khối u trước khi giải phẫu,

- làm khối u nhạy cảm hơn đối với xạ trị,

- hoặc chặn đứng di căn sau khi khối u được lấy đi

Hữu ích trong loại trừ khối u kích thước nhỏ; kém hiệu quả ở khối u lớn vì ở khối u lớn thì sự tưới máu bị kém và các tác nhân hóa trị liệu ung thư khó vào đến bên trong

Thiếu tính chọn lọc của những tác nhân hóa trị liệu đối với tế bào bình thường

so với tế bào ác tính

Tế bào ác tính, sinh sôi nẩy nở nhanh, bắt giữ những chất ngoại bào (thu

nhận thuốc) ở một tốc độ lớn hơn tế bào bình thường

Một vài loại tế bào bình thường sinh sôi nẩy nở nhanh như tế bào tóc, tế bào tủy xương, tế bào viền của dạ dày-ruột

rụng tóc, ức chế hệ miễn dịch, buồn nôn và tiêu chảy Những tác dụng nầy sẽ biến mất khi ngừng hóa trị liệu

Hóa trị liệu ung thƣ

Thành công của hóa trị liệu ung thƣ

Sự phát hiện sớm là đóng vai trò quan trọng để có được tỉ lệ sống sau 5 năm vì những khối u như thế thường nhỏ và những khối u thứ hai thường không xuất hiện.

Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU

1 TÁC NHÂN ALKYL HÓA

2 CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG

NUCLEOSID

3 KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƯ

4 TÁC NHÂN CHỐNG PHÂN BÀO

5 HORMON LIỆU PHÁP

6 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÁC

Điều trị ung thƣ – HÓA TRỊ LIỆU

1 TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Estramustin, Cyclophosphamid, Ifosphamid

MESNA: giải độc

Streptozocin

2 CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG

NUCLEOSID

-Chất chống chuyển hóa pyrimidin: cấu trúc tương tự Cytosin (C),

Thymin (T), và Uracil (U)

U: 5-Fluorouracil FU), 5-Ethynyluracil, Floxuridin

(5-fluorodeoxyuridin) , Cytarabin (ARA-C), Gemcitabin

-Chất chống chuyển hóa purin: Adenin (A) - Guanin (G)

G: 6- Mercaptopurin (6-MP), 6-Thioguanin,

A: Fludarabin phosphat, Cladribin (2-chloro fludarabin)

-Các chất chống chuyển hóa khác

Acid folic: Methotrexat (MTX)

Chất giải độc tế bào: Calcium leucovorin

Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU

3 KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƢ

-Bleomycin: glycopeptid - đa cơ chế, tạo phức chelat là

chính

-Dactinomycin hay actinomycin D: lèn vào DNA, ức chế

topoisomerase

-Mitomycin C: alkyl hóa

-Anthracyclin: Doxorubicin, Daunorubicin, idarubicin,

epirubicin, valrubicin: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase

-Mitoxantron: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase

Điều trị ung thƣ – HÓA TRỊ LIỆU

4 TÁC NHÂN CHỐNG PHÂN BÀO

- Alkaloid Vinca: Vincristin, Vinblastin, và Vinorelbin

Ức chế sự thành lập vi ống và thoi tơ vô sắc

- Taxan – Paclitaxel và Docetaxel

Ức chế sự phân hủy của vi ống

Điều trị ung thƣ – HÓA TRỊ LIỆU

5 HORMON LIỆU PHÁP

Estrogen

- Chất kháng estrogen: Tamoxifen, Toremifen

- Chất ức chế aromatase: Anastrozol, Letrozol

Androgen

- Chất kháng androgen: flutamid, bicalutamid, nilutamid

- Chất chủ vận GnRH: Leuprolid (leuprorelin), goserelin

- Chất đối vận GnRH: abarelix

Điều trị ung thƣ – HÓA TRỊ LIỆU

6 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ KHÁC

Epipodophyllotoxin: etoposid, teniposid - lèn vào DNA, ức

chế topoisomerase

Mitotan: ung thư võ thượng thận

Retinoid: Tretinoin, Alitretinoin

Camptothecin: Topotecan và Irinotecan - lèn vào DNA, ức

chế topoisomerase

Điều trị ung thƣ – HÓA TRỊ LIỆU

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Cơ chế tác động

HN

N N O

H2N

ADN

N

Cl R

+ HN

N N O

H2N

ADN

N

N R

N N

NH O

ADN

NH2

Sự alkyl hóa guanin trong ADN bằng tác nhân alkyl hóa

Các tác nhân alkyl hóa tác động bằng cách alkyl hóa ADN Vị trí alkyl hóa thông thường nhất

là vị trí N-7 của guanin Những vị trí khác trên những base ADN (guanin, adenin, thymin hoặc cytosin) hay những oxygen phosphat của xương sống ADN cũng có thể bị alkyl hóa

Một khi sự alkyl hóa ADN xảy ra, những vị trí alkyl hóa bị tách đưa đến sự vỡ chuỗi đơn ADN.

Mặc dù phản ứng với ADN được cho là quan trọng nhất

Những tác nhân alkyl hóa 2 chức có thể gây ra ‘inter và intra strand links’ ‘Inter-strand links’ tạo thành từ những ion meclorethamin aziridium, ngăn cản sự tách ADN và gây độc tính tế bào

cross-Các kiểu cầu nối của DNA

Các tác nhân alkyl

hóa hiệu quả nhất

trong phase G1 hoặc

pha S Sự sửa chữa

lại những tế bào sinh

sôi nhanh, điều tiên

đoán này được quan

sát thấy trong lâm

sàng

Cầu nối DNA xuyên chuỗi

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Sự tạo thành ion aziridinium từ nitrogen mustard;

Nu: = tác nhân ái nhân (vd: N-7 của guanin)

không hiện diện ở dạng

hoạt tính trong một vài

phút sau khi dùng

Carcinoma phổi, CLL, chronic myelocytic leukemia, Hodgkin’s lymphoma, lymphosarcoma

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

* Nitrogen mustard

Clorambucil

Sự thế alkyl bằng một vòng thơm làm giảm tính phản ứng

Đủ bền cho sự hấp thu và phân phối

Nhóm butyric điều biến tinh tan, tính phản ứng, sự chuyển hóa

CLL, Hodgkin’s & non-Hodgkin’s lymphoma

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Hội nhập vào trong những phần được hy vọng là tích tụ ưu đãi ở tế bào khối u

Đồng phân L của phenylalanin được vận chuyển vào trong tế bào ưu thế hơn, được giả định với sự trợ giúp của một transporter L-amino acid hoạt động

Chemical degradation of melphalan

Sinh khả dụng đường uống của mephalan rất thay đổi có thể do sự phân hủy nhanh thành dẫn chất mono và dihydroxy

Tác dụng hút electron của nhóm amino proton hóa làm cản trở sự tạo thành ion aziridinium và sự thủy giải chất nầy sau đó

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

* Nitrogen mustard

Estramustin

O C N O

Cl

Cl

O P

O O O

Na Na

estramustin phosphat

(Site-directed nitrogen mustards)

Estramustine was designed as a prodrug, since the electron density of its nitrogen atom is not sufficient to trigger aziridinium formation because of the electron-withdrawing effect of the carbonyl group

Estramustinewas thus expected to target estrogenic hormone receptors before release of the active nitrogen mustard group following cleavage of the carbamate ester link However, this function was stable to

enzymatic cleavage, and therefore estramustine did not possess alkylating activity

On the other hand, estramustine is also active in tissues and cell lines which lack estrogen receptors, and therefore its antitumor activity is not hormone related On exposure to estramustine, cells were arrested in the metaphase and the mitotic spindle was absent, which suggested that estramustine acts by interaction with microtubules to promote microtubule disassembly.

Estramustine has moderateactivity against prostate cancers because of the existence in the prostate of the so-called estramustine binding protein (EMBP), which facilitates its uptake.

Liên kết carbamat ester bền Thực tế estramustin không có họat tính alkyl hóa

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Nitrogen mustard

Cyclophosphamid

P N

OONH

Cl

Clcyclophosphamid

Site-directed nitrogen mustards

Another strategy for the development of site-directed nitrogen mustards can be selective

bioactivation of prodrug forms if biochemical differences can be found between a tumor and normal tissue Thus, a report stating that some tumors contain high levels of phosphoramidases led to the design of prodrug nitrogen mustards, which were expected to be activated by phosphoramide

enzymatic hydrolysis

The electron-withdrawing effect of the P=O bond prevents their activation to aziridinium cations.

Carcinoma vú hay buồng trứng, ALL, acute monocytic leukemia, AML,

CLL, chronic myelocytic leukemia, Hodgkin’s & non-Hodgkin’s

lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, retinoblastoma

cyclophosphamid

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Nitrogen mustard

Ifosphamid

P N H

O O N

Cl

Cl Ifosf amid

Carcinoma tinh hòan

P N

OONH

Cl

Clcyclophosphamid

Detoxification of acrolein by mesna

(MESNA = 2-mercaptoethanesulfonat natri)

MESNA được cho kèm với cyclophosphamid hay ifosphamid

để giảm độc tính của acrolein, chất chuyển hóa từ những chất này Acrolein gây ra viêm bọng đái chảy máu trầm trọng dẫn đến độc tính thận (nephrotoxicity) và độc tính đường tiết niệu

(urotoxicity) MESNA liên hợp với những chất chuyển hóa gây độc tính nầy.

Carcinoma tuyến tiền liệt

Carcinama phổi, CLL, chronic myelocytic leukemia, Hodgkin’s lymphoma lymphosarcoma

Carcinoma buồng trứng, multiple myeloma

Carcinoma vú hay buồng trứng, ALL, acute monocytic leukemia, AML, CLL, chronic myelocytic leukemia, Hodgkin’s

& non-Hodgkin’s lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, retinoblastoma.

Carcinoma tinh hòan

Viên nén (2,0) Viên nang (140)

IV (10/lọ)

Viên nén (2), IV(50/lọ)

Viên nén (25,50), IV(100, 200, 500, 1000/lọ)

IV(3000/lọ)

Alkyl hóa DNA bằng các aziridin

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Aziridin (Ethyleneimin)

Since the active species involved in DNA alkylation by nitrogen mustards is an aziridinium cation, several

aziridine derivatives were also tested as antitumor agents.

Electron-releasing substituents raise the aziridine nitrogen pKa and lead to a high concentration of aziridinium cations 5.20, which renders these compounds too reactive to be of therapeutic value For this reason, the aziridine units are attached to electron-withdrawing groups, which reduce their reactivity as bases but still allow formation of DNA-alkylation products such as 5.22, which then are protonated to 5.21.

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Aziridin (Ethyleneimin)

Thiotepa

N P S N N

thiotepa

'activation'

N P S N N H

m etabolism

N P O N N

Carcinoma vú, bàng quang, buồng trứng, Hodgkin’s & non-Hodgkin’s lymphoma, malignant sffusions, lymphosarcoma

Triethylenephosphoramid (TEPA)

(độc tính)

Phosphorothioic

tri(ethyleneamid)

CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Sự alkyl hóa ADN của busulfan

Chronic myelocytic leukemia

Methanesulfonate is a good leaving group because of the efficient delocalization of negative charge between three oxygen atoms For this reason, several compounds containing two methanesulfonate groups separated by a polymethylene chain were tested as antitumor agents, finding that the optimal activity corresponded to the compound with four carbon atoms (busulfan)

TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Nitrosourea

In a random screen carried out by the NCI in 1959, 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidineshowed very weak

antileukemic activity Assay of analogs of this compound led to the discovery of the antitumor activity of 1-nitrosourea, the lead compound of the nitrosourea group It was soon discovered that introduction

1-methyl-of a 2-chloroethyl chain on the nitrogen atom bearing the nitroso group (CNUs) led to much increased activity

These chloroethyl derivatives were lipophilic enough to cross the blood–brain barrier and therefore were useful in the treatment of brain tumors