Ức chế miễn dịch tuần đầu sau ghép thậnPGS TS BS Trần Thị Bích HươngBộ Môn Nội, Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh

Ức chế miễn dịch trong ghép thận1- UCMD Dẫn nhập Induction therapy : kháng thể - Không chọn lọc: OKT3,Thymoglobuline, Alemtuzumab - Ức chế CD25: Daclizumab, basilisimab 2- UCMD Duy tr

Ức chế miễn dịch

tuần đầu sau ghép thận

PGS TS BS Trần Thị Bích Hương

Bộ Môn Nội, Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh

(Immediate post transplant period)

So sánh Thời gian sống còn mong đợi giữa bn

điều tri thay thế thận với dân số chung

USRDS 2017

Expected remaining life time (years)

Halloran PF N Engl J Med 351:2715-2729, 2004

Kidney biopsy-proven rejection

theo dõi 10 năm sau ghép thận-tụy

Nankivell B et al, N Engl J Med 2003;349:2326-33.

Thời điểm xuất hiện thuốc UCMD và

kết quả ngắn hạn sau ghép thận

Steward F Organ Transplantation 1999

Ức chế miễn dịch trong ghép thận

1- UCMD Dẫn nhập (Induction therapy) : kháng thể

- Không chọn lọc: OKT3,Thymoglobuline, Alemtuzumab

- Ức chế CD25: Daclizumab, basilisimab

2- UCMD Duy trì ( Maintenance therapy):

- Ức chế calcineurin (CNI): Cyclosporine or Tacrolimus

- Ức chế tăng sinh: Azathioprine or Mycophenolate mofetil (MMF) or enteric coated mycophenolate sodium

- Steroid

3- UCMD Điều trị thải ghép

Vấn đề phải đối đầu trong tuần 1 sau

ghép thận

1- Nguy cơ thải ghép cao nhất: UCMD dẫn nhập

2- Nguy cơ tác dụng phụ do thuốc UCMD cao nhất

3- Delayed graft function: Trì hoãn CN thận ghép

4- Nguy cơ các biến chứng ngoại khoa

5- Nguy cơ nhiễm trùng: TMP-SMZ, antivirals

Liệu có thể dự đoán trước ghép

bn nào dễ bị thải ghép cấp không?

Cippa P, et al Clin J Am Soc Nephrol 10: 2213–2220, 2015.

- Ghép thận lần 2

-Bn có tiền căn truyền máu trước ghép

-Bn mang thai nhiều lần

-Số lượng HLA mismatch cao (max 6/6)

-Chủng tộc: người da đen

-High sensitized patients (Mẫn cảm): high DSA

Calculated panel reactive antibody (cPRA)

Flow crossmatch (tầm soát DSA)

1- High immunologic risks of recipients

Acute Antibody-mediated Rejection

Nankivell B, et al, N Engl J Med 2010;363:1451-62.

2- High immunologic risks of donors

Cippa P, et al Clin J Am Soc Nephrol 10: 2213–2220, 2015.

- Expanded criteria donors (ECD)

- Donation after cardiac death (DCD)

- Cold ischemic time > 24 h

- Delayed graft function (DGF)

- Donor/recipient matching age

Liệu có thể dự đoán trước bn nào dễ

bị thải ghép cấp không?

Các nguồn hiến thận ghép

USRDS 2016 USRDS 2010

Expanded Criteria Donor Donor after Circulatory Death

The Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) 2003 Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN),

Nguồn thận hiến và nguy cơ thải ghép cấp

và nhiễm trùng sau ghép

Efficacy Limiting Toxicity Elimination Symphony Study, N=1190)

Fixed-Dose Concentration-Controlled Trial (N=630)

Cippa P, et al Clin J Am Soc Nephrol 10: 2213–2220, 2015.

Tỷ lệ thải ghép cấp và DGF theo nguồn tạng hiến từ người chết

Rao PS, Clin J Am Soc Nephrol 4: 1827–1831, 2009.

• Standard-criteria donor (SCD)

• Expanded-criteria donor (ECD)

• Donation after Brain Death (DBD)

• Donation after Cardiac Death (DCD)

Các định nghĩa về thời gian

Cold Ischemic

Time (CIT)

Thời gian thận được giữ lạnh, kèm hoặc không kèm tưới dung dịch giữ lạnh

Rewarm time Từ lúc lấy thận ra khỏi dung dịch lạnh và thận

được tái tưới máu (nối xong động mạch)

Warm ischemic

Time Từ lúc ngưng tim cho đến khi thận được giữ lạnhỞ người hiến sống, WIT=0, ở người DCD có WIT

Ở người DCD, <20ph (WIT >20ph, gia tăng PNF và DGF)

“Functional WIT” Từ lúc huyết áp <50mmHg đến lúc thận được giữ lạnh

Agonal time Từ lúc ngưng hồi sức đến lúc ngưng tuần hoàn

(1-4h)

do thiếu máu cục bộ và tăng khả năng sống của thận

CIT <12h là tối ưu cho DCD

Summers D, Kidney Intern online publication,2015;

Ann Surg 2010;252: 275–289

Các loại kết cục sớm sau ghép thận

• Primary non- functioning (mất chức năng thận

ghép nguyên phát): thận ghép không họat động

ngay từ khi ghép vào

• Immediate graft function (excellent graft function): Tăng nước tiểu và Scre giảm nhanh

• Slow graft function (SGF: chậm chức năng thận ghép): Créatinin không giảm <3mg/dL trong tuần đầu, nhưng bn không cần chạy TNT

• Delayed graft function (DGF: trì hoãn chức năng thận ghép): suy thận cấp mà cần chạy TNT trong 1 tuần đầu tiên sau ghép thận

Delayed Graft Function (DGF)

Trì hoãn chức năng thận ghép

• Định nghĩa :dựa vào thận nhân tạo

Cần chạy TNT ít nhất 1 lần trong tuần đầu tiên sau

ghép thận (United Network for Organ Sharing, UNOS)

• Biểu hiện bằng acute kidney injury ở bn ghép thận

• Cần phân biệt với thải ghép cấp

• Xác định bằng sinh thiết thận (hoại tử ống thận cấp)

Nephron 2018;140:94–98 Kidney International (2014) 86, 251–258

Tiếp cận DGF

The kidney 2020

Am JTransplant 2011; 11: 2279–2296

Damage of the kidney from ischemia-reperfusion injury 48–72 h postimplantation

Yếu tố nguy cơ của DGF

Schroppel B et al, Kidney Intern (2014) 86, 251–258;

Survival of first kidney graft

Terasaki P et al UNOS data N Engl J Med 1995;333:333-6.

DGF

Irish W, et al, J Am Soc Nephrol 14: 2967–2974, 2003

13.846 cadaveric allografts, USRDS 1995-1998

Mục tiêu dùng nomogram tiên đoán DGF

3 mục tiêu chủ yếu

ischemia/reperfusion

Irish W, et al, J Am Soc Nephrol 14: 2967–2974, 2003

Nên dùng risk score để hướng dẫn điều trị bn hơn là công cụ

để loại bỏ marginal donors hoặc high risk recipients

Ức chế miễn dịch dẫn nhập

Định nghĩa:

• là UCMD liều cao

• sử dụng sớm trong mổ, ngay sau ghép và trong

vòng 3-14 ngày sau ghép

Chủ yếu các protein immunosuppressive drugs

KDIGO 2009 Am J Transplant ;2009 9 (Suppl 3): S1–S157

Halloran PF N Engl J Med 351:2715-2729, 2004

Steps in T Cell –mediated rejection

O’Leary JG et al, Transplantation, 2016, 100; 39-53

-Kết quả tiên đoán được -Phản ứng thay đổi

-Dễ bị bất họat do -Ít bị cơ thể bất họat hóa

cơ thể sản xuất kháng

thể chống lại kháng thể

dùng

Monoclonal PolyclonalBasiliximab Thymoglobulin

(rabbit)

Daclizumab ATGAM (horse)

AlemtuzumabOKT3

Protein immunosuppressive drugs

Halloran PF N Engl J Med 351:2715-2729, 2004

Agent Dosing Half life Duration of

effects

Cytokine release syndrome?

Alemtuzumab Typically 1

dose (POD#0) 12 days Months to year Yes ( less than rATG

Afaneh et al J Transplant Technol Res 2011, S:4

Ức chế miễn dịch dẫn nhập

Mục tiêu

• Giảm tần số và độ nặng của thải ghép cấp

inhibitors (CNIs) hoặc steroid trong giai đoạn

Chọn UCMD dẫn nhập tại Mỹ

USRDS 2010

Chọn lựa UCMD dẫn nhập tại Mỹ

người nhận thận

Laftavi MR, et al Immunological Investigations, 2014; 43(8): 790–806

UCMD tại trung tâm ghép tại Oxford

Protocol UCMD thay đổi tùy theo kinh nghiệm và trình

độ của từng trung tâm

•UCMD dẫn nhập:

•UCMD duy trì

- MMF

- Steroid

Colin R Lenihan et al, The Kidney 2020

UCMD tại trung tâm ghép tại Oxford

• Low or high risk patient:

Low risk Unsensitized patient

Induction: Steroid &/ hoặc Basiliximab

Maintenance: Early steroid Withdraw ( 1 wk post Tx)

- HLA mismatch: 0 HLA MM: steroid-only induction, CNI + MMF

- Flow crossmatch (Donor Specific Antibody DSA)

chỉ ghép nếu desensitization trước ghép

- Calculated panel reactive antibody (cPRA):

Nếu cPRA>20%: Thymoglobuline, 3 thuốc CNI,MMF, Steroid

Nếu cPRA>98%: Thymoglobuline, single dose Rituximab trước XV

• ESRD do viêm cầu thận : Không ngưng steroid: Lupus, IgAN

• African American: không ngưng steroid hoặc ngưng steroid nếu dùng

induction với Thymoglobuline

Colin R Lenihan et al, The Kidney 2020

Khuyến cáo theo KDIGO 2009

- Khuyến cáo dùng thuốc UC- receptor IL2 như là

chọn lựa đầu tiên trong UCMD dẫn nhập (1B)

- Đề nghị dùng thuốc triệt tiêu lymphocyte , hơn là

UC-Receptor IL2, ở những bn nguy cơ miễn dịch

cao (2B).

KDIGO Am J Transplant ;2009 9 (Suppl 3): S1–S157

UCMD duy trì giai đoạn sớm

• Khuyến cáo dùng phối hợp thuốc UCMD duy

trì bao gồm CNI, và thuốc ức chế tăng sinh,

kèm hoặc không kèm steroid (1B)

• Ngưng steroid trong tuần đầu tiên sau ghép

ở những bn có nguy cơ miễn dịch thấp và

được dùng UCMD dẫn nhập (2B)

KDIGO Am J Transplant ;2009 9 (Suppl 3): S1–S157

Dùng sớm UCMD duy trì

lựa ưu tiên trong nhóm CNI (2A)

- Đề nghị Tacrolimus hoặc CsA dùng trước, hoặc ngay khi ghép hơn là trì hoãn cho đến khi có

thận ghép hoạt động (2D tacrolimus; 2B CsA)

Mycophenolate là chọn lựa ưu tiên trong nhóm

Transplantation Reviews 30 (2016) 77–84

Kết luận

Chọn lựa UCMD tối ưu cho từng bn dựa vào nguy cơ miễn dịch

là 1 trong những thách thức trong ghép tạng

Chân thành cảm ơn quý thày cô và quý đồng nghiệp