Tổng quan về HIV AIDS và hóa trị liệu

Nhưng gánh nặng to lớn trong điều trị HIV/AIDS ở các nước đang phát triển cùng với sự xuất hiện nhanh chóng các chủng HIV kháng thuốc khi điều trị bằng thuốc kháng virus đặt ra yêu cầu c

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ N ỘI – 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải

2 TS Tr ần Viết Hùng Nơi thực hiện:

Bộ môn Hóa hữu cơ – ĐH Dược Hà Hội

HÀ N ỘI - 2013

xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải và TS Trần Viết Hùng, những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình

thực hiện và hoàn thành khóa luận

Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Bùi Đức Dương, Phó cục trưởng – Cục

phòng, chống HIV/AIDS, đã cung cấp những tài liệu quý báu về thực trạng HIV/AIDS

tại Việt Nam giúp em hoàn thành khóa luận

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên tại

bộ môn Hóa hữu cơ – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này

Em xin trân trọng cám ơn các phòng ban cùng các tổ chức của Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tạo cho em một môi trường học tập và phấn đấu thật tốt và hiệu quả

Em xin cám ơn tất cả các thầy cô giáo đã truyền đạt cho em những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt năm năm học tập và rèn luyện tại trường

Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình và bạn bè, những người luôn theo sát, chăm sóc, động viên, khích lệ em trong học tập và cuộc sống

Hà N ội, ngày 10 tháng 06 năm 2013

Sinh viên

Tr ần Duy Quỳnh

M ỤC LỤC

DANH M ỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ

DANH M ỤC CÁC BẢNG BIỂU

DANH M ỤC CÁC HÌNH VẼ

DANH M ỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV 2

1.1 L ịch sử phát hiện và khái niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải 2

1.2 Virus HIV 3

1.2.1 Đặc tính cấu tạo của HIV 3

1.2.2 Sự xâm nhập và nhân lên của virus 4

1.2.2.1 Mục tiêu tấn công của HIV 4

1.2.2.2 Sự xâm nhập và nhân lên của HIV 4

1.2.3 Phương thức lây nhiễn HIV 6

2 TH ỰC TRẠNG HIV/AIDS HIỆN NAY 7

2.1 Th ực trạng HIV/AIDS trên thế giới 7

2.2 Th ực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam 9

2.2.1 Tình hình chung 9

2.2.2 Đặc điểm dịch tễ học 10

2.2.3 Điều trị kháng virus 11

2.3 Tác động của đại dịch HIV/AIDS – Xu hướng phát triển 11

2.3.1 Tác động của đại dịch HIV/AIDS 11

2.3.2 Xu hướng phát triển 12

3 HÓA TR Ị LIỆU HIV/AIDS 13

HIV/AIDS 14

3.1.2 Phân loại các thuốc kháng HIV hiện nay 15

3.1.3 Nguyên tắc dùng thuốc trong điều trị HIV/AIDS 15

3.1.3.1 Nguyên tắc chẩn đoán nhiễm HIV 15

3.1.3.2 Nguyên tắc điều trị bằng thuốc kháng HIV (điều trị ARV) 16

3.1.3.3 Điều trị ở người lớn và trẻ vị thành niên 17

3.1.3.4 Điều trị ở trẻ em 18

3.1.3.5 Điều trị ở phụ nữ mang thai – Dự phòng lây truyền từ mẹ sang con 19

3.1.4 Kháng thuốc trong điều trị HIV/AIDS 19

3.2 Thu ốc kháng HIV hiện nay 21

3.2.1 Thuốc ức chế enzyme reverse transcriptase (RTIs) 21

3.2.1.1 Đại cương về enzyme reverse transcriptase và RTIs 21

3.2.1.2 Chất ức chế RT có cấu trúc nucleoside (NRTIs) 22

3.2.1.3 Chất ức chế RT có cấu trúc nucleotide (NtRTIs) 36

3.2.1.4 Chất ức chế RT không có cấu trúc nucleoside (NNRTIs) 39

3.2.2 Thuốc ức chế enzyme protease (PIs) 50

3.2.2.1 Đại cương về protease và PIs 50

3.2.2.2 Thuốc trong nhóm 52

3.2.3 Thuốc ức chế enzyme integrase (INIs) 79

3.2.3.1 Đại cương về integrase và INIs 79

3.2.3.2 Thuốc trong nhóm 82

3.2.4 Thuốc ức chế quá trình hòa màng (EIs) 85

3.2.4.1 Đại cương về quá trình hòa màng của HIV 85

3.2.4.2 Chất ức chế quá trình dung hợp màng (FIs) 86

3.2.4.3 Chất đối kháng CCR5 87

3.3.2 Phát triển các thuốc mới theo đích tác dụng và cơ chế tác dụng mới 96

3.3.2.1 Chất ức chế quá trình sao chép chủ động 96

3.3.2.2 Chất ức chế RNase H 97

3.3.2.3 Chất ức chế dựa trên LEDGF 98

3.3.2.4 Chất ức chế nhắm mục tiêu vào protein Gag 98

3.3.2.5 Chất ức chế dựa trên tương tác của các yếu tố nội bào với virus 99

3.3.2.6 Các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng HIV 100

3.3.2.7 Acid valproic và tế bào nhiễm HIV tiềm tàng 101

3.3.2.8 Các hướng phát triển khác 101

3.4 Vaccine AIDS 101

3.4.1 Đại cương về caccine AIDS 101

3.4.2 Các thử nghiệm vaccine AIDS và hướng phát triển 102

K ẾT LUẬN 105

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 107

PH Ụ LỤC

Ac Acetyl

AIBN 2,2'- Azobisisobutyronitrile

AIDS Acquired immune deficiency syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch

mắc phải) APV Amprenavir

Cbz Carbobenzyloxy

CDC Centers for disease control and prevention (Trung tâm kiểm soát và

phòng ngừa dịch bệnh) CDI 1,1’-carbonyl diimidazole

m-CPBA meta-Chloroperoxydebenzoic acid

CSA (1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid

d4T Stavudine

DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DCC Dicyclohexylcarbodiimide

HAART High active antiretroviral therapy (Liệu pháp kháng virus hoạt tính cao) HIV Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người) IDV Indinavir

INI Integrase inhibitor (Chất ức chế enzyme integrase)

IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry

KHMDS Potassium hexamethyldisilazide

LAH Lithium aluminum hydride

LDA Lithium diisopropylamide

MTBE tert-Butyl methyl ether

NaHMDS Sodium hexamethyldisilazide

NNRTI Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme

phiên mã ngược không có cấu trúc nucleoside) NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã

ngược có cấu trúc nucleoside)

TBAF Tetrabutylammonium fluoride

TBAI Tetrabutylammonium iodide

THF Tetrahydrofuran

TMEDA Tetramethylethylenediamine

TMS Trimethylsilyl

TMSOTf Trimethylsilyl triflate

TPAP Tetrapropylammonium perruthenate TPV Tipranavir

Tr Trityl

Ts p-Toluenesulfonyl

B ảng 2: Phân loại suy giảm miễn dịch 16

B ảng 3: Phác đồ điều trị ARV cho trẻ em 18

B ảng 4: Phác đồ DPLTMC 18

Hình 1: C ấu trúc của HIV 3

Hình 2: Vòng đời sống của HIV 6

Hình 3: Đích tác dụng của thuốc và các nhóm thuốc cơ bản hiện nay 13

Hình 4: C ấu trúc enzyme RT 21

Hình 5: Các ch ất ức chế RT có cấu trúc nucleoside hiện nay 22

Hình 6: Cơ chế hoạt động của AZT 23

Hình 7: Cơ chế hoạt động của TDF 38

Hình 8: Cấu trúc NNRTIs được phê duyệt hiện nay 39

Hình 9: Ngu ồn gốc protease 51

Hình 10: C ơ chế hoạt động của PIs 51

Hình 11: C ấu trúc ba miền của integrase 80

Hình 12: Cơ chế hoạt động của integrase 81

Hình 13: Cấu trúc các INI được FDA phê duyệt 81

Hình 14: Cơ chế hoạt động của DKAs 82

Hình 15: Quá trình xâm nh ập và hòa màng của HIV 86

Hình 16: Cấu trúc của enfuvirtide 86

Hình 17: Liên k ết giữa co-receptor và gp120, gp41 88

Hình 18: Cấu trúc một số N(t)RTIs đang nghiên cứu trên lâm sàng 91

Hình 19: Cấu trúc hai tiền chất của stavudine 91

Hình 20: Một số cấu trúc NRTIs có khả năng kháng virus 92

Hình 21: Cấu trúc một số NNRTIs đang trên nghiên cứu lâm sàng 92

Hình 22a: Cấu trúc một số bộ khung isostere của PIs 92

Hình 22b: Cấu trúc một số bộ khung isostere của PIs (tiếp) 93

Hình 23: Cấu trúc một số PIs khác 93

Hình 24: Một số chất ức chế protease đang trong nghiên cứu lâm sàng 93

Hình 27: Cấu trúc một số chất đối kháng co-receptor trên lâm sàng 96

Hình 28: Cấu trúc một số chất ức chế quá trình sao chép chủ động 97

Hình 29: Các cấu trúc cơ bản của chất ức chế RNase H 97

Hình 30: Một số cấu trúc ức chế dựa trên LEDGF 98

Hình 31: Cấu trúc của berivimat và PF 46396 99

Hình 32: Cấu trúc của RN18 và VEC-5 100

Sơ đồ 1: Tóm tắt tổng hợp của Horwitz và Glinski 24

Sơ đồ 2: Tổng hợp AZT theo Bruno K Radatus 25

Sơ đồ 3: Tổng hợp dẫn xuất 15a và 15b 27

Sơ đồ 4: Tổng hợp didanosine 17 từ 15a và 15b 27

Sơ đồ 5: Tổng hợp zalcitabine 23 theo Horwitz và cộng sự 28

Sơ đồ 6: Tổng hợp zalcitabine theo L De Napoli 29

Sơ đồ 7: Tổng hợp stavudine theo McDonald và Gleason 30

Sơ đồ 8: Tổng hợp stavudine theo R Paramashivappa và cộng sự 30

Sơ đồ 9: Tổng hợp lamuvudine theo C K Chu và cộng sự 32

Sơ đồ 10: Tổng hợp abacavir theo Grant A Boyle và cộng sự 34

Sơ đồ 11a: Tổng hợp emtricitabine 35

Sơ đồ 11b: Tổng hợp hợp chất 54 35

Sơ đồ 12: Tổng hợp TDF theo D H Brown Ripin và cộng sự 37

Sơ đồ 13: Tổng hợp nevirapine theo Hargrave và cộng sự 40

Sơ đồ 14: Tổng hợp hợp chất 71 từ dichloromethylpyridineamine 79 41

Sơ đồ 15: Tổng hợp khác của nevirapine 66 từ hợp chất 79 41

Sơ đồ 16: Tổng hợp delavirdine mesilate 42

Sơ đồ 17: Phương pháp tổng hợp efavirenz 68 44

Sơ đồ 18: Tổng hợp hợp chất 90a trong tổng hợp efavirenz 44

Sơ đồ 19: Phản ứng tạo 89b từ 90a 44

Sơ đồ 20: Tổng hợp efavirenz 68 45

Sơ đồ 21: Tổng hợp khác của hợp chất 89b 45

Sơ đồ 22: Tổng hợp etravirine từ 100 và 102 hoặc từ 101 47

Sơ đồ 23: Tổng hợp etravirine 69 từ hợp chất 104 và 105 47

Sơ đồ 24: Phương pháp tổng hợp các DAPY 49

Sơ đồ 27: Các hợp phần trong tổng hợp saquinavir 53

Sơ đồ 28: Tổng hợp saquinavir theo Gokhale và cộng sự 54

Sơ đồ 29: Phản ứng tổng hợp 132 với sự có mặt của silicagel 54

Sơ đồ 30: Tổng hợp dẫn chất decahydroisoquinoline 127 54

Sơ đồ 31: Tổng hợp saquinavir từ (S)-vinyl-p-tolylsulfoxide 139 55

Sơ đồ 32: Các hợp phần tổng hợp nelfinavir 56

Sơ đồ 33: Tổng hợp isostere 145 theo Reiger 56

Sơ đồ 34: Tổng hợp isostere 150 theo Kaldor và cộng sự 56

Sơ đồ 35: Tổng hợp nelfinavir theo Scott E Zook và cộng sự 57

Sơ đồ 36: Tổng hợp nelfinavir từ acid tartric 57

Sơ đồ 37: Các hợp phần tổng hợp ritonavir 59

Sơ đồ 38: Tổng hợp lactone 161 từ dẫn chất thiazole 162 59

Sơ đồ 39: Tổng hợp isostere 175 60

Sơ đồ 40: Tổng hợp carbamate 179 61

Sơ đồ 41: Phản ứng ghép mạch tạo ritonavir từ 179 và 180 61

Sơ đồ 42: Tổng hợp hợp phần 180 61

Sơ đồ 43: Các hợp phần tổng hợp amprenavir 63

Sơ đồ 44: Tổng hợp hợp chất 194 63

Sơ đồ 45: Tách hỗn hợp racemic (±)-194 64

Sơ đồ 46: Tổng hợp amprenavir theo Sunita K Gadakh và cộng sự 64

Sơ đồ 47: Các hợp phần tổng hợp indinavir 65

Sơ đồ 48: Tổng hợp các hợp phần trong tổng hợp indinavir 66

Sơ đồ 49: Tổng hợp indinavir từ các chất 204, 206, và 209 67

Sơ đồ 50: Các hợp phần tổng hợp lopinavir 69

Sơ đồ 51: Tổng hợp chất 302 theo Stuk và Haight 69

Sơ đồ 54: Tổng hợp hoàn chỉnh lopinavir 120 70

Sơ đồ 55: Tổng hợp toàn phần atazanavir 121 72

Sơ đồ 56: Các hợp phần tổng hợp tipranavir 122 74

Sơ đồ 57: Tổng hợp hợp phần 321 74

Sơ đồ 58: Tổng hợp hoàn chỉnh tipranavir 75

Sơ đồ 59: Tổng hợp darunavir 123 77

Sơ đồ 60: Tổng hợp hợp phần 332 77

Sơ đồ 61: Tổng hợp toàn phần fosamprenavir 124 79

Sơ đồ 62: Tổng hợp toàn phần raltegravir bởi Summa và cộng sự 83

Sơ đồ 63: Tổng hợp acyl chloride 361 84

Sơ đồ 64: Tổng hợp khác của raltegravir qua trung gian 366 84

Sơ đồ 65: Các hợp phần tổng hợp maraviroc 367 89

Sơ đồ 66: Tổng hợp maraviroc theo Sarah J Haycock-Lewandowski 89

Sơ đồ 67: Tổng hợp các chất 373 và 375 90

Sau hơn 25 năm kể từ khi thuốc kháng HIV đầu tiên (Zidovudine) được đưa vào sử dụng, đến nay, đã có khoảng hơn 30 thuốc kháng virus và chế phẩm kết hợp

của các thuốc này được FDA cấp phép Tuy nhiên, vẫn chưa có vaccine AIDS và

một phương pháp cứu chữa triệt để Liệu pháp kháng virus hoạt tính cao (HAART)

ra đời đã cung cấp một con đường tốt nhất để điều trị HIV Nhưng gánh nặng to lớn trong điều trị HIV/AIDS ở các nước đang phát triển cùng với sự xuất hiện nhanh chóng các chủng HIV kháng thuốc khi điều trị bằng thuốc kháng virus đặt ra yêu

cầu cần có những nỗ lực liên tục để phát triển các thuốc kháng HIV Xung quanh

việc điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV còn có nhiều vấn đề về chi phí, tính sẵn có, độc tính của thuốc Với nhiệm vụ cấp bách là tìm ra một liệu pháp cứu chữa cho các

bệnh nhân nhiễm HIV, thì việc phát hiện và tổng hợp các thuốc kháng HIV theo các hướng mới đang là ưu tiên hàng đầu Vấn đề nghiên cứu phát triển các Hóa trị liệu

sử dụng trong điều trị HIV/AIDS thu được nhiều thành tựu Do đó, chúng tôi thực

hiện đề tài: “Tổng quan về HIV/AIDS và Hóa trị liệu” với các mục tiêu sau:

1 Trình bày về lịch sự phát hiện HIV và các đặc điểm liên quan đến HIV bao

gồm cấu trúc, sự xâm nhập và nhân lên của virus và các phương thức lây nhiễm

2 Trình bày được thực trạng HIV/AIDS trên thế giới và Việt Nam, các tác động của đại dịch AIDS đến đời sống xã hội và xu hướng phát triển

3 Trình bày một cách hệ thống về các hóa trị liệu dùng trong điều trị HIV/AIDS hiện nay, hướng nghiên cứu các thuốc mới và phát triển liệu pháp điều trị HIV/AIDS mới

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV

1.1 L ịch sử phát hiện và khái niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

Vào ngày 5 tháng 6 năm 1981, trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (Centers for Disease Control and Prevention, viết tắt là CDC) của Mỹ đã mô tả về

một nhiễm trùng phổi hiếm gặp, Pneumocystis carinii, xảy ra ở năm nam thanh niên

khỏe mạnh đồng tính luyến ái, có hai người đã chết tại thời điểm báo cáo Trước

đó, CDC cũng nhận được một nhóm các báo cáo về những trường hợp hiếm của ung

thư da Sarcoma Kaposi, trong cả hai trường hợp đều có dấu hiệu suy giảm miễn

dịch Đến ngày 8 tháng 6, CDC thiết lập một nhóm công tác về Sarcoma Kaposi và

nhiễm trùng cơ hội Cuối 1981, tổng số có khoảng 270 trường hợp suy giảm miễn

dịch được báo cáo trong nam giới đồng tính, 121 người trong số đó đã tử vong [15]

Ngày 24 tháng 9 năm 1982, CDC sử dụng từ “AIDS” (Acquired immune deficiency syndrome – Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) lần đầu tiên Và đến năm 1983, số lượng các ca nhiễm trùng được báo cáo tiếp tục tăng lên về số lượng và loại đối tượng nhiễm: người tiêm chích ma túy, đối tác quan hệ tình dục

với nam hoặc nữ đã mắc AIDS, người ưa chảy máu, người nhận máu truyền Tháng

5 năm 1983, giáo sư Luc Montagnier khám phá ra virus có tên là Lymphadenopathy Associated Virus (LAV), được cho là nguyên nhân gây ra AIDS Tháng 4 năm

1984, tiến sĩ Robert Gallo và các đồng nghiệp công bố xét nghiệm để chẩn đoán và phân lập retrovirus HTLV-III (Human T-cell leukemia virus type III) [15, 121] Cũng trong năm này, một phòng thí nghiệm khác ở California công bố tìm được

một virus mới được phân lập từ các bệnh nhân AIDS, AIDS-associated retrovirus [121] Các nhà nghiên cứu đều cho rằng, thực chất ba virus này là một

Tháng 5 năm 1986, hội nghị định danh quốc tế đã đặt tên cho virus này là Human Immunodeficiency Virus (HIV), tức là virus gây ra suy giảm miễn dịch ở người Và đến ngày 19 tháng 3 năm 1987, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (U.S Food and Drug Administration, viết tắt là FDA) đã phê duyệt thuốc kháng HIV đầu tiên, Zidovudine (AZT) [15]

Hình 1: C ấu trúc của HIV

Từ đó đến nay, các nghiên cứu về HIV/AIDS và hóa trị liệu ngày càng phổ

biến HIV được nghiên cứu rõ ràng và đầy đủ, tạo tiền đề cho sự phát triển của một

hệ thống hóa trị liệu phong phú cho nhiễm trùng HIV Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV cũng được phát triển giúp cải thiện thời gian chẩn đoán

1.2 Virus HIV

1.2.1 Đặc tính cấu tạo của HIV

HIV thuộc họ Retrovirus, là thành viên của gia đình Lentivirus HIV gồm HIV-1 và HIV-2, gây ra bệnh cảnh lâm sàng của AIDS và đường lây giống nhau Chúng chỉ khác nhau về kháng nguyên, trọng lượng phân tử của các thành phần cấu trúc, thời gian mang bệnh, tỉ lệ lây nhiễm và tiến triển của bệnh [7]

HIV có hai sợi

RNA, 15 loại protein (các

enzyme, protein cấu trúc

và protein điều hòa) , và

một số protein từ tế bào

vật chủ cuối cùng mà nó

lây nhiễm, tất cả đều

được bao quanh bởi một

Lớp vỏ trong: gồm 2 lớp protein Lớp ngoài (matrix) hình cầu, p18, đây là protein có vai trò quan trọng trong việc nảy chồi các virus mới từ các tế bào bị

nhiễm HIV Lớp trong (capsid) có hình trụ không đều được cấu tạo bởi p24; đây là kháng nguyên rất quan trọng để chẩn đoán HIV/AIDS sớm và muộn

Lõi : bao gồm các genome và các enzyme của virus Genome là vật liệu di truyền của HIV, bao gồm: hai phân tử RNA đơn Genome của virus chứa 3 gene

cấu trúc và 6 gene điều hòa [6]

Các gene cấu trúc:

- Gag: các gene mã hóa cho các kháng nguyên đặc hiệu nhóm của capsid vỏ virus

- Pol (polymerase): mã hóa cho các enzyme: reverse transcriptase (enzyme

phiên mã ngược, viết tắt là RT), protease và intergrase (hoặc DNA nuclease)

- Env (envelop): mã hóa cho các glycoprotein lớp vỏ của HIV

Các gene điều hòa: có vai trò điều hòa sự nhân lên của HIV, bao gồm: Tat,

Rev, Vif, Vpu, Vpr, Nef Trong đó, 5 gene đầu tiên thúc đầy sự tổng hợp HIV, còn

Nef ức chế quá trình dịch mã của HIV, nó tạo thuận lợi cho nhiễm HIV tiềm tàng

1.2.2 S ự xâm nhập và nhân lên của virus

1.2.2.1 M ục tiêu tấn công của HIV

HIV khéo léo chọn tế bào T(CD4+) làm mục tiêu tấn công của nó [121]

Bằng cách vô hiệu hóa hoặc giết chết các tế bào T(CD4+), chúng có thể qua mặt được quá trình phát hiện của cơ thể HIV có thể lây nhiễm vào nhiều loại tế bào, các type HIV khác nhau cũng gây nhiễm các loại tế bào khác nhau Tế bào đích của HIV được chia làm 5 nhóm lớn [6]:

- Các tế bào máu, bạch huyết, tủy xương

- Các tế bào não

- Các tế bào dạ dày, ruột

- Các tế bào da: tế bào Langerhans, tế bào xơ non

- Các tế bào khác: tế bào sarcoma xương và cơ, tế bào biểu mô mao mạch

1.2.2.2 S ự xâm nhập và nhân lên của HIV

Vòng đời của virus có thể chia ra làm hai giai đoạn [42, 121]:

- Pha đầu: bắt đầu từ khi HIV gắn và dung hợp vào bề mặt tế bào chủ đến khi tích hợp bộ gene của virus vào DNA tế bào chủ

- Pha cuối: các bước từ sự biểu hiện của bộ gene của virus đến khi hình thành

hạt virus mới bằng cách nảy chồi từ tế bào chủ

Với pha đầu tiên, quá trình xảy ra như sau:

- Gp120 liên kết với receptor CD4 trên bề mặt tế bảo chủ nhờ sự phù hợp trong cấu trúc không gian ba chiều của cả receptor CD4 và gp120 Để liên kết thành công với tế bào chủ, gp120 sau đó phải liên kết với một co-receptor (CXCR4 hoặc CCR5), chúng là một phần của tế bào chủ

- Sau khi gắn thành công vào tế bào chủ, HIV có thể nhập vào tế bào chủ bằng quá trình dung hợp lớp vỏ của virus với lớp màng bào tương của tế bào chủ

- Tổng hợp DNA sợi kép từ RNA sợi đơn thông qua quá trình sao chép ngược được xúc tác bởi enzyme reverse transcriptase

- Bộ gene của virus (phân tử DNA sợi đôi) và các protein liên quan sẽ di chuyển vào hạt nhân của tế bào chủ Sau đó tích hợp bộ gen của virus vào nhiễm

sắc thể chủ nhờ enzyme intergrase

Khi bắt đầu pha cuối, quá trình xảy ra như sau:

- Tổng hợp những protein phân tử lớn của virus từ mã di truyền được mang trong DNA tích hợp của virus

- Sản xuất RNA mới của virus

- Tập hợp các protein phân tử lớn cùng với hai sợi RNA của virus ra gần bề

mặt màng tế bào chủ

- Phân tách hoặc chia cắt các protein phân tử lớn thành các protein nhỏ hơn, có

chức năng bằng enzyme protease, giai đoạn này có thể xảy ra sau khi màng virus

mới được hình thành đầy đủ ở bên ngoài tế bào chủ

- Nảy chồi hoặc giải thoát các mảng virus mới từ màng tế bào chủ hình thành

hạt tế bào virus mới

Các hạt virus mới vừa hình thành sẽ tiếp tục lây nhiễm các tế bào chủ mới, còn tế bào vừa giúp HIV nhân lên thì bị tiêu diệt [121] Vòng đời của HIV có thể tóm tắt thông qua 7 bước trong Hình 2

Hình 2: Vòng đời sống của HIV

1.2.3 Phương thức lây nhiễm HIV

HIV đã được phân lập từ nhiều loại dịch khác nhau trong cơ thể như tinh

dịch, dịch tiết âm đạo, máu, nước bọt, sữa mẹ, nước tiểu và các dịch khác của cơ

thể; nhưng chỉ có tinh dịch, dịch tiết âm đạo và máu là đóng vai trò quan trọng trong

việc lây truyền HIV Do đó, chỉ có 3 con đường truyền bệnh [6]:

- HIV truyền qua đường tình dục chiếm khoảng 70% tổng số ca nhiễm HIV trên thế giới Nói một cách khác nhiễm HIV là bệnh của đường tình dục

- HIV cũng có thể lây truyền qua đường máu thông qua truyền máu và các sản

phẩm của máu HIV có thể truyền qua các dụng cụ tiêm chích không vô trùng, vấn

đề này xảy ra ở các cơ quan y tế (chủ yếu là nhiễm trùng bệnh viện từ bệnh nhân đến bệnh nhân)

- Đường lây truyền HIV từ mẹ sang con xảy ra cả trong lúc có mang, đẻ và nuôi con Khoảng 1/3 trẻ sơ sinh của các bà mẹ nhiễm HIV đã bị nhiễm virus này

Phần lớn sự nhiễm HIV từ mẹ qua con xảy ra trong giai đoạn có thai và đẻ, mặc dù

một số các trường hợp bị nhiễm virus này là do bú sữa mẹ

2 TH ỰC TRẠNG HIV/AIDS HIỆN NAY

2.1 Th ực trạng HIV/AIDS trên thế giới

Thống kê các chỉ số chính về thực trạng đại dịch HIV/AIDS từ 2002 đến

2010 được tổng hợp trong Phụ lục 1 Đến hết năm 2011, thực trạng HIV/AIDS đã

có những bước cải thiện được thể hiện qua các biểu đồ của Phụ lục 2 Kết thúc

2011, các số liệu thống kê của World Health Organization (WHO), United nations Children’s fund (Unicef) và Joint United nations programme on HIV/AIDS (UNAIDS) [211-216, 231] cho thấy:

- Có khoảng 34 triệu người ( 34.2 triệu [31.8 – 35.9]) đang nhiễm HIV và gần

30 triệu người đã chết kể từ khi bắt đầu dịch bệnh, tăng lên từ 29.4 triệu người nhiễm trong năm 2001

- Tỉ lệ nhiễm toàn cẩu của những người trong độ tuổi 15 – 49 là 0.8% trong năm 2011

- Có 1,7 triệu người chết vì AIDS trong năm 2011, giảm 24% từ năm 2005

- Số ca nhiễm HIV mới đã giảm hơn 20% kể từ năm 2001, và trong 25 quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, số ca mới đã giảm hơn 50% Tuy nhiên, vẫn có

khoảng 2,5 triệu ca nhiễm mới trong năm 2011, tương ứng hơn 7.000 ca nhiễm HIV

mới mỗi ngày

- HIV đã dẫn đến sự hồi sinh của bệnh lao, đặc biệt là ở châu Phi, bệnh lao là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho những người nhiễm HIV trên toàn thế giới Trong năm 2011, khoảng 13% các trường hợp lao mới xảy ra ở những người sống chung với HIV Tuy nhiên, giữa năm 2004 và 2011, tử vong vì lao ở những người

sống chung với HIV đã giảm 25%, chủ yếu là do sự gia tăng quy mô của sự liên kết các dịch vụ chống lao và HIV

- Phụ nữ chiếm khoảng một nửa trong số tất cả những người sống chung với HIV trên toàn thế giới, và hơn một nửa (58%) ở vùng châu Phi cận Sahara

- Những người trẻ, độ tuổi 15-24, chiếm khoảng 40% số người mới nhiễm HIV (trong số những người trên 15 tuổi)

- Trên toàn cầu, đã có 3,3 triệu trẻ em sống chung với HIV trong năm 2011, 330.000 ca nhiễm mới ở trẻ em (giảm 24% từ 2009 đến 2011), 230.000 ca tử vong

do AIDS, và khoảng 17,3 triệu trẻ em mồ côi do AIDS (trẻ em mất một hoặc cả hai cha mẹ vì HIV), hầu hết trong số đó sống ở vùng châu Phi cận Sahara (88%)

- Trong các trường hợp đã được báo cáo ở tất cả các khu vục trên thế giới, hầu như trong số đó (97%) là sống ở những quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, đặc

biệt là vùng cận Sahara

- HIV không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe của cá nhân, nó ảnh hưởng đến cả

hộ gia đình, cộng đồng, sự phát triển và tăng trưởng kinh tế của các quốc gia Nhiều nước khó khăn nhất bị ảnh hưởng bởi HIV đồng thời cũng phải gánh chịu các bệnh truyền nhiễm, vấn đề an toàn lương thực và các vấn đề nghiêm trọng khác

Thực tế về HIV/AIDS cũng khác nhau dựa theo vùng và khu vực (Phụ lục

3) Vùng Châu Phi cận Sahara vẫn bị ảnh hưởng nặng nề nhất, chiếm khoảng 69% những người sống chung với HIV trên thế giới Tỷ lệ lây nhiễm HIV khu vực này cao hơn gần 25 lần so với châu Á, gần 5 triệu người đang sống với HIV ở Nam, Đông Nam và Đông Á Sau khu vực châu Phi cận Sahara, khu vực bị ảnh hưởng nhiều nhất là vùng biển Caribe, Đông Âu và Trung Á [212]

Mặc dù có những thách thức, nhưng những nỗ lực toàn cầu mới đã được gắn

kết để giải quyết dịch bệnh, đặc biệt là trong thập kỷ qua, đã có những dấu hiệu cho

thấy dịch bệnh có thể được thay đổi Số người nhiễm mới HIV và số ca tử vong liên quan đến AIDS đã giảm, góp phần ổn định dịch bệnh Ngoài ra, số người nhiễm HIV được điều trị trong các nước nghèo tài nguyên đã tăng từ 400.000 trong 2003 lên đến 8 triệu trong năm 2011 [212-214]

2.2 Th ực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam

2.2.1 Tình hình chung

Dịch HIV/AIDS ở Việt Nam bao gồm nhiều hình thái dịch khác nhau trên toàn quốc và vẫn tập trung chủ yếu ở ba nhóm quần thể có hành vi nguy cơ lây truyền HIV cao: người tiêm chích ma túy (TCMT), nam tình dục đồng giới (TDDG)

và phụ nữ mại dâm (PNMD) Theo kết quả giám sát trọng điểm 2011, tỷ lệ hiện nhiễm HIV trong nhóm nam TCMT và PNMD tương ứng là 13,4% và 3%; kết quả IBBS (Integrated Biological and Behavioral Surveillance, Giám sát kết hợp hành vi

và các chỉ số sinh học) năm 2009 cho thấy tỷ lệ hiện nhiễm HIV trong nhóm TDDG

là 16,7% Số trường hợp nhiễm HIV, AIDS và tử vong liên quan đến HIV 1993 –

2011 được thể hiện trong Biểu đồ 4.1 – Phụ lục 4 [8]

Số ca nhiễm HIV được phát hiện báo cáo về Bộ Y tế giảm nhanh chóng trong giai đoạn 2007 và 2009 và giữ ổn định ở mức khoảng 14.000 số trường hợp báo cáo mới mỗi năm trong giai đoạn 2010 và 2011 Báo cáo các trường hợp AIDS

và tử vong liên quan đến AIDS cũng vẫn ở mức khá ổn định kể từ năm 2009

Những con số báo cáo này phù hợp với việc giảm tỷ lệ hiện nhiễm HIV trong các

quần thể chính có nguy cơ lây nhiễm cao nhất Người nhiễm HIV trong độ tuổi

20-39 chiếm hơn 80% số ca được báo cáo [8]

Tính đến 30/11/2012, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là 208.866 trường hợp, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184 trường hợp tử vong do AIDS Riêng 11 tháng đầu năm 2012, cả nước phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân AIDS và 961 người tử vong do AIDS So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp nhiễm HIV phát hiện và báo cáo giảm 26%, số người tử

vong giảm 53% Số liệu so sánh về 6 tháng đầu năm 2012 và 6 tháng đầu năm 2011

được thể hiện trong Biểu đồ 4.2 – Phụ lục 4 [4]

2.2.2 Đặc điểm dịch tễ học

Đặc điểm dịch tễ học được thống kê qua các đặc điểm về địa bàn, giới tính,

nhóm đối tượng, đường lây truyền, nhóm tuổi như sau [1, 4, 8]:

Phân b ố theo địa bàn: tính đến 30/6/2012, toàn quốc đã phát hiện người

nhiễm HIV tại 78% xã, phường (tăng 1% so với cuối 2011), gần 98% quận/huyện

và toàn bộ các tỉnh thành phố Tính đến hết năm 2012, ghi nhận tăng lên 79.1% số xã/phường/thị trấn báo cáo có người nhiễm HIV

Phân b ố theo giới tính: trong năm 2012, tỷ lệ người nhiễm HIV phân theo

giới tính không thay đổi so với cùng kỳ năm 2011 nhưng so với cuối năm 2011 thì

tỷ lệ người nhiễm HIV là nữ giới tăng 0,5% Qua biểu đồ phân bố người nhiễm qua các năm có thể thấy tỷ lệ người nhiễm HIV là nữ giới có xu hướng tăng nhanh, tính từ năm 2005 đến nay, tỷ lệ người nhiễm HIV là nữ giới đã tăng 12,3% Tại hai nơi trọng điểm là Điện Biên và nội thành Hà Nội,vào 2011, tỷ lệ hiện nhiễm HIV ở

phụ nữ mang thai vượt quá 1%, trong khi tỷ lệ này trên toàn quốc là 0,2% (n = 30.771 ) Số liệu theo dõi ở Biểu đồ 4.3 – Phụ lục 4

Phân b ố theo nhóm đối tượng: tỷ lệ người nhiễm HIV được báo cáo chủ yếu

là người TCMT chiếm 37,3% So sánh cùng kỳ với năm 2011, phân bố người nhiễm HIV theo nhóm đối tượng TCMT trong 6 tháng đầu năm 2012 có xu hướng giảm

xuống khoảng 3,3% Tuy nhiên, tỷ lệ nhóm TCMT vẫn chiếm một tỷ lệ lớn nhất trong tổng số các trường hợp nhiễm HIV được báo cáo Trong 4 năm trở lại đây tỷ

lệ nhiễm HIV trong nhóm tình dục khác giới tăng nhanh từ 8% năm 2007 thì đến

hết năm 2011 tỷ lệ này đã là 24,2% và trong 6 tháng đầu năm 2012 tỷ lệ này đạt 24,4% Tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm PNMD năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm

2011 Tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm TDDG là 2,3% so với 5% năm 2011 Số liệu theo dõi ở Biểu đồ 4.4 – Phụ lục 4

Phân b ố theo đường lây truyền: trong 6 tháng đầu năm 2012, lây truyền qua

đường tình dục chiếm tỷ lệ cao nhất (chiếm 45%), tỷ lệ này tăng hơn 3% so với

cùng kỳ năm 2011, tiếp đến là tỷ lệ người nhiễm HIV lây truyền qua đường máu chiếm 42% giảm khoảng 4,5% so với cùng kỳ năm 2011, tỷ lệ người nhiễm HIV lây truyền từ mẹ sang con chiếm 2,4%, có 10,6% tỷ lệ người nhiễm HIV không rõ đường lây truyền Đến cuối năm, các số liệu chỉ ra rằng số người nhiễm HIV bị lây nhiễm qua quan hệ tình dục cao hơn lây truyền qua tiêm chích ma túy (45,5% so với 42,1%), trong khi năm 2011 tương ứng là (41,8% so với 46,4%) Số liệu theo dõi ở

Bi ểu đồ 4.5 – Phụ lục 4

Phân b ố theo nhóm tuổi: số người nhiễm HIV báo cáo 6 tháng đầu năm

2012 vẫn chủ yếu tập trung ở nhóm tuổi từ 20-39 tuổi với chiếm 80% số người nhiễm HIV Tỷ lệ người nhiễm HIV ở nhóm 30-39 tuổi phát hiện hằng năm có xu hướng tăng từ 31,9% năm 2005 lên 45,4% trong 6 tháng đầu năm 2012, hình thái

dịch HIV/AIDS đang có xu hướng “già hóa” trong số người nhiễm HIV được phát

hiện, nguy cơ các trường hợp nhiễm mới HIV đã có sự chuyển dịch từ nhóm tuổi từ 20-29 tuổi sang nhóm tuổi 30-40, đúng với hình thái lây truyền qua đường tình dục

có xu hướng tăng Số liệu theo dõi ở Biểu đồ 4.6 – Phụ lục 4

2.3 Tác động của đại dịch HIV/AIDS – Xu hướng phát triển

2.3.1 Tác động của đại dịch HIV/AIDS

Đại dịch HIV/AIDS ảnh hưởng đến mọi khía cạnh của đời sống Nó đã áp đặt gánh nặng đối với cá nhân, gia đình, cộng đồng và quốc gia Các tác động sâu

và rộng của đại dịch AIDS lên đời sống xã hội phải kể đến ở các vấn đề: dân số, văn hóa, giáo dục, y tế, nông nghiệp, tăng trưởng kinh tế [118, 217]

- Tác động đến dân số: tăng tỉ lệ tử vong do nhiễm trùng và mắc các bệnh khác

dựa trên sự suy giảm hệ thống miễn dịch (đặc biệt là lao và viêm phổi) Giảm tuổi

thọ của dân số, từ đó làm thay đổi cấu trúc tuổi ở các đất nước bị ảnh hưởng nặng

bởi các ca tử vong do AIDS Phụ nữ dễ bị tổn thương hơn nam giới ở một số vùng (đặc biệt là ở châu Phi), cái chết của họ cướp đi của gia đình nguồn lao động chính

- Tác động đến hộ gia đình: làm mất thu nhập của các thành viên trong gia đình, gia tăng chi tiêu để trang trải cho chi phí y tế, gây ra vấn nạn mồ côi cha (hoặc

mẹ), tạo ra gánh nặng với người khác trong gia đình

- Tác động đến nông nghiệp: giảm diện tích đất canh tác và sản lượng, dẫn đến

giảm sản xuất lương thực và an ninh lương thực Việc giảm cung ứng lao động dẫn đến giảm kích thước thu hoạch, ảnh hưởng đến sản xuất lương thực Mất kiến thức

về các phương pháp canh tác truyền thống

- Tác động đến giáo dục: đại dịch AIDS có thể ảnh hưởng đến giáo dục thông qua: đội ngũ giáo viên giảm sút do tử vong hoặc mắc HIV, giảm tỉ lệ nhập học của

trẻ em do bị tử vong hoặc cái chết của cha mẹ khiến chúng trở thành lao động sớm

và phải bỏ học hoặc do phân biệt đối xử khiến trẻ em không dám đến trường, từ đó

giảm chất lượng giáo dục

- Tác động đến y tế: do bản thân các nhân viên y tế bị nhiễm HIV hoặc vấn đề

về tinh thần Sự căng thẳng và thái độ phục vụ của các nhân viên y tế làm giảm chất

lượng dịch vụ Chi phí y tế gia tăng do giá cao của các loại thuốc và các dịch vụ xét nghiệm

- Tác động đến sự phát triển kinh tế: tử vong do AIDS làm giảm nguồn cung

cấp lao động cho nền kinh tế, làm khó khăn trong việc thay thế các lao động có tay nghề cao Triển vọng tăng trưởng và phát triển kinh tế dài hạn bị suy giảm do tiết

kiệm và đầu tư của hộ gia đình giảm sút Đầu tư tư nhân trong và ngoài nước giảm

Giảm tốc độ tăng trưởng thu nhập bình quân đầu người

Tác động của AIDS trên quy mô dân số được dự báo là nghiêm trọng [217] Đến năm 2025, dân số của các nước có tỷ lệ nhiễm từ 10 – 20% được dự báo là

thấp hơn 21% so với trường hợp

không có AIDS Dân số các nước có

tỷ lệ người lớn nhiễm HIV từ 5 –

10% sẽ thấp hơn 11% Với nhóm

nước có tỷ lệ nhiễm HIV dưới 2%,

quy mô dân số được dự báo là thấp

hơn 2% trong năm 2025

Vào năm 2015, trong 60

quốc gia bị ảnh hưởng nhiều nhất

bởi AIDS, dân số sẽ ít hơn 115 triệu

người so với khi không có sự hiện

diện của AIDS Châu Phi sẽ chiếm

gần ba phần tư của sự khác biệt này

trong năm 2050, mặc dù tuổi thọ

của châu Phi sẽ tăng lên 65,4 tuổi từ

49,1 tuổi vào 2006, nó vẫn sẽ được

ít hơn so với tuổi thọ trung bình tại

các khu vực khác trên thế giới (từ

12→17 tuổi) [118]

3 HÓA TR Ị LIỆU HIV/AIDS

3.1 Đại cương về hóa trị liệu

HIV/AIDS

Các nhà khoa học đã nghiên

cứu và khám phá được vòng đời của

HIV và cách chúng gây ra sự suy

giảm miễn dịch ở người Mặc dù

thuốc AIDS đầu tiên được FDA

Hình 3: Đích tác dụng của thuốc và các nhóm thuốc cơ

bản hiện nay

cấp phép và đưa vào sử dụng khoảng 4 năm sau khi khám phá ra HIV, nhưng đến

12 năm sau, các sản phẩm phối hợp (hỗn hợp của 3 hoặc nhiều hơn) của các thuốc

chống virus mới xuất hiện [121]

Hiệu quả điều trị của các phác đồ thuốc chống virus cho bệnh nhân được quyết định dựa vào sự so sánh kết quả của các xét nghiệm chẩn đoán, gọi là xét nghiệm đo số lượng virus HIV trong máu (a viral load test), trước và sau khi bắt đầu

hoặc thay đổi liệu pháp điều trị Xét nghiệm sẽ phóng đại RNA của virus trong mẫu máu của bệnh nhân nhiễm HIV để phản ánh lại số lượng của virus lưu hành trong

cơ thể, đơn vị : số bản sao phân tử RNA virus trong 1mL máu Cân nhắc lựa chọn

sản phẩm phối hợp cho bệnh nhân theo các tiêu chí sau: hiệu lực thuốc, tác dụng

phụ, lợi ích, tiền sử sử dụng thuốc, tình trạng sống hiện tại [121]

3.1.1 Hướng nghiên cứu về nhóm đích tác dụng của thuốc trong điều trị HIV/AIDS

Các thuốc kháng virus, về nguyên tắc, có thể được nhắm mục tiêu vào các protein của virus hoặc protein của tế bào [58] Trong việc khám phá ra thuốc kháng HIV, Mitsuya và Broder là những người đầu tiên đề xuất các chiến lược có thể cho

điều trị kháng HIV (Bảng 1)

Giai đoạn trong vòng đời HIV Các kh ả năng can thiệp

Liên kết vào tế bào đích Kháng thể kháng virus hoặc receptor Dung hợp với tế bào đích Ức chế quá trình dung hợp màng hoặc cản trở sự mở màng bao của retrovirus Phiên mã bởi enzyme RT Ức chế RT

Sự tách RNA virus ra từ RNA-DNA lai Ức chế hoạt động của RNase H

Tích hợp DNA virus vào gene tế bào chủ Ức chế integrase

Sự biểu hiện các gene virus ChArt/Trs ất ức chế protein Tat hoặc protein

Sản xuất và sắp xếp các thành phần của

virus

Ức chế protease và các quá trình myristoylation, glycosylation

B ảng 1: Vòng đời HIV và khả năng can thiệp của hóa trị liệu

Với HIV, các nghiên cứu tập trung vào 4 quá trình sau [121]: liên kết và hòa màng virus với tế bào chủ, sao chép ngược, tích hợp DNA virus vào gene tế bào

chủ, sự ly giải các protein phân tử lớn thành những cấu trúc nhỏ hơn mang chức

năng hoàn chỉnh (Hình 3)

3.1.2 Phân lo ại các thuốc kháng HIV hiện nay

Cho đến thời điểm hiện tại, có tổng cộng 27 thuốc được FDA phê duyệt và

đưa vào sử dụng trong điều trị HIV/AIDS, kèm theo đó là 7 chế phẩm kết hợp (Phụ

l ục 5) [120, 210] Dựa vào 4 đích tác dụng của thuốc và cấu trúc hóa học, các thuốc

kháng HIV được phân ra làm 4 nhóm [56, 121, 146]

- Thuốc ức chế enzyme reverse transcriptase của quá trình phiên mã ngược (Reverse transcriptase inhibitors – RTIs):

 Chất ức chế RT có cấu trúc nucleoside (NRTIs)

 Chất ức chế RT có cấu trúc nucleotide (NtRTIs)

 Chất ức chế RT không có cấu trúc nucleoside (NNRTIs)

- Thuốc ức thế enzyme protease (Protease inhibitors – PIs)

- Thuốc ức chế enzyme integrase (Integrase inhibitors – INIs)

- Thuốc ức chế quá trình hòa màng (Entry Inhibitors – EIs):

 Ức chế quá trình dung hợp (Fusion Inhibitors – FIs)

 Đối kháng co-receptor:

• Chất đối kháng CCR5 (CCR5 antagonists)

• Chất đối kháng CXCR4 (CXCR4 antagonists)

3.1.3 Nguyên t ắc dùng thuốc trong điều trị HIV/AIDS

3.1.3.1 Nguyên t ắc chẩn đoán nhiễm HIV

Nhiễm HIV ở người lớn được chẩn đoán trên cơ sở xét nghiệm kháng thể HIV Một người được xác định là nhiễm HIV khi có mẫu huyết thanh dương tính cả

ba lần xét nghiệm kháng thể HIV bằng ba loại sinh phẩm khác nhau với nguyên lý

phản ứng và phương pháp chuẩn bị kháng nguyên khác nhau [3]

Chẩn đoán xác định nhiễm HIV ở trẻ dưới 18 tháng tuổi phải dựa vào xét nghiệm xác định Các xét nghiệm xác định gồm: PCR ADN, PCR, ARN và p24

Chẩn đoán nhiễm HIV cho trẻ trên 18 tháng tuổi có thể dựa vào xét nghiệm kháng

thể như ở người lớn Chẩn đoán xác định nhiễm HIV ở rẻ dưới 18 tháng tuổi, bao

gồm: trẻ phơi nhiễm, trẻ dưới 18 tháng tuổi không rõ phơi nhiễm nhưng có biểu

hiện nghi ngờ nhiễm HIV [5]

Tình trạng miễn dịch của người nhiễm HIV được đánh giá thông qua chỉ số

lượng tế bào CD4 theo Bảng 2 [3]

bào/mm3Suy giảm nhẹ 30 – 35% 25 – 30% 20 – 25% 350 – 499 tế

bào/mm3Suy giảm tiến triển 25 – 29% 20 – 24% 15 – 19% 200 – 349 tế

< 15%

< 350 tế bào/mm3

< 15%

< 200 tế bào/mm3

B ảng 2: Phân loại suy giảm miễn dịch

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm HIV tiến triển (bao gồm AIDS) [3, 5]: có bất kỳ

bệnh lý nào thuộc giai đoạn lâm sàng (GĐLS) 3 hoặc 4 (chẩn đoán lâm sàng hoặc

xác định) và/hoặc:

- Người lớn: số lượng CD4 < 350 tế bào/mm3 AIDS được xác định khi người nhiễm HIV có bất kỳ bệnh lý nào thuộc GĐLS 4 (chẩn đoán lâm sàng hoặc xác định), hoặc số lượng tế bào CD4 < 200 tế bào/mm3

- Trẻ em: tế bào CD4 (hoặc tổng số tế bào lympho, nếu không làm được xét nghiệm CD4) ở mức suy giảm tiến triển và suy giảm nặng của giai đoạn miễn dịch, theo lứa tuổi AIDS được xác định khi trẻ có bất kỳ nào thuộc GĐLS 4 hoặc có số tế bào CD4 ở mức suy giảm nặng theo lứa tuổi

3.1.3.2 Nguyên t ắc điều trị bằng thuốc kháng HIV (điều trị ARV)

Nguyên tắc điều trị ARV [3]:

- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ trợ về y

tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS

- Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người bệnh

có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng điều trị

- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc Điều trị ARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp dự phòng lây nhiễm HIV cho người khác

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa phục hồi

cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội

3.1.3.3 Điều trị ở người lớn và trẻ vị thành niên

Phác đồ điều trị bậc 1, có thể bắt đầu điều trị ARV ở bệnh nhân theo một trong các phác đồ sau [232]:

Với phác đồ điều trị bậc 2, sử dụng một PI được tăng cường dược động học (bPIs) và hai NRTI Trong đó, ATV/r và LPV/r là hai bPIs được dùng nhiều hơn cả Các phác đồ điều trị bậc 2 được khuyến cáo gồm có [232]:

- AZT + 3TC + ATV/r hoặc LPV/r (dùng TDF trong phác đồ điều trị bậc 1)

- TDF + 3TC (hoặc FTC) + ATV/r hoặc LPV/r (dùng AZT trong phác đồ điều

trị bậc 1)

Phác đồ điều trị bậc 3: bao gồm các loại thuốc mới như INIs hay NNRTIs và PIs thế hệ hai như : DRV/r, RTV, RAL, ETV Trong đó, ETV và RAL không được

sử dụng ở trẻ dưới 16 tuổi Tuy nhiên, cần cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy

cơ vì những thuốc kháng HIV mới này có giá rất cao, không phải bệnh nhân nào cũng có thể đáp ứng [232]

3.1.3.4 Điều trị ở trẻ em

Các phác đồ điều trị chính cho các lứa tuổi trẻ em vẫn dựa trên chủ yếu là các thuốc NRTIs, NNRTIs thế hệ 1, PIs thế hệ 1 Trong các phác đồ điều trị, hay dùng nhất là các phác đồ điều trị với AZT Các phác đồ điều trị bậc theo độ tuổi trẻ

em được liệt kê theo Bảng 3 [233]:

Nhóm b ệnh nhân Phác đồ điều trị bậc 1 Phác đồ điều trị bậc 2

Trẻ sơ sinh, trẻ em dưới

24 tháng tuổi không tiếp

xúc với ARVs

NVP + 3TC + AZT hoặc d4T hoặc ABC LPV/r + 2 NRTIs

Trẻ sơ sinh, trẻ em dưới

24 tháng tuổi tiếp xúc với

NNRTI

LPV/r + 3TC + AZT hoặc d4T hoặc ABC NNRTI + 2 NRTIs

Trẻ em từ 24 tháng tuổi

đến 3 năm tuổi NVP + 3TC + AZT hod4T hoặc ABC ặc bPIs + 2 NRTIs

Trẻ từ 3 năm tuổi trở lên AZT hoNVP hoặc d4T hoặc ABC ặc EFV + 3TC + bPIs + 2 NRTIs

B ảng 3: Phác đồ điều trị ARV cho trẻ em

Trong đó, nếu phác đồ điều trị bậc 1 có chứa AZT hoặc d4T thì 2 NRTIs sử

dụng trong phác đồ bậc 2 là ABC + 3TC (hoặc ddI) Nếu phác đồ bậc 1 có chứa ABC thì 2 NRTIs sử dụng trong phác đồ bậc 2 là AZT + 3TC (hoặc ddI)

M ẹ

Khi mang thai

AZT 300mg, 2 lần một ngày, uống hàng ngày từ tuần thai thứ

14 hoặc ngay khi phát hiện nhiễm HIV sau tuần thai thứ 14 cho đến khi chuyển dạ

Khi chuy ển dạ NVP 200mg + AZT 600mg + 3TC 150mg Sau đó 12h một lần AZT 300mg + 3TC 150mg cho đến khi đẻ Sau đẻ AZT 300mg + 3TC 150mg, ngày 2 lần, trong 7 ngày

3.1.3.5 Điều trị ở phụ nữ mang thai – Dự phòng lây truyền từ mẹ sang con

Phác đồ ưu tiên ở phụ nữ mang thai là AZT + 3TC + NVP Các phác đồ thay

thế gồm có : AZT + 3TC + EFV hoặc LPV/r hoặc ABC [3] Phác đồ dự phòng lây truyền từ mẹ sang con (DPLTMC) bằng AZT + liều đơn NVP như Bảng 4 [2]

3.1.4 Kháng thu ốc trong điều trị HIV/AIDS

Các bệnh nhân nhiễm HIV biểu hiện sự kháng với AZT đã được xác định vào đầu năm 1993 (6 năm sau khi AZT được cấp phép) [52] Các chủng HIV-1 nhóm M kháng thuốc được tách thành chín phân nhóm (A, B, C, D, F, G, H, J, K)

và nhiều hình thức tái tổ hợp lưu hành, chẳng hạn như CRF01_AE và CRF02_AG [223] Có ít nhất 8 phân nhóm HIV-2 (từ A đến H) tồn tại, một chủng tái tổ hợp

giữa phân nhóm A và B cũng được tìm thấy ở Cameroon [156] Kháng thuốc có thể

có được thông qua áp lực chọn lọc thuốc (kháng thuốc mắc phải) hoặc lây truyền từ người này sang người khác (kháng thuốc lây truyền), các virus kháng thuốc xảy ra

một cách tự nhiên rất hiếm [197] Kháng chéo xảy ra ở mức độ cao với các thuốc trong cùng một nhóm mà không xảy ra giữa các thuốc trong các nhóm khác nhau [197] Có 2 loại đột biến kháng thuốc là đột biến đa kháng và đột biến đơn kháng, chúng có thể được phân vào 2 nhóm là đột biến chính, và đột biến thứ cấp [197]

V ới NRTIs: có hai cơ chế kháng [197] Một là tạo ra các đột biến phân biệt,

cho phép men RT phân biệt các đầu nối của chuỗi dideoxy-NRTI và các dNTPs (deoxynucleoside triphosphates) được sản xuất tự nhiên trong tế bào, do đó ngăn

cản các NRTIs kết hợp vào chuỗi DNA Các đột biến phân biệt chính bao gồm: M184V, K65R và đột biến đa kháng Q151M (trên HIV-2, quan trọng nhất là K65R [156]) Hai là tạo ra các đột biến giải khóa đoạn mồi (còn gọi là đột biến đồng dạng thymidine – kí hiệu là TAMs, vì chúng chọn lọc trên AZT và d4T), tạo thuận lợi cho việc cắt bỏ liên kết phosphoryl của NRTI-phosphate đã được gắn vào chuỗi Các TAMs chính bao gồm: M41L, D67N, K70R, L210W Sự hiện diện của 4 – 5 TAMs cộng với M184V là mô hình hay gặp nhất với các đột biến liên quan đến kháng thuốc ở mức độ cao với tất cả các NRTIs [197]

V ới NNRTIs: có 3 cơ chế chính làm xuất hiện kháng thuốc ở các NNRTIs

[221]: (1) ngăn cản sự xâm nhập các chất ức chế vào túi liên kết với NNRTIs; (2) gây ảnh hưởng đến sự tiếp xúc, liên lạc giữa các chất ức chế và các dư lượng trong túi liên kết; (3) thay đổi hình dáng và kích thước các túi liên kết NNRTIs Có một

mức độ kháng chéo cao trong lớp NNRTI theo 2 nguyên tắc [197]: (i) hầu hết các đột biến kháng NNRTI đều giảm nhạy cảm với hai hoặc nhiều NNRTIs; (ii) các hàng rào di truyền thấp tạo điều kiện xuất hiện nhiều dòng kháng NNRTI độc lập

xuất hiện trên in vivo Các chủng kháng NNRTI chủ yếu [197, 223]: L100I, K101E,

K103N , V106M, Y181C, Y188L, G190A

V ới PIs: sự kháng với PIs là hậu quả của việc thay thế aminoacid, xuất phát

ở miền liên kết với cơ chất phía bên trong của các enzyme hoặc tại các vị trí từ xa [52] Trực tiếp hoặc gián tiếp, sự thay đổi các aminoacid này làm thay đổi số lượng

và tính chất của các điểm tiếp xúc giữa các PIs và protease, mở rộng tổng thể vị trí xúc tác của enzyme, do đó làm giảm ái lực các PIs với các enzyme Đột biến kháng PIs chính thường tự giảm nhạy cảm với một hoặc nhiều PIs [197] Các chủng kháng PIs chính bao gồm [52, 176, 197, 223]: D30N, V32I, M46IL, I47A, G48VM và L90M Với HIV-2, một số đột biến kháng có thể kể đến [156]: W6F, T12A, E21K

V ới INIs: nguyên tắc kháng INIs song song với đề kháng những NRTIs,

NNRTIs, và PIs [32]: (1) đề kháng INI được gây ra bởi đột biến chính làm giảm tính nhạy cảm INIs trong sự kết hợp với các đột biến thứ cấp, từ đó giảm tính nhạy

cảm của virus và/hoặc đền bù cho giảm các hình thái liên quan đến các đột biến chính , (2) có một hàng rào di truyền để kháng INIs, xác định bởi số lượng đột biến

cần thiết cho sự mất mát của hoạt tính INIs trên lâm sàng, và (3) đề kháng chéo giữa các các INIs rộng nhưng không đầy đủ Các đột biến chính với INIs [32, 89, 156, 197]: N155H, Q148R (quan trọng ở HIV-2), Y143R

V ới EIs: với enfuvirtide, những thay đổi trong gp41 (đơn vị mã 36 → 45)

xuất hiện có liên quan đến sự khác biệt trong tính nhạy cảm của virus đến enfuvirtide [197] Những đột biến chính là G36D, V38E, Q40H và N43D Đột biến kháng đơn với enfuvirtide làm giảm ngạy cảm đi khoảng 10 lần, trong khi đột biến

3.2 Thu ốc kháng HIV hiện nay

3.2.1 Thu ốc ức chế enzyme reverse transcriptase (RTIs)

3.2.1.1 Đại cương về enzyme reverse transcriptase và RTIs

Enzyme phiên mã ngược của HIV (HIV Reverse transcriptase – HIV RT) là

một enzyme đa chức năng, trong đó có các hoạt động của RNA polymerase phụ thuộc vào DNA, DNA polymerase phụ thuộc DNA và RNase H Tất cả ba chức năng là rất cần thiết để hoàn thành quá trình sao chép ngược [182]

Về cấu trúc, HIV-1

RT là một heterodimer,

với một tiểu đơn vị p66 có

560 acid amin và một tiểu

đơn vị p51 có 440 acid

amin, 2 tiểu đơn vị tạo

thành một dimer ổn định

cần thiết cho hoạt động

của enzyme [183] Cấu

trúc tổng thể của HIV RT

giống như một bàn thay phải (Hình 4) với các ngón tay (dư lượng 1-85), lòng bàn

tay (dư lượng 86-117 và 156-237) và ngón cái (dư lượng 238-318) Bên cạnh đó, có các miền phụ khác như là RNase H (dư lượng 427-560) và đoạn kết nối (dư lượng 319-426)

Người ta tin rằng, tiểu đơn vị p51 đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cấu trúc tổng thể của HIV RT Khu vực ngón cái và các ngón tay của p66 khá linh hoạt; các acid nucleic mẫu và mồi bị ràng buộc ở đây khi đi qua khe hở

giữa các ngón tay và phía trước khu vực ngón cái Khi dNTP liên kết vào phức, các ngón tay uốn được cong về phía lòng bàn tay để tạo thành một túi xúc tác

Thu ốc kháng RT (RTIs): do vai trò thiết yếu của HIV RT trong sự nhân lên

của virus, các chất ức chế RT được coi là một trong những mục tiêu hấp dẫn nhất trong hóa trị liệu chống HIV Dựa trên cấu trúc và cơ chế, các chất ức chế HIV RT được phân làm hai nhóm, chất ức chế sao chép ngược nucleoside hay nucleotide (NRTI hay NtRTI) và chất ức chế sao chép ngược không có cấu trúc nucleoside (NNRTI) NRTI là chất ức chế cạnh tranh với dNTP và cần được biến đổi bằng quá trình phosphoryl hóa để tạo thành triphosphate nucleoside tương ứng của chúng hoặc diphosphate nucleotide, sau đó kết hợp vào chuỗi DNA virus đang phát triển

và chấm dứt sự kéo dài DNA Chúng thường hoạt động trên cả HIV-1 và HIV-2 Trong khi đó, các NNRTI hầu như không hoạt động trên HIV-2, không cần kích hoạt quá trình chuyển hóa, chúng liên kết với enzyme một cách độc lập từ dNTP với một quá trình động học không cạnh tranh với dNTP [182]

3.2.1.2 Ch ất ức chế RT có cấu trúc nucleoside (NRTIs)

N HN

HO

S O

HO

N N

NH2

HO

N N

N

NH

H2N

S O

HO

N N

NH2F

O

Hình 5: Các ch ất ức chế RT có cấu trúc nucleoside hiện nay

Thuốc kháng HIV đầu tiên đã được chấp thuận cho điều trị AIDS là zidovudine (3’-azido-2’,3’-dideoxythymidine – AZT) Hiện tại, có 7 thuốc thuộc nhóm NRTIs được FDA phê duyệt dùng trong điều trị nhiễm trùng HIV, gồm: zidovudine (AZT), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), stavudine (d4T), lamivudine

(3TC), abacavir (ABC), emtricitabine ((-)-FTC) (Hình 5)

NRTI kháng HIV bằng cách ức chế hoạt động của HIV-RT (cơ chế hoạt

động của AZT – Hình 6)

Hình 6: Cơ chế hoạt động của AZT Đầu tiên, chúng phải được phosphoryl hóa liên tục bởi kinase nội bào tạo thành các dẫn xuất triphosphate của chúng [146] Tất cả các NRTI có thể được coi như chất tương tự 2',3'-dideoxynucleoside (ddN) và hoạt động theo cách thức tương

tự Sau khi chúng được đưa vào các tế bào, chúng được phosphoryl hóa tạo dideoxynucleoside 5’-monophosphate (ddNMP), 5'- diphosphate (ddNDP), và 5'-triphosphate (ddNTP) theo cơ chế tương tự nhau, sau đó sẽ hoạt động như một chất