TIỂU LUẬN hóa dược NGHIÊN CỨU CHUYÊN ĐỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HÓA TRỊ LIỆU MỘT SỐ TÁC NHÂN ALKYL HÓA

v BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC NGHIÊN CỨU CHUYÊN ĐỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HÓA TRỊ LIỆU MỘT SỐ TÁC NHÂN ALKYL HÓA Mã học phần CHEM145201 – Năm học 2021 – 2022.

Trang 1

v

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC _

NGHIÊN CỨU CHUYÊN ĐỀ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HÓA TRỊ LIỆU MỘT SỐ TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Mã học phần: CHEM145201 – Năm học: 2021 – 2022

Giảng viên hướng dẫn: TS Bùi Xuân Hào

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thu Ánh

Mã số sinh viên: 4501106003

Thành phố Hồ Chí Minh, 21 tháng 4 năm 2022

Trang 2

1

1 TÁC NHÂN ALKYL HOÁ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HOÁ TRỊ LIỆU 3

1.1 Giới thiệu 3

1.2 Hoá trị liệu 4

1.3 Tác nhân alkyl hóa 5

1.4 Cơ chế tác nhân alkyl hóa 5

1.5 Một số nguồn tác nhân alkyl hóa 5

1.6 Tác dụng phụ 5

2 NITROSOUREA: STREPTOZOCIN 6

2.1 Tên khoa học 6

2.2 Tên thông dụng 6

2.3 Tên thương mại 6

2.4 Công thức 6

2.5 Cơ chế tác động 6

2.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 7

2.7 Tính chất lý-hoá 7

2.8 Công dụng – Cách dùng 7

3 TRIAZEN: DACARBAZINE 9

3.4 Công thức 9

4 TRIAZEN: TEMOZOLOMIDE 13

4.4 Công thức 13

5 HỢP CHẤT PLATINUM: CISPLATIN 17

5.4 Công thức 17

Trang 3

2

6 HỢP CHẤT PLATINUM: CARBOPLATIN 22

6.4 Công thức 22

7 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM DƯỢC LIỆU 26

7.1 Định lượng 26

7.2 Định tính 26

8 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28

Trang 4

Các liệu pháp điều trị ung thư có thể được ѕử dụng riêng biệt hoặc kết hợp ᴠới nhau Bên cạnh những phương pháp điều trị vật lý như phẫu thuật, xạ trị thì thì các loại thuốc điều trị ung thư − hóa trị cũng đóng nhiều vai trò quan trọng và không thể thiếu Thuốc điều trị ung thư ra đời như vị cứu tinh giúp con người vượt qua căn bệnh ung thư nguy hiểm

Mục tiêu của các phương pháp điều trị ung thư là chữa khỏi, kiểm soát và giảm nhẹ triệu chứng bệnh, giúp nâng cao chất lượng cuộc ѕống, thời gian ѕống cho bệnh nhân [1]

Nhìn lại lịch sử, trong chiến tranh thế giới II, quân đội Mỹ đã nghiên cứu một số hóa chất liên quan đến hơi mù tạt để phát triển những loại vũ khí hiệu quả hơn và cũng để đẩy mạnh các biện pháp bảo vệ phòng tránh phơi nhiễm với hơi mù tạt khi thực hiện các hoạt động quân sự, vì trong hơi mù tạt có chất gây nhiễm độc tế bào tủy xương Trong quá trình tiến hành công việc này, một hợp chất được gọi là mù tạt nitơ (nitrogen mustard) đã được nghiên cứu và phát hiện có tác dụng chống lại một loại u hạch lympho

Nitrogen mustard

Trang 5

4

Chất này đại diện cho tập hợp nhiều chất có cấu trúc gần giống nhau nhưng tác dụng mạnh hơn (được gọi là tác nhân alkyl hóa) trong việc tiêu diệt nhanh chóng sự phát triển của các tế bào ung thư nhờ làm tổn thương ADN của nó Kể từ đó, những nhà nghiên cứu khác đã phát hiện những thuốc cản trở các chức năng khác trong sự phát triển tế bào và sự tái bản ADN Từ đây, kỷ nguyên của hóa trị liệu đã bắt đầu [2]

1.2 Hoá trị liệu

Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) là một trong các biện pháp điều trị ung thư mang tính chất toàn thân (bệnh di căn), sử dụng các loại thuốc hóa học có tính chất gây độc tế bào (cytotoxic drug) nhằm tiêu diệt các tế bào phát triển, tránh tăng sinh nhanh bên trong cơ thể [3] Thuốc được chia làm 2 nhóm:

⸙ Nhóm 1: gồm các tác nhân không đặc hiệu theo pha (phase non specific agents),

nó tác dụng lên một pha bất kỳ trong chu kỳ phân bào:

o Nhóm các tác nhân đặc hiệu trên chu kỳ phân chia tế bào (cycle specific agents) làm chết, hủy hoại tế bào đang phân chia (tác nhân alkyl hóa)

o Nhóm còn lại gồm các chất tác dụng không đặc hiệu trên chu kỳ phân chia tế bào (cycle nonspecific agents) làm tiêu diệt các tế bào không phân chia (steroid, kháng sinh chống ung thư)

⸙ Nhóm 2: gồm các tác nhân đặc hiệu theo pha (phase specific agents) Các chất này tác dụng trực tiếp vào một pha nào đó trong vòng sống của tế bào Ví dụ: Asparaginase tác dụng vào pha G1; các chất chống chuyển hóa tác dụng vào pha S; các tác nhân alkyl tác dụng vào pha M của chu kỳ phân bào, đây là thuốc có hiệu quả điều trị cao vì ở pha này tế bào nhạy cảm nhất với thuốc [1]

Đường dùng phổ biến của thuốc hóa trị là uống và tiêm tĩnh mạch Nếu truyền thuốc lâu dài, nên đặt buồng tiêm dưới da (vào tĩnh mạch trung tâm hay ngoại vi) [4]

Các phương pháp hóa trị là sử dụng thuốc gây độc tế bào, điều trị nội tiết bằng hormon hoặc thuốc đối kháng, điều hòa đáp ứng sinh học bằng interferon, thuốc gây biệt hóa các tế bào u, thuốc ức chế tăng sinh mạch, chất ức chế truyền dẫn tín hiệu, kháng thể đơn dòng, vắc xin ung thư tăng cường hệ miễn dịch Khi ung thư đã tiến triển tới giai đoạn di căn, các phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật, xạ trị thường không mang lại hiệu quả Khi đó, sử dụng kết hợp các thuốc điều trị ung thư với các phương pháp khác có thể giúp ngăn chặn được tiến triển của bệnh [4]

Đến nay đã có hơn 100 loại thuốc hóa trị ung thư được chấp thuận và có sẵn trên thị trường, phân thành nhiều nhóm khác nhau dựa theo cơ chế tác dụng hoặc cấu trúc hóa học của thuốc Các loại thuốc hóa trị bao gồm: tác nhân alkyl hóa, chất chống chuyển hóa, ancaloit thực vật, kháng sinh chống khối u, chất ức chế men topoisomerase [5] Tùy thuộc vào từng loại bệnh học, giai đoạn, vị trí của ung thư, tình trạng bệnh nhân, điều kiện y tế hiện có cũng như tuổi tác và sức khỏe chung của bệnh nhân mà bác sĩ sẽ chỉ định cách thức sử dụng các loại thuốc này [3]

Trang 6

5

1.3 Tác nhân alkyl hóa

Tác nhân alkyl hóa được biết đến là loại thuốc điều trị ung thư đầu tiên Thuốc tác động cạnh tranh với các chất chuyển hoá bình thường làm ức chế quá trình tổng hợp enzyme của tế bào, đồng thời tạo ra những chất không hoạt động, tác dụng làm thay đổi cấu trúc ADN của tế bào và dẫn đến tiêu diệt được các tế bào ung thư [3]

Nhóm thuốc alkyl hóa là tác nhân không đặc hiệu theo pha nên có khả năng tác dụng lên hầu hết các giai đoạn của tế bào ung thư [6] Chúng hoạt động hiệu quả nhất trong điều trị các bệnh ung thư tiến triển chậm như ung thư máu leukemia và các khối u rắn Ngoài ra, nhóm alkyl hóa còn được dùng để điều trị khối u não, ung thư vú, phổi, buồng trứng, tuyến tiền liệt, u lympho, u tủy, sarcoma và bệnh Hodgkin [6], [7]

1.4 Cơ chế tác nhân alkyl hóa

Cơ chế hoạt động của các tác nhân này chính là gắn nhóm alkyl vào gốc guanine của phân tử ADN ở pha G1 và M trong chu kỳ phân bào, ngăn chặn sự liên kết của chuỗi xoắn kép, làm phá vỡ các chuỗi DNA, rối loạn tổng hợp acid nhân, protein tế bào, từ đó chặn đứng khả năng phân chia và nhân lên của tế bào ung thư [6]

Các chất chống chuyển hóa như 5-fluorouracil và methotrexate, tác dụng đặc hiệu lên chu kỳ tế bào và không có mối liên quan tuyến tính giữa mức độ đáp ứng và liều lượng Ngược lại, các loại thuốc hóa trị khác (ví dụ, các chất liên kết chéo ADN, còn được gọi là các chất alkyl hóa) có mối quan hệ đáp ứng với liều tuyến tính, tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn cũng như độc tính hơn ở liều cao Khi dùng liều cao nhất, các chất liên kết chéo ADN có thể gây ra ức chế tủy xương, đòi hỏi phải cấy ghép tủy xương hoặc tế bào gốc để khôi phục chức năng tủy xương [4] Để giúp giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ, các bác sĩ thường đưa ra liều dùng rất thấp, đủ để đạt hiệu quả nhất định

1.5 Một số nguồn tác nhân alkyl hóa

Có sáu nguồn tác nhân alkyl hóa chính, với các loại thuốc cụ thể như sau [7]:

⸙ Alkyl sulfonates (busulfan)

⸙ Các dẫn xuất ethylenimine và methylenamine (Altretamine, Thiotepa)

⸙ Mù tạt nitrogen (cyclophosphamide, chlorambucil, mechlorethamine − Valchlor, melphalan − Alkeran, ifosfamide, bendamustine)

⸙ Nitrosoureas (carmustine, lomustine, streptozocin)

⸙ Phức hợp chứa Platinum (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin)

⸙ Triazenes (dacarbazine, procarbazine, temozolomide)

1.6 Tác dụng phụ

Phương pháp hóa trị liệu bằng các tác nhân alkyl hóa sẽ gây độc tế bào nên chúng ảnh hưởng đến tất cả các tế bào đang phân chia, gây độc cho cả các tế bào bình thường, đặc biệt là các tế bào đường tiêu hóa, tủy xương, tinh hoàn và buồng trứng [7] Đồng thời gây nên tình trạng rụng tóc, thiếu máu, buồn nôn và một số triệu chứng khác [4]

Trang 7

⸙ Tên riêng Việt Nam: Streptozotocin (Streptozocin)

⸙ Tên theo DCI: Streptozotocin (Streptozocin) [9]

2.3 Tên thương mại

Mặc dù cơ chế hoạt động của streptozocin vẫn chưa được giải thích rõ ràng, nhưng

nó được biết đến là chất gây độc cho tế bào làm tổn hại DNA, can thiệp vào các phản ứng sinh hóa NAD+ và NADH, ức chế một số enzyme liên quan đến quá trình tạo gluconeogen Streptozocin thể hiện tính đặc hiệu cho các tế bào beta và exocrine của tuyến tụy, ức chế

sự phát triển của các tế bào này vào quá trình nguyên phân Hoạt động của streptozocin xảy ra do sự hình thành các ion methyl carbonium, chúng alkyl hóa hoặc liên kết với nhiều cấu trúc phân tử nội bào là các acid nucleic Khả năng gây độc tế bào của nó được cho là do sự liên kết chéo của các chuỗi DNA, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA [9], [10] Streptozotocin tương tự như glucose, được vận chuyển vào tế bào nhờ protein vận chuyển glucose GLUT2 mà không bị các chất vận chuyển glucose khác nhận ra Điều này giải thích độc tính tương đối của nó đối với các tế bào beta, vì các tế bào này có hàm lượng GLUT2 tương đối cao [11]

[17]

Trang 8

So với các nitrosourea khác, hoạt tính

alkyl hóa của streptozocin khá yếu mặc dù chất

chuyển hóa methylnitrosourea có hoạt tính

alkyl hóa gấp 3 đến 4 lần hợp chất gốc

Gốc glucose làm giảm tác dụng alkyl hóa,

nhưng cũng làm giảm độc tính với tủy xương [12]

Sự trao đổi chất

Tự hình thành các ion methyl carbonium, chuyển hóa nhanh qua gan và thận

Các chất chuyển hóa hoạt động

Các ion methyl carbonium, chất chuyển hóa nitrosourea

Các chất chuyển hóa không hoạt động Có

Bài tiết

Chủ yếu ở nước tiểu, thuốc và chất chuyển hóa có thể được loại

bỏ trong không khí hết hạn (<%5) Nước tiểu 60-70% trong vòng 24 giờ

Thời gian bán hủy 35-40 phút

Trang 9

8

⸙ Chỉ định: U có nguồn gốc từ tụy còn biệt hóa tốt, tiến triển có thể kèm hoặc không có triệu chứng Điều trị ung thư biểu mô vỏ thượng thận có di căn Streptozocin thường được phối hợp với 5-Fluorouracil [12]

⸙ Tác dụng phụ [12]

− Thường gặp: Suy thận cấp, protein niệu, tổn thương ống thận gần, tăng ure huyết, vô niệu, giảm phosphat máu, tăng clo huyết, nhiễm toan ống thận có thể liên quan đến hội chứng Falconi-Like Hạ potassium(K) máu và hạ calcium (Ca) huyết Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, tăng bilirubin huyết thanh và giảm albumin máu Các tác dụng nghiêm trọng lên gan dẫn đến tử vong là rất hiếm

− Không xác định tần suất: Nhiễm độc tủy thường nhẹ và sự gia tăng thoáng qua nồng

độ các transaminase gân hoặc phosphatase kiềm trong huyết thanh Giảm hematocrit, giảm bạch cầu và số lượng tiểu cầu, không dung nạp với đường Đái tháo nhạt do thận,

lú lẫn, thờ ơ, trầm cảm, sốt, phản ứng tại chỗ tiêm

⸙ Độc tính, tai biến:

Tính độc tủy là tương đối hiếm Tuy nhiên, có tích lũy độc tính ở thận, liên quan đến liều dùng, có thể nghiêm trọng hoặc gây tử vong, 67% bệnh nhân dùng thuốc này sẽ thể hiện một số bệnh lý liên quan đến thận [14]

⸙ Chống chỉ định:

Bệnh nhân suy thận (GFR < 30 ml/phút) Bệnh nhân đang sử dụng vắc xin sống và giảm độc lực (Tiêm vắc xin phòng bệnh sốt vàng da có thể gây nguy cơ mắc bệnh chết người) Phụ nữ đang cho con bú [12]

⸙ Tương tác thuốc

− Tương tác với các thuốc khác:

Phenytoin dùng phối hợp gây nguy cơ co giật hoặc nguy cơ gây tăng độc tính cũng như làm mất tác dụng của streptozocin

Vắc xin sống (đã giảm độc lực) dùng đồng thời làm tăng nguy cơ tử vong, nhất là

ở những đối tượng đã bị suy giảm miễn dịch do bệnh lý có từ trước

Thuốc ức chế miễn dịch có thể gây ức chế miễn dịch quá mức hoặc làm tăng nguy

Dùng amphotericin B cùng với các thuốc chống ung thư, bao gồm cả streptozocin,

có thể làm tăng nguy cơ độc thận, hạ huyết áp và co thắt phế quản

− Tương kỵ thuốc: Streptozocin với allopurinol không tương thích gây kết tủa Aztreonam hoặc piperacillin/ tazobactam pha loãng trong dung dịch dextrose 5% không tương thích với streptozocin [12]

Trang 10

9

⸙ Liều lượng:

− Streptozocin nên được tiêm truyền tĩnh mạch, thời gian truyền từ 30 phút đến 4 giờ

− Ung thư biểu mô vỏ thượng thận, di căn: Liều 1000 mg/lần/ngày trong 5 ngày (chu kỳ 1), tiếp theo dùng liều 2000 mg/ngày (chu kỳ tiếp theo) Mỗi chu kỳ cách nhau 3 tuần

− U thần kinh nội tiết: Liều 500 mg/m2/ngày trong 5 ngày, lặp lại sau mỗi 6 tuần

− Suy thận, suy gan, bệnh nhân bị ức chế tủy xương: Điều chỉnh theo chức năng thận, gan, tình trạng sức khỏe bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị khi có xuất hiện độc tính đáng kể [12]

⸙ Dạng bào chế: Bột đông khô để pha dung dịch tiêm

⸙ Bảo quản: Streptozotocin được giữ trong tủ lạnh và tránh ánh sáng

⸙ Độ ổn định: Dung dịch ổn định trong 2 ngày ở nhiệt độ phòng, ngưng sử dụng sau 8 giờ để ở nhiệt độ phòng

⸙ Hạn dùng: 36 tháng trong điều kiện nhiệt độ 2 – 8°C [13], [14]

3 TRIAZEN: DACARBAZINE

3.1 Tên khoa học

⸙ IUPAC: 5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)imidazole-4-carboxamide [15]

3.2 Tên thông dụng

⸙ Tên riêng Việt Nam: Dacarbazin [16]

⸙ Tên theo DCI: Dacarbazine (DTIC) [17]

⸙ Nhãn hiệu hàng hóa: DTIC-Dome ®, Dacarbazine [17]

Trang 11

10

3.5 Cơ chế tác động

Dacarbazin được coi là một tác

nhân alkyl hóa, gây cản trở sự tổng

hợp acid nucleic, DNA, RNA và ức

chế chuyển hóa purin, protein

Trong cơ thể, dacarbazin được

chuyển hóa mạnh bởi hệ thống

cytochrom P450 ở gan (isoenzyme

CYP1A2 và CYP2E1), và ở mô

(enzyme CYP1A) bằng phản ứng

khử methyl, tạo thành chất chuyển

hóa có hoạt tính

5-(3-methyl-1-triazeno)imidazol-4-carboxamid

(MTIC) Sau đó, tự phân giải thành

chất chuyển hóa chính là

5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC)

và diazomethane, chất này phân giải

để tạo ra ion methyl carbonium Ion

này gắn vào các nhóm ái nhân trên

acid nucleic và các đại phân tử khác;

có tác động như một tác nhân alkyl

hóa Vị trí vị trí O6 và N7 của guanin

trên DNA là nơi đặc biệt dễ bị alkyl hóa Thuốc tiêu diệt các tế bào một cách chậm chạp

và không thấy có tác dụng giảm hệ miễn dịch ở người [16]

3.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc

5-Aminoimidazole-4-carboxamide tác dụng với NaNO2 20% dư tạo thành diazoimidazole-4-carboxamide Tiếp tục cho tác dụng với anhydrous dimethylamine trong methanol thu được dacarbazine [18]

5-Gốc dimethyltriazene đóng vai trò quan trọng giúp tạo ra

diazomethan, phân giải thành ion methyl carbonium để alkyl

hóa DNA Vòng imidazole giúp làm tăng tính ổn định của

thuốc, đồng thời tăng khả năng phân bố thuốc trên khắp cơ

thể Nhóm amide làm giảm độc tính tế bào [18], [19]

Hình 1 Cơ chế của Dacarbazine và Temozolomide

Trang 12

Chu kỳ bán rã sinh học Nửa chu kỳ đầu khoảng 20 phút,

nữa chu kỳ sau khoảng 5 giờ Liên kết protein huyết tương Khoảng 5%

⸙ Tác dụng phụ

Thuốc nếu bị tiêm ra ngoài tĩnh mạch có thể gây tổn thương mô và rất đau, có nguy

cơ hoại tử, cần ngừng truyền ngay lập tức và tiếp tục truyền qua tĩnh mạch khác Ðau tại chỗ, cảm giác rát bỏng và kích ứng da nơi tiêm Chán ăn, buồn nôn và nôn là các phản

Trang 13

12

ứng phụ thường gặp nhất, chiếm hơn 90% số người bệnh, thường gặp khi bắt đầu điều trị, nhưng mức độ có thể giảm sau đó Ngoài ra, suy tủy trước đây được coi là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất Nhưng thực tế suy tủy nghiêm trọng ít gặp ở những liều được khuyến cáo (điều trị 5 ngày với 200-300 mg/m2/ngày) Suy tủy là tác dụng phụ nặng, đôi khi nguy hiểm tính mạng Vì thế cần liên tục kiểm tra thành phần máu Số lượng bạch cầu xuống thấp nhất thường vào khoảng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị [16]

⸙ Độc tính, tai biến

Ở một số người bệnh xảy ra hoại tử gan, gây tử vong cùng với tắc nghẽn huyết khối

ồ ạt các tĩnh mạch nhỏ và trung bình Đây là tác dụng phụ rất nghiêm trọng Trên 50%

số người bệnh có hiện tượng tăng cao transaminase Nguy cơ độc tính trên gan gây chết người (ước tính khoảng 0,01%)

Thời kỳ mang thai và cho con bú: Khi dùng cho động vật, thuốc này gây quái thai, nhưng chưa có thông báo nào mô tả dùng dacarbazin gây quái thai trên người Tiếp xúc trong nghề nghiệp đối với phụ nữ mang thai có thể gây nguy hiểm cho thai nhi Trong khi điều trị và một tháng sau khi kết thúc điều trị nên dùng thuốc tránh thai Trong thời gian điều trị với thuốc chống ung thư nên ngừng cho con bú [16]

⸙ Chống chỉ định: Đối với những người bệnh đã có tiền sử mẫn cảm với thuốc, người bệnh có thai hoặc sắp có thai, mẹ cho con bú hoặc bị suy tủy nặng [16]

⸙ Tương tác thuốc:

Các chất gây cảm ứng enzyme gan như barbiturat, rifampicin, phenytoin có thể thúc đẩy sự hoạt hóa dacarbazin thành aminoimidazol - carboxamid Dacarbazin ức chế xanthin oxidase và có thể hoạt hóa các thuốc như mercaptopurin, azathioprin, allopurinol Bệnh nhân dùng dacarbazin không nên tiêm chủng với các vaccin sống vì có thể gây hại cho sự đáp ứng miễn dịch đối với vaccin và tăng các tác dụng không mong muốn của vaccin Dacarbazin có thể làm giảm tác dụng của levodopa Dacarbazin tương

kỵ với hydrocortison sodium succinat, nhưng không tương kỵ với hydrocortison sodium phosphat Dung dịch dacarbazin đậm đặc (25 mg/ml) tương kỵ với heparin [16]

⸙ Liều lượng

U melanin ác tính: Tiêm tĩnh mạch 2 - 4,5 mg/kg thể trọng/ngày, trong 10 ngày, lặp lại sau mỗi 4 tuần; hoặc 250 mg/m2/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày, lặp lại sau mỗi 3 tuần Liều dùng cho trẻ em chưa được xác định

Bệnh Hodgkin: Dùng kết hợp với các thuốc trị ung thư khác, liều 150 mg/m2/ngày, trong 5 ngày, lặp lại sau mỗi 4 tuần; hoặc tiêm tĩnh mạch 375 mg/m2/ngày, vào ngày thứ nhất có dùng kết hợp với thuốc khác, lặp lại sau mỗi 15 ngày

Điều trị sarcoma mô mềm: tiêm tĩnh mạch 250 mg/m2/ngày (thường kết hợp với doxorubicin) trong 5 ngày; cứ mõi 3 tuần nhắc lại 1 đợt

Dacarbazin 100 mg/lọ và 200 mg/lọ được pha với 9,9 ml và 19,7 ml nước cất để được dung dịch có 10 mg/ml dacarbazin pH 3,0 đến 4,0 rồi tiêm tĩnh mạch trong vòng

Trang 14

13

1-2 phút Dung dịch này có thể pha loãng tiếp bằng dung dịch glucose 5% hoặc sodium chloride 0,9% để truyền tĩnh mạch trong vòng 15-30 phút [16]

⸙ Dạng bào chế: Bột đông khô để pha dung dịch tiêm

⸙ Bảo quản: Bảo quản thuốc bột trong ống và tránh ánh sáng

⸙ Độ ổn định: Dung dịch 10 mg/ml trong nước cất tiêm vô trùng bảo quản ở 4°C

ỏn định được 72 giờ; ở nhiệt độ phòng bình thường ỏn định được 8 giờ Dung dịch được pha loãng từ dung dịch 10 mg/ml với glucose 5% hoặc sodium chloride 0,9% ỏn định tới 24 giờ nếu được bảo quản ở nhiệt độ 2-8°C hoặc tới

8 giờ ở nhiệt độ phòng, có độ chiếu sáng bình thường

⸙ Hạn dùng: 36 tháng trong điều kiện nhiệt độ 2 – 8°C [16]

4 TRIAZEN: TEMOZOLOMIDE

4.1 Tên khoa học

⸙ IUPAC : 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide [20]

4.2 Tên thông dụng

⸙ Tên riêng Việt Nam: Temozolomid [21]

⸙ Tên theo DCI: Temozolomide (TMZ) [21]

⸙ Nhãn hiệu hàng hóa ®: Temodar, Temodal, Temobela; Temoside 100, Venutel

Trang 15

14

4.5 Cơ chế tác động

Temozolomid là một triazen, dẫn xuất từ imidazotetrazin, bền trong môi trường acid Temozolomid là một tiền thuốc không có tác dụng dược lý nhưng khi vào cơ thể phân hủy không tự phát ở pH sinh lý để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là 5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) tác dụng lên nhiều pha của chu kì tế bào MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, tại vị trí O6 và N7 của guanin trong AND Cơ chế tác động của dacarbazin và temozolomid hoàn toàn tương tự nhau,

chỉ khác nhau ở bước đầu hoạt hóa (Hình 1) Temozolomid có thể tự hoạt hóa trong cơ

thể mà không cần đến enzyme xúc tác [21]

4.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc

5-Aminoimidazole-4-carboxamide tác dụng với NaNO2 20% dư tạo thành 5-diazoimidazole-4-carboxamide Tiếp tục cho tác dụng với methyl isocyanate thu được temozolomid [22]

Gốc methylcarbonyltriazine đóng vai trò quan trọng giúp tạo ra diazomethan, phân giải thành ion methyl carbonium để alkyl hóa DNA Vòng imidazole giúp làm tăng tính ổn định của thuốc, đồng thời tăng khả năng phân bố thuốc trên khắp cơ thể Nhóm amide làm giảm độc tính tế bào [18], [19]

Tiêu đề	Nghiên Cứu Chuyên Đề Điều Trị Ung Thư – Hóa Trị Liệu Một Số Tác Nhân Alkyl Hóa
Người hướng dẫn	TS. Bùi Xuân Hào
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Hóa học
Thể loại	Nghiên cứu chuyên đề
Năm xuất bản	2022
Thành phố	Thành phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	30
Dung lượng	1,61 MB