Thuốc ức chế miễn dịch CXK

Miễn dịch tế bào: - Tế bào lympho T , tương tác với các kháng nguyên được trình diện của các tế bào nội mô, tế bào gian mạch, và các tế bào biểu mô cầu thận.. - Các tế bào T độc tế bào

THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRONG

ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN

Ths Bs Võ Hoàng Nghĩa

NỘI DUNG

II NẮM ĐƯỢC CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, LIỀU

THUỐC

I KỂ TÊN CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

III CÁCH SỬ DỤNG THUỐC UCMD TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH THẬN

1 Miễn dịch tế bào:

- Tế bào lympho T , tương tác với các kháng nguyên được trình diện của các tế bào nội mô,

tế bào gian mạch, và các tế bào biểu mô cầu thận Quá trình này gây dính tế bào Các tế bào lympho T sau đó giải phóng ra các cytokin hấp dẫn các tế bào bạch cầu khác

- Các tế bào T độc tế bào (T-CD8) trực tiếp gây tổn thương cầu thận

Tế bào lympho T hỗ trợ (T-CD4) cùng các đại thực bào có tầm quan trọng trong hoạt hóa tế bào lympho B

- Các tế bào T độc tế bào, tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào T độc phụ thuộc kháng thể, tham gia vào cơ chế gây tổn thương cầu thận

- Các yếu tố hòa tan chiết xuất từ tế bào T cũng có vai trò quan trọng trong bệnh sinh gây protein niệu trong viêm cầu thận tổn thương tối thiểu, viêm cầu thận ổ nguyên phát.

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH THẬN

2 Miễn dịch dịch thể:

Kháng nguyên ngoại sinh

+ Có cấu trúc tương tự kháng nguyên của cầu thận Các kháng thể tương ứng với kháng nguyên này, phản ứng chéo với kháng nguyên của cầu thận

+ Làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II của tế bào cầu thận, làm các kháng nguyên này trình diện với tế bào lympho T, gây ra đáp ứng miễn dịch

+ Hoạt hóa tế bào B, một số trong chúng tổng hợp ra các tự kháng thể kháng thận

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH THẬN

2 Miễn dịch dịch thể:

Các kháng nguyên nội sinh là màng nền cầu thận, diềm bàn chải của tế bào ống lượn gần, tế bào biểu mô cầu thận, tế bào nội mô mao mạch cầu thận Kháng thể trong tuần hoàn tới và phản ứng với kháng nguyên tại cầu thận hoặc tại ống thận

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH THẬN

3 Các yếu tố khác:

+ Bổ thể lắng đọng ở cầu thận và trực tiếp gây tổn thương cầu thận

+ Gốc oxy tự do phản ứng với các acid béo không bão hòa của màng tế bào gây tổn thương màng tế bào, làm biến đổi quá trình vận chuyển ion qua màng và làm thay

đổi tính thấm của màng tế bào cầu thận

+ Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tác động gây tổn thương cầu thận, thông qua

giải phóng các cytokin, các yếu tố hóa ứng động, và các yếu tố trung gian gây viêm khác

+ Cytokin: Interleukin-I (IL-I) và yếu tố hoại tử khối u (TNF) gây tổn thương tế bào nội mô Interferon được tế bào lympho T bài tiết, gây tổn thương tế bào nội mô bằng cách làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II trên bề mặt tế bào nội mô Tiếp theo, các tế bào này hoạt hóa quá trình miễn dịch gây ra đáp ứng miễn dịch

I CÁC LOẠI THUỐC UCMD

I.CORTICOSTEROID: prednisone, methylprednisone

II.CÁC CHẤT ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÔNG PHẢI CORTICOID:

I CORTICOSTEROID

Prednisone 5mg = methylprednisone 4mg= 0,74mg dexamethasone = 20mg hydrocortisone

CORTICOSTEROID

Cơ chế tác dụng:

+ Ngăn chặn tổng hợp cytokine : Việc ngăn chặn tổng hợp IL-I, IL-IV ở các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò đặc biệt quan trọng, vì các cytokin này cung cấp các thông tin cho tế bào T hoạt hóa

+ Tác dụng ức chế miễn dịch không đặc hiệu : tái phân bố các tế bào lympho,

ức chế sự di chuyển của monocyte tới vị trí viêm Số lượng bạch cầu ở máu ngoại vi có thể tăng vài lần khi sử dụng liều cao corticoid.

8 rối loạn dung nạp glucose

9 giữ nước và tăng huyết áp

10 rối loạn tâm thần

11 loét đường tiêu hóa

12 tăng lipid máu

13 ăn nhiều và béo phì

14 nhiều trứng cá

15 suy tuyến thượng thận

Chống chỉ định

Nhiễm khuẩn nặng, trừ sốc nhiễm khuẩn và lao màng não

Ðã biết quá mẫn với Corticosteroid

Nhiễm trùng da do virus, nấm hoặc lao

Ðang dùng vaccin virus sống

CÁC CHẤT ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÔNG PHẢI

CORTICOID

Có tác dụng ức chế phân bào gồm: Azathioprine, Cyclophosphamide

Azathioprin ức chế tăng sinh tiền tủy bào ở tủy xương,

dịch ban đầu, có tác dụng phòng khởi phát thải ghép cấp

Tác dụng không mong muốn:

- Tác dụng trên máu: lớn hơn hoặc bằng 2 mg/kg trọng lượng cơ thể

- Azathioprin có thể gây ra viêm gan và viêm đường mật

- Viêm tụy cũng có thể xảy ra, nhưng hiếm gặp.

Chống chỉ định:

Người viêm khớp dạng thấp đang điều trị với các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan v.v ), không được dùng cùng với azathioprin vì nguy cơ sinh ung thư và nhiễm khuẩn

Cơ chế tác dụng:

+ Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào , trong gan (và trong các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA

+ Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô

+ Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác

Tác dụng phụ không mong muốn:

+ Ức chế tủy xương

+ Các thông số cần theo dõi: Phải kiểm tra số lượng bạch cầu

và tiểu cầu, tối thiểu mỗi tuần một lần và phải luôn luôn kiểm tra lại trước khi sử dụng liều mới

+ Phải kiểm tra thường xuyên cặn lắng nước tiểu , chức năng gan và thận

Chống chỉ định:

Người có tiền sử quá mẫn với thuốc, viêm bàng quang

xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp

do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu

CÁC CHẤT SINH HỌC CÓ TÍNH ỨC CHẾ MIỄN

DỊCH ANTI- CALCINEURIN

Gồm: Cyclosporin, FK 506-Tacrolimus-Prograf

+ Thuốc có các dạng: dạng uống: Viên nang, chứa chất lỏng: 25 mg; 50 mg;

100 mg cyclosporin và dạng tiêm: Dung dịch nồng độ cao để tiêm, để

Cơ chế tác dụng

Sự tạo thành phức hợp với protein receptor trong bào tương của tế bào là

cyclophylin Phức hợp này gắn với calcineurin làm ức chế hoạt động của calcineurin Vì calcineurin có chức năng hoạt hóa phosphatase, là enzym phân giải lipid của protein điều hòa hoạt động của nhân (như ở tế bào T hoạt hóa), nên làm bất hoạt các gen có chức năng hoạt hóa của vài týp tế bào lympho T

Cyclosporin cũng tác động tới sự hình thành yếu tố chuyển dạng beta (TGF-Beta), và ức chế IL-II và tế bào T độc tế bào

CyclosporinTác dụng không mong muốn

+ Thuốc gây nhiễm độc thận, Thuốc còn làm giảm dòng máu và mức lọc cầu thận Tác dụng phụ tiếp theo của thuốc là xơ hóa kẽ thận mạn tính, bệnh vi mạch cấp tính

+ Nhiễm độc cyclosporin ngoài thận: có thể gặp là nhiễm độc gan, biểu hiện tăng các enzym SGOT, SGPT, tăng bilirubin trong máu Phì đại lợi, tăng lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, đau đầu, đau xương, dễ nhiễm khuẩn, tăng acid uric máu

CyclosporinChống chỉ định

Quá mẫn với cyclosporin hoặc bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.Người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp và người mắc bệnh vảy nến có chức năng thận không bình thường, tăng huyết áp không được kiểm soát, hoặc các bệnh ác tính

CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÁCMycophenolat mofetil (MMF.Cellcept)

+ Thuốc ức chế mạnh, chọn lọc và hồi phục của men cơ bản của đường tổng hợp các chất nền tảng puric: inosin mono phosphate dehydrogenase (IMPDH) Hoạt tính ức chế miễn dịch nhờ ức chế sinh sản tế bào lympho T và B đã hoạt hóa, giảm tổng hợp kháng thê ̉, ức chế glucosylatin các phân tử bám và cuối cùng ức chế sinh sản tế bào cơ trơn của thành mạch.

+ MMF được dùng phối hợp với CsA và glucocorticoid trong chống thải ghép thận Liều 2g /ngày.

+ Cellcept không gây độc thận , dung nạp tốt.

+ Các tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, giảm bạch cầu.

C CÁCH THỨC SỬ DỤNG UCMD TRONG

ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN

+Corticoid - Azathioprin Sal - Cyclosporin

+Corticoid - MMF - Anti CD25 – Cyclosporin

Liều lượng:

Ghép thận:

+ Liều ban đầu thường 3 - 5 mg/kg , dùng 1 lần trong ngày, bắt đầu từ ngày ghép, và trong một

số ít trường hợp dùng 1 đến 3 ngày trước khi ghép

+ Azathioprin lúc đầu thường tiêm tĩnh mạch dạng muối natri, sau đó dùng viên (với cùng liều) sau khi mổ ghép thận

+ Tiêm tĩnh mạch chỉ dùng cho người bệnh không dung nạp thuốc uống

+ Liều duy trì thường giảm còn 1 - 3 mg/kg/ngày

Dự phòng sự thải loại mảnh ghép : Liều uống bắt đầu thường dùng: 10

- 15 mg/kg, uống một lần, bắt đầu 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo

là 10 - 15 mg/kg mỗi ngày trong 1 - 2 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5% mỗi tuần tới liều duy trì 2 - 6 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid)

HỘI CHỨNG THẬN HƯ NGUYÊN PHÁT

- Phác đồ theo các thể sang thương (Bài HCTH)

- Corticoid:

+ Tấn công: 1 – 1,5 mg/kg/24 giờ, rung bình 8 tuần, có thể kéo dài tới 12-16 tuần (với thể viêm cầu thận màng tăng sinh) Cho uống một lần vào 8 giờ sáng sau khi ăn, ( giảm liều dần

+ Cũng cố: 0,5 mg/kg/24 giờ) 4 – 6 tháng, giảm liều dần mỗi tuần 5 mg

+ Duy trì: 10mg/24 giờ (2 viên/ngày) thì cho uống cách ngày 10mg thêm 2- 4 tháng nữa rồi ngừng

tiêm bắp ACTH (synacthen ống 1ml chứa 1mg ACTH) 1mg/ngày trong 2 ngày cách nhật để kích thích tuyến thượng thận bài tiết corticoid.

HỘI CHỨNG THẬN HƯ NGUYÊN PHÁT ( ĐỀ KHÁNG CORTICOID )

+ Cyclophosphamide (50 mg): dùng liều 2-2,5mg/Kg/ngày,tấn công 4-8 tuần Khi

protein niệu âm tính thì duy trì 50mg/ngày trong thời gian 4-8 tuần Cần theo dõi và duy

+ Azathioprine (50 mg): dùng liều 1-2mg/kg/ngày Cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu.

+ Cyclosporine A (25 mg,50mg,100mg):dùng liều 3-5mg/kg/ngày, uống chia hai lần,

+ Mycophenolate mofetil (250 mg, 500mg) hoặc Mycophenolate acid (180 mg,

360mg,720 mg): dùng liều 1-2 g /ngày (uống chia 2 lần mỗi ngày) trong 6 đến 12 tháng.

VIÊM THẬN LUPUS

Chỉ định: protein niệu kéo dài> 3,5 g / ngày (xem xét protein niệu > 1 g / ngày)

VIÊM THẬN LUPUS

1 Prednison uống 1 – 1,5 mg/kg/24g hàng ngày hoặc cách nhật trung bình

khoảng 1,5 – 2 tháng, cũng có thể kéo dài 3 tháng hoặc hơn, không vượt quá 6 tháng Liều hàng ngày không vượt quá 80mg Sau đó giảm liều dần xuống liều củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì có thể hàng năm với liều thấp ≤

20mg/24h

2 Cyclophosphamid 2,5 – 3 mg/kg/24h không vượt quá 4mg/kg/24h Tấn công trong 1,5 – 2 tháng, sau đó giảm liều củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì liều thấp ≈ 50mg/24h, thời gian điều trị không nên quá 1 năm

VIÊM THẬN LUPUS

3 Azathioprine (imurel) uống liều 2,5 – 3mg/kg/24h từ 1,5 – 2 tháng, sau đó

giảm liều củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì liều thấp 50mg/24h trong 1 năm hoặc hơn nếu bệnh nhân dung nạp được thuốc

4 Cyclosporine A: 3 – 4mg/kg/24h từ 1,5 – 3 tháng hoặc hơn, phối hợp với liều thấp corticoids (≈20mg/24h) nếu điều trị corticoids và các thuốc ức chế miễn dịch khác ít tác dụng Sau đó giảm xuống liều duy trì khoảng 2mg/kg/24h có

thể hàng năm

+ Mycophenolate mofetil (MMF; kết hợp với glucocorticoid)

+ Cyclophosphamide hoặc CNI kết hợp với glucocorticoid là một lựa chọn thay thế

+ Hạn chế sử dụng glucocorticoid đơn trị

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu(ban hành kèm theo quyết định số 3931/qđ-byt ngày 21/9/2015 của bộ trưởng bộ y tế)

2 Hà Hoàng Kiệm, Thận học lâm sàng

3 Đỗ Gia Tuyển, Điều trị hội chứng thận hư nguyên phát và thứ phát

4 Ronald J Falk, MDMaria Dall'Era, MDGerald B Appel, MD, Lupus nephritis: Therapy of lupus membranous nephropathy, updated: Sep 27, 2021

5 Daniel C Cattran, MDGerald B Appel, MDRosanna Coppo, MD, IgA

nephropathy: Treatment and prognosis, updated: Sep 30, 2021