Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng,cận lâm sàng,nồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α)máu ngoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị bằng thuốc ức chế IL-6

Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htmNghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chếIL-6 Xem nội dung đầy đủ tại: https://123docz.net/document/10554200-luan-an.htm

PHÙNG ANH ĐỨC

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ CYTOKIN (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL10, TNF-α) MÁU NGOẠI VI

Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC ỨC CHẾ IL-6

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI– 2022

PHÙNG ANH ĐỨC

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ CYTOKIN (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL10, TNF-α) MÁU NGOẠI VI

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳcông trình nào khác

Tác giả

Phùng Anh Đức

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN I MỤC LỤC II DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VI DANH MỤC CÁC BẢNG IX DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ XI DANH MỤC SƠ ĐỒ XIII DANH MỤC CÁC HÌNH XIV

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng 3

1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 3

1.1.5 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 4

1.1.6 Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp 9

1.1.7 Điều trị viêm khớp dạng thấp 9

1.2 Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp 11

1.2.1 Tổng quan về cytokin 12

1.2.2 Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp 14

1.3 Điều trị viêm khớp dạng thấp với các thuốc ức chế cytokin 22

1.3.1 Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc ức chế cytokin trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 22

1.3.2 Các thuốc ức chế cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp 22

1.3.3 Theo dõi điều trị các thuốc ức chế cytokin 25

1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 28

1.4.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 28

1.4.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam 33

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 36

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 36

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 39

2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 45

2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987 45

2.3.2 Công thức và tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28 46

2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá đạt mục tiêu điều trị (phân loại EULAR 2014) 47

2.3.4 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị (phân loại EULAR 2005) 47 2.4 Phác đồ điều trị cho nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng TCZ .47

2.5 Xử lý số liệu 50

2.6 Đạo đức nghiên cứu 51

2.7 Sơ đồ nghiên cứu 52

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 53

3.2 Nồng độ môt số cytokin (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 và TNF-α) và mối

liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hoạt động

bệnh 60

3.3 Sự biến đổi hoạt động bệnh và nồng độ cytokin của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với thuốc TCZ 67

3.3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trước khi được điều trị với TCZ 67

3.3.2 Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ cytokin của các bệnh nhân được điều trị với thuốc TCZ 70

3.3.3 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu quả điều trị của TCZ 78

3.3.4 Tác dụng phụ trong quá trình điều trị với TCZ 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 83

4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 83

4.2 Đặc điểm nồng độ một số cytokin và mối liên quan giữa nồng độ cytokin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp 90

4.3 Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ các cytokin ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với TCZ (ACTEMRA) 101

4.3.1 Sự thay đổi số khớp đau 28 và số khớp sưng 28 sau khi điều trị TCZ 103

4.3.2 Sự thay đổi chỉ số VS sau khi điều trị TCZ 104

4.3.3 Sự thay đổi nồng độ CRP sau khi điều trị TCZ 105

4.3.4 Sự thay đổi của DAS28 và hiệu quả điều trị của TCZ: 107

4.3.5 Sự thay đổi nồng độ kháng thể RF và anti-CCP khi điều trị TCZ .111

4.3.6 Sự thay đổi nồng độ cytokin khi điều trị TCZ 111

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu quả trị của TCZ

trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 115

4.5 Hạn chế của đề tài nghiên cứu 117

KẾT LUẬN 118

KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN THỜI ĐIỂM BỆNH NHÂN KHÁM BỆNH LẦN ĐẦU (T0)

PHỤ LỤC 2: BỆNH ÁN THỜI ĐIỂM BỆNH NHÂN TÁI KHÁM SAU KHI ĐIỀU TRỊ TCZ (T1, T2, T3, T6)

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

1 ACR American College of Rheumatology - Hội Thấp Mỹ

2 Anti-CCP Anti-cyclic citrullinated peptide

3 APC Antigen presenting cell

4 CDAI Clinical Disease Activity Index

Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng

7 DAS Disease Activity Score - Chỉ số hoạt động bệnh

8 DAS28 Disease Activity Score for 28 Joints

Chỉ số hoạt động bệnh 28 khớp

9 DAS28-CRP Chỉ số DAS28 sử dụng nồng độ CRP

10 DAS28-VS Chỉ số DAS28 sử dụng tốc độ lắng máu

11 DMARDs Disease-Modifying Antirheumatic Drugs

Nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh

12 ĐGBN Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của

tình trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại

13 ĐGBS Đánh giá của bác sỹ về mức độ hoạt động bệnh viêm

khớp dạng thấp hiện tại

14 EULAR European League Against Rheumatism

Hội chống Thấp châu Âu

15 FLS Fibroblast like synoviocyte – tế bào hoạt dịch giống

nguyên bào sợi

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

19 IFN-gamma Interferon-gamma

21 Max Maximum – Giá trị tối đa

22 Min Minimum – Giá trị tố thiểu

28 NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug – Thuốc

kháng viêm không steroid

29 RANKL Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand

30 RF Rheumatoid Factor - Yếu tố thấp

31 SD Standard Deviation - Độ lệch chuẩn

32 SDAI Simple Disease Activity Index

Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản

33 sILR Soluble Interleukin Receptor – Thụ thể interleukin

hòa tan

34 SKĐ28 Số lượng khớp đau 28

35 SKS28 Số lượng khớp sưng 28

37 T0 Thời điểm bắt đầu điều trị TCZ

38 T1 Thời điểm tái khám lần 1 (sau 4 tuần điều trị TCZ)

39 T2 Thời điểm tái khám lần 2 (sau 8 tuần điều trị TCZ)

40 T3 Thời điểm tái khám lần 3 (sau 12 tuần điều trị TCZ)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

41 T6 Thời điểm tái khám lần 4 (sau 24 tuần điều trị TCZ)

43 TGF-β Tumor growth factor-β – yếu tố phát triển u bê ta

44 TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha -Yếu tố hoại tử u alpha

47 Th T helper - Tế bào Lympho T hỗ trợ

48 Treg Regulatory T cell – Tế bào T điều hòa

49 VEGF Vascular endothelial growth factor – yếu tố tăng

trưởng nội mô mạch máu

50 VKDT Viêm khớp dạng thấp

51 VS Vitesse de Sédimentation – Tốc độ lắng máu

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1 Cách sử dụng thuốc ức chế cytokin trong điều trị VKDT 25

1.2 Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc ức chế cytokin 27

2.1 Giá trị tham chiếu của nồng độ các cytokin 45

2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị (EULAR 2005) sử dụng DAS28 47

3.1 Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh và thời gian mắc bệnh 53

3.2 Tình trạng điều trị của bệnh nhân 56

3.3 Mức độ hoạt động bệnh 57

3.4 Nồng độ kháng thể huyết thanh 58

3.5 Đặc điểm nồng độ một số cytokin huyết thanh 60

3.6 Mối tương quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và hoạt động bệnh 61

3.7 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh với hoạt động bệnh theo DAS28-VS 62

3.8 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh với hoạt động bệnh theo DAS28-CRP 63

3.9 Mối tương quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và nồng độ kháng thể 64

3.10 So sánh nồng độ các cytokin huyết thanh theo nồng độ RF 64

3.11 So sánh nồng độ các cytokin huyết thanh theo nồng độ anti-CCP 65

3.12 Mối tương quan giữa nồng độ các cytokin huyết thanh 66

3.13 So sánh nồng độ các cytokin theo giai đoạn bệnh (phân loại Steinbrocker) 67

3.14 Số lượng bệnh nhân qua các lần tái khám 68

3.15 Đặc điểm chung của bệnh nhân trước điều trị TCZ 68

Bảng Tên bảng Trang

3.16 Mức độ hoạt động bệnh của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ

69

3.17 Nồng độ kháng thể của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ 69

3.18 Sự thay đổi SKĐ 28 khi điều trị TCZ 70

3.19 Sự thay đổi SKS28 khi điều trị TCZ 71

3.20 Sự thay đổi chỉ số VS khi điều trị TCZ 72

3.21 Sự thay đổi chỉ số CRP khi điều trị TCZ 72

3.22 Sự thay đổi chỉ số DAS28-VS khi điều trị TCZ 73

3.23 Sự thay đổi chỉ số DAS28-CRP khi điều trị TCZ 73

3.24 Sự thay đổi nồng độ các cytokin khi điều trị TCZ 77

3.25 So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số ∆DAS28-VS3 78

3.26 So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số ∆DAS28-CRP3.79 3.27 Mối liên quan giữa nồng độ IL-6 trước điều trị và các hiệu số ∆DAS28 80

3.28 Tác dụng phụ trong quá trình điều trị với TCZ 82

4.1 So sánh nồng độ cytokin với các nghiên cứu khác 93

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 53

3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi đời 54

3.3 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh 54

3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 55

3.5 Phân bố bệnh nhân theo theo tổn thương XQ (phân loại Steinbrocker) 55

3.6 Phân bố bệnh nhân theo liều dùng corticoid 56

3.7 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng điều trị MTX 57

3.8 Phân bố bệnh nhân theo phân loại hoạt động bệnh (theo DAS28) 58 3.9 Phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính của các kháng thể 59

3.10 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính của các kháng thể của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ 70

3.11 Sự thay đồi SKĐ28 và SKS28 khi điều trị TCZ 71

3.12 Sự thay đổi chỉ số VS và CRP khi điều trị TCZ 73

3.13 Sự thay đổi chỉ số DAS28 khi điều trị TCZ 74

3.14 Sự thay đổi tỷ lệ phân loại hoạt động bệnh theo DAS28-VS 74

3.15 Sự thay đổi tỷ lệ phân loại hoạt động bệnh theo DAS28-CRP 75

3.16 Đánh giá đáp ứng điều trị theo phân loại EULAR 2005 75

3.17 Sự thay đổi nồng độ RF và anti-CCP khi điều trị TCZ 76

3.18 Đường cong ROC của nồng độ IL-6 trước điều trị với giá trị dự đoán hiệu quả điều trị tốt với TCZ 81

4.1 So sánh gián tiếp chỉ số VS trung bình (mm) giảm khi điều trị với TCZ giữa các nghiên cứu 105

4.2 So sánh gián tiếp giá trị CRP trung bình (mg/L) giảm khi điều trị với TCZ giữa một số nghiên cứu 106

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

4.3 So sánh gián tiếp sự thay đổi DAS28 khi điều trị với TCZ 107 4.4 So sánh gián tiếp chỉ số DAS28 trung bình giảm khi điểu trị với TCZ giữa các nghiên cứu 108 4.5 So sánh gián tiếp tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị với TCZ giữa các nghiên cứu 109

4.6 So sánh gián tiếp tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt và trung bình với điềutrị TCZ giữa các nghiên cứu 110

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 52

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Vai trò của các tế bào miễn dịch và các cytokin trong viêm khớp

dạng thấp 5

1.2 Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4 + 6

1.3 Vai trò của IL-6 trong bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 20

1.4 TCZ ức chế tác động miễn dịch của IL-6 24

2.1 Vị trí 28 khớp ngoại vi để xác định số lượng khớp sưng và số lượng khớp đau 40

2.2 Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKDT 41

4.1 Mô hình giả thiết (mô hình bồn tắm) giải thích sự thay đổi nồng độ IL-6 huyết thanh khi điều trị với TCZ 114

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn với đặc điểm chính

là tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch gây phá hủy khớp, hậu quả là dính

và biến dạng khớp dẫn đến tàn phế Bệnh cần được điều trị tích cực ngay từđầu để làm ngưng hay làm chậm tiến triển dẫn tới tàn phế Bệnh chiếmkhoảng 0,5– 1% dân số với tỷ lệ khác nhau giữa các quốc gia trên thế giới Tỷ

lệ nữ/nam là khoảng 2 - 3/1 Nguyên nhân của bệnh vẫn chưa được biết rõnhưng có liên quan đến các rối loạn tự miễn, tình trạng nhiễm trùng và ditruyền Các tế bào lympho B, tế bào lympho T và các cytokin (với sự ưu thếvượt trội của các cytokin gây viêm so với các cytokin chống viêm) được cho

là có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT

Các interleukin (IL) bao gồm IL-6, IL-1 và yếu tố hoại tử u alpha (tumornecrosis factor alpha (TNF-α)) là các cytokin gây viêm có vai trò nổi bậttrong VKDT Cho đến nay, ba cytokin này chính là các đích nhắm sinh họctrong điều trị VKDT Cơ chế gây viêm chính của các cytokin này bao gồmkích thích sản xuất các cytokin khác, hóa hướng động tế bào viêm, kích thíchsản xuất các matrix metalloproteinases (MMPs), tăng sinh hủy cốt bào và tăngsinh mạch máu Trong khi đó, IL-10 là một cytokin chống viêm điển hình và

có thể trở thành một đích nhắm điều trị trong tương lai Cơ chế chính của

IL-10 là ức chế sản xuất các cytokin gây viêm cùng nhiều tác động miễn dịchlàm ức chế quá trình viêm

Ngoài các cytokin với vai trò rõ ràng trong cơ chế bệnh sinh đã nêu trên,IL-2 và IL-8 là hai cytokin có vai trò chưa rõ ràng nhưng nồng độ của cáccytokin này trong huyết thanh hay trong dịch khớp có liên quan đến tình trạngnặng cũng như hiệu quả điều trị của bệnh Do đó, vai trò của hai cytokin nàytrong cơ chế bệnh sinh VKDT cần được nghiên cứu để làm sáng tỏ thêm và

có thể trở thành các đích nhắm điều trị trong tương lai

Điều trị cơ bản bệnh VKDT với các thuốc chống thấp cải thiện tiến triểnbệnh (diaease modifying antirheumatic drugs (DMARDs)) đã mang lại nhữnghiệu quả nhất định Tuy nhiên, một số bệnh nhân lại không đạt được hiệu quảđiều trị theo mục tiêu với các thuốc DMARDs cổ điển và sự ra đời của cácthuốc DMARDs sinh học được coi như một cuộc cách mạng trong điều trịVKDT, mang lại hiệu quả rất cao Tocilizumab (TCZ), một kháng thể đơndòng ức chế tác động của IL-6 bằng cơ chế ức chế sự gắn kết của IL-6 với thụthể của nó, đã được chứng minh về hiệu quả và độ an toàn cao qua các nghiêncứu trên toàn thế giới ,

Cho đến nay, một vấn đề được đặt ra đối với các nhà nghiên cứu là thuốcTCZ mặc dù đã được sử dụng rộng rãi nhưng toàn bộ các tác động sinh học củathuốc trên bệnh nhân VKDT vẫn chưa được làm sáng tỏ Đồng thời, các nghiêncứu vẫn chưa tìm ra được những dấu ấn (marker) sinh học giúp đánh giá hiệuquả của TCZ hay là yếu tố dự đoán đáp ứng của bệnh nhân với TCZ

Tại Việt Nam, thuốc ức chế IL-6 TCZ đã được sử dụng để điều trị tạinhiều bệnh viện và tỏ ra rất có hiệu quả Tuy nhiên, việc nghiên cứu về thuốcnày chỉ dừng lại ở việc đánh giá hiệu quả và tính an toàn nhưng còn nhiều hạnchế Cho đến nay chưa có nghiên cứu về tác động của thuốc này lên sự thayđổi của nồng độ các cytokin

Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và

nồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máu ngoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chế IL-6” được tiến hành với hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ môt số cytokin (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 vàTNF-α) và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và hoạt động bệnh ở bệnh nhân VKDT điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy

2 Đánh giá sự biến đổi các chỉ số hoạt động bệnh và nồng độ một sốcytokin ở bệnh nhân VKDT sau 4, 8, 12 và 24 tuần điều trị với TCZ

2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp

2.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp

VKDT là một bệnh hệ thống hay một bệnh tự miễn, nguyên nhân không

rõ, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch dẫn tới tổn thươngkhông phục hồi khớp, phá hủy sụn khớp, hậu quả là dính và biến dạng khớp.Ngoài ra bệnh còn có biểu hiện toàn thân ở tim, phổi, thần kinh, mạch máu với nhiều mức độ, gây hậu quả nặng nề

2.1.2 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh chung trên thế giới của bệnh VKDT là 0,5 - 1,1%, tỷ lệnữ/nam là 3/1 Tỷ lệ này khác nhau giữa các quốc gia, các khu vực và cácchủng tộc trên thế giới Tại Việt Nam, theo nghiên cứu các tỉnh phía Bắc vàonăm 2003, tỷ lệ lưu hành của bệnh vào khoảng 0,28% dân số

2.1.3 Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện tại khớp: Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp

ngón gần, bàn ngón, cổ tay Khớp viêm thường đối xứng Các khớp ngón gầnthường có dạng hình thoi Khớp thường bị cứng buổi sáng Nếu không điềutrị, bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến triển gây biến dạng khớp

Biểu hiện ngoài khớp: nốt thấp (gần khuỷu, khớp gối hoặc quanh các

khớp nhỏ ở bàn tay), viêm mao mạch, teo gân – cơ – dây chằng, các biểuhiện nội tạng và hội chứng thiếu máu

2.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng

Xét nghiệm chung: hồng cầu giảm, sắt huyết thanh giảm, tăng ferritin.

Tốc độ máu lắng (VS) và protein C phản ứng (CRP) tăng trong đợt tiến triển

Xét nghiệm miễn dịch: Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor (RF)) dương

tính 75-80% trường hợp Kháng thể kháng CCP (anti-cyclic citrullinatedpeptide (anti-CCP)) có độ đặc hiệu cao, có thể tới 95% [1].

XQ bàn tay: Mất chất khoáng đầu xương cạnh khớp, bào mòn xương,

hẹp khe khớp Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging (MRI)): Đánh

giá sớm hơn hình ảnh trên XQ, có thể đánh giá tình trạng tràn dịch khớp,

viêm màng hoạt dịch, phù tủy xương Siêu âm khớp: viêm màng hoạt dịch,

bào mòn xương

2.1.5 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp

Các yếu tố nguy cơ

Di truyền: kháng nguyên HLA class II (major histocompatibility

complex (MHC)) có liên quan rất chặt chẽ với VKDT Alen HLA-DRB1 cóvai trò quan trọng trong bệnh sinh VKDT

Epigenetic (biến đổi gen do yếu tố môi trường): các DNA bị methyl hóa,

carbamyl hóa và histone acetyl hóa tác động lên bệnh sinh VKDT thông quacác yếu tố môi trường

Giới tính: tỷ lệ mắc bệnh VKDT của nữ cao gấp 2 - 3 lần đàn ông có liên

quan đến tác động kích thích của estrogen lên hệ miễn dịch

Hút thuốc: nguy cơ VKDT tăng hơn gấp đôi ở những người hút thuốc

20-gói/năm Hút thuốc lá có liên quan đến hình thành anti-CCP, làm tăngnồng độ các cytokin gây viêm và tăng hoạt động bệnh (HĐB) VKDT

Nhiễm trùng: Bệnh nha chu làm tăng nguy cơ VKDT liên quan đến một

số loại vi khuẩn răng miệng như Porphyromonas gingivalis và

Aggregatibacter actinomycetemcomitans Actinobacteria và Copri Prevotella

là những vi khuẩn đường ruột có liên quan đến bệnh sinh VKDT Một số loại

virus được cho là có vai trò trong bệnh sinh VKDT bao gồm parvovirus B19,

Các yếu tố khác: khói bụi, béo phì, uống rượu, stress, tình trạng kinh tế

xã hội thấp

Vai trò của các thành phần miễn dịch

Cơ chế bệnh sinh bệnh của bệnh VKDT là rất phức tạp với sự tham giacủa rất nhiều thành phần miễn dịch khác nhau (Hình 1.1), xảy ra trên những

cơ địa có nhiều yếu tố nguy cơ dưới tác động của yếu tố môi trường

Hình 1.1 Vai trò của các tế bào miễn dịch và các cytokin trong viêm

khớp dạng thấp

*Nguồn: theo Markenson J.A (2008)

Các kháng thể: Các tự kháng thể RF và anti-CCP được tìm thấy trong

huyết thanh bệnh nhân VKDT một vài năm trước khi có các biểu hiện trênlâm sàng RF và anti-CCP là hai kháng thể quan trọng nhất RF là kháng thểđầu tiên được tìm thấy trong bệnh VKDT, được gọi là các yếu tố dạng thấp

RF kháng trực tiếp phần Fc của IgG người bệnh [20], [21]

Sản xuất các metalloproteinase, hóa ứng động các

tế bào bạch cầu đa nhân, bào mòn xương và sụn

Anti-CCP kháng trực tiếp các peptide citrullin hóa Sự hiện diện củaanti-CCP IgA phù hợp với giả thuyết rằng kháng thể này có liên quan đến hútthuốc hoặc rối loạn hệ vi sinh Bệnh nhân VKDT huyết thanh dương tính có

tỷ lệ tổn thương trên XQ cao hơn Tuy nhiên, bệnh nhân VKDT huyết thanh

âm tính lại có thể có tình trạng viêm nặng hơn ,

Kháng thể kháng carbamylated protein (Anti-CarP) xuất hiện khoảng

44% bệnh nhân VKDT Kháng thể kháng acetylated protein xuất hiện khoảng

40% bệnh nhân VKDT, chủ yếu ở nhóm anti-CCP (+)

Lympho T: Tế bào T được hoạt hóa bởi các loại tế bào khác nhau bao

gồm tế bào B, đại thực bào và các tế bào đuôi gai Tế bào T CD4+ góp phầnquan trọng vào đáp ứng tự miễn trong VKDT Các tế bào lympho T CD4+ cóthể biệt hóa thành 5 tiểu quần thể tế bào (Hình 1.2)

Hình 1.2 Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4 +

*Nguồn: theo McKee A.S và cs (2010)

Ngoài cơ chế nhận diện kháng nguyên, các tế bào Th CD4+ đóng gópvào cơ chế bệnh sinh chủ yếu thông qua việc tiết ra các cytokin và chemokin.Th1 được hoạt hóa mạnh trong VKDT và tiết ra các cytokin gây viêm như

IFNɣ hoạt hóa đại thực bào tiêu diệt các mầm bệnh trong tế bào

IL-4 hoạt hóa đại thực bào tiêu diệt các mầm bệnh ngoài tế bào

IL4, IL-21 hoạt hóa tế bào B trong chuyển lớp kháng thể

IL-17 hóa ứng động các bạch cầu IL-22 sản xuất các peptide tiêu diệt vi sinh vật

Treg ức chế các đáp ứng tự miễn

IFN-gamma, IL-2 và TNF-α Ngoài ra, các tế bào Th1 hoạt hóa các đại thựcbào để hoạt động như một APC (antigen presenting cell – tế bào trình diệnkháng nguyên) Th2 tiết ra các cytokin chống viêm như IL-4, IL-5, IL-10 vàđóng vai trò trung tâm trong hoạt hóa tế bào B và chuyển immunoglobulin(Ig) sang lớp IgE

Các phân nhóm khác như Th17 và các tế bào T điều hòa (regulatory Tcells (Tregs)) cũng đóng vai trò quan trọng trong VKDT Tế bào Th17 chủyếu tiết ra IL-17 kích thích sản xuất các cytokin gây viêm, chemokin vàMMPs Số lượng Th17 và nồng độ IL-17 trong huyết thanh bệnh nhân VKDTtăng cao và có tương quan với HĐB IL-17 làm tăng tổng hợp VEGF, IL-6,IL-8, MMP-1 và MMP-3 trong nguyên bào sợi màng hoạt dịch Một sốnghiên cứu cho thấy IL-17 đã góp phần vào sự tăng trưởng mô pannus, tănghủy cốt bào và tăng sinh mạch máu màng hoạt dịch

Tế bào Th9 kích thích tiết IL-9 cũng tăng cao trong màng hoạt dịch vàdịch khớp bệnh nhân VKDT và có liên quan đến HĐB cao của bệnh nhânVKDT IL-9 màng hoạt dịch giúp kéo dài sự tồn tại của bạch cầu trung tính,kích thích sản xuất MMP-9 và giúp biệt hóa tế bào Th17

Tế bào Treg đóng vai trò quan trọng trong VKDT bằng việc ngăn chặncác đáp ứng tự miễn thông qua sự ức chế các tế bào lympho và các tế bào gâyviêm khác Tuy nhiên, các Treg chỉ ức chế được các tế bào T gây bệnh nhưnglại không thể ức chế các cytokin gây viêm như TNF-α Tế bào Treg luôn đượctìm thấy trong máu và trong hoạt dịch của bệnh nhân VKDT Ban đầu, Th1được cho là tế bào gây bệnh quan trọng trong VKDT Tuy nhiên, việc khámphá ra vai trò của các tế bào Th2, Th17 và Treg cho thấy cơ chế bệnh sinh củaVKDT vô cùng phức tạp, cần được tìm hiểu rõ hơn , ,

Lympho B: Trên bệnh nhân VKDT có tình trạng rối loạn miễn dịch dẫn

đến việc tạo ra một lượng lớn của tế bào B tự phản ứng (autoreactive B-cell).Đây chính là các tế bào B nhằm vào các mô hay tế bào của cơ thể như là các

kháng nguyên và gây tổn thương chúng Trong VKDT, yếu tố hoạt hóa tế bào

B (B-cell activating factor) cũng gia tăng dưới tác động của các cytokin gâytình trạng viêm và rối loạn tự miễn Vai trò gây bệnh chính của tế bào B làsản xuất tự kháng thể, hoạt hóa tế bào T và sản xuất cytokin viêm Các tế bào

B tự phản ứng cũng có thể đóng vai trò như một APC, kích thích sự trưởngthành và biệt hóa tế bào T CD4+ Ngoài ra, trong VKDT có sự tăng sản xuấtRANKL trong các tế bào B ở máu ngoại vi, màng hoạt dịch và trong dịchkhớp làm tăng tình trạng mất xương

Đại thực bào: đại thực bào tác động lên sự tổng hợp của các cytokin gây

viêm và các enzyme, làm trung gian trong nhiều quá trình liên quan đến bệnhsinh VKDT như hướng động các tế bào lympho, phá hủy sụn khớp, tăng sinhmạch mạch máu và tăng sinh nguyên bào sợi Đại thực bào cũng đóng vai trònhư một APC hoạt hóa tế bào T, kích thích sản xuất các tế bào T gây bệnhcùng các chất trung gian gây viêm như IL-1 và MMP

Các tế bào khác: Các tế bào miễn dịch khác như tế bào mast, tế bào đuôi

gai (dendritic cell (DC)) và tế bào natural killer (NK) cũng có vai trò trunggian trong bệnh sinh VKDT Vai trò chính của tế bào này là sản xuất cáccytokin gây viêm và cũng đóng vai trò quan trọng như một APC

Màng hoạt dịch: Là nơi xảy ra các đáp ứng viêm chính trong bệnh

VKDT Có hai thay đổi bệnh sinh chủ chốt trong màng hoạt dịch Thứ nhất,lớp niêm mạc nội mạc tăng sinh rất nhiều do sự gia tăng và hoạt hóa cả hailoại tế bào hoạt dịch Đó là các tế bào hoạt dịch giống đại thực bào (tạo racytokin bao gồm IL-1, IL-6, TNF và các cytokin khác) và các fibroblast likesynoviocytes (FLS) (tạo ra các protease) Sự thay đổi thứ hai là sự xâm nhậpcủa các tế bào miễn dịch đặc hiệu (tế bào T và B) vào lớp dưới của màng hoạtdịch và tạo ra các đáp ứng miễn dịch

Phá hủy sụn và xương: sụn bị phá hủy bởi sự xâm lấn trực tiếp bởi

màng hoạt dịch với sự tham gia của các tế bào đa nhân, đại thực bào và các tế

bào mast làm phóng thích các cytokin và các MMP Tuy nhiên tế bào có vaitrò chính trong sự phá hủy sụn là các tế bào cadherin-11(+) FLS Đây là các

tế bào sản xuất ra các protease quan trọng như collagenase, stromelysin

Có ba dạng mất xương: xói mòn xương khu trú (chỗ tiếp xúc giữa môpannus và mô xương ở ngoài rìa xương), mất xương cạnh khớp và mất xươngtoàn thân với nhiều yếu tố liên quan (cytokin, M-CSF (macrophage colonystimulating factor), OPG (osteoprotegerin), prostaglandin E2, PTHrP(parathyroid hormone related protein) và RANKL

2.1.6 Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp

Tiêu chuẩn ACR 1987 (American College of Rheumatology - Hội Thấp

Học Hoa Kỳ 1987): độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% Tiêu chuẩn nàychỉ cho phép chẩn đoán khi bệnh đã tiến triển trên sáu tuần, có thể làm chậm

điều trị bằng các thuốc cơ bản và bỏ lỡ “cửa sổ cơ hội” điều trị sớm

Tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010: Tiêu chuẩn này có thể áp dụng trong

trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp Cầntheo dõi đánh giá lại chẩn đoán vì nhiều trường hợp có thể là biểu hiện sớmcủa một bệnh lý khớp khác không phải viêm khớp dạng thấp

2.1.7 Điều trị viêm khớp dạng thấp

2.1.7.1 Mục tiêu điều trị: giảm hoạt động bệnh, cải thiện chất lượng cuộc sống và duy trì vận động, sinh hoạt

2.1.7.2 Nguyên tắc điều trị

- Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng nhóm thuốc DMARDs

- Bác sỹ chuyên khoa khớp là người đầu tiên điều trị

- Kết hợp điều trị dùng thuốc và không dùng thuốc

- Điều trị lâu dài, toàn thân, phối hợp thuốc

- Điều trị theo mục tiêu và điều trị tích cực các bệnh lý đi kèm

2.1.7.3 Thuốc điều trị

Thuốc điều trị triệu chứng: glucocorticoid và NSAIDs, lựa chọn trong

lúc chờ chẩn đoán xác định hoặc khớp viêm mức độ vừa phải

Các thuốc điều trị cơ bản bệnh

Các thuốc DMARDs cổ điển (conventional synthetic DMARD (csDMARDS)): MTX, thuốc chống sốt rét tổng hợp, sulfasalazine (SSZ),

leflunomide và các thuốc ức chế miễn dịch

Các thuốc DMARDs tổng hợp nhắm đích (targeted synthetic DMARD (tsDMARDS): còn được gọi là “các thuốc phân tử nhỏ”, mới xuất hiện gần

đây, có tác động ức chế enzyme kinase nội bào, làm ức chế con đường dẫntruyền tín hiệu tăng trưởng nội bào

Các thuốc DMARDs sinh học (biological DMARDs (bDMARDs)): các

tác nhân sinh học nhắm vào những phần đặc hiệu trong quá trình miễn dịch,bao gồm các thuốc ức cytokin (TNF-α, IL-1 và IL-6) và các thuốc ức chế tếbào (lympho T và lympho B)

1.1.7.4 Tóm tắt cập nhật khuyến cáo điều trị

Cập nhật khuyến cáo điều trị của ACR 2015

Đối với bệnh nhân RA giai đoạn sớm: nếu chưa sử dụng csDMARD,

guideline khuyến cáo sử dụng csDMARD đơn trị hơn là kết hợp hai hay bathuốc csDMARD Đối với trường hợp bệnh nhân có HĐB ở mức độ vừa hoặccao mặc dù đã đơn trị với csDMARD, guideline mạnh mẽ khuyến cáo sử dụngkết hợp các csDMARD hoặc dùng một thuốc sinh học (có kèm hoặc khôngkèm MTX): không theo thứ tự ưu tiên thuốc sinh học Đối với trường hợp bệnhnhân có HĐB ở thể vừa hoặc cao mặc dù đã điều trị phối hợp nhiều loạicsDMARD, sử dụng kết hợp một thuốc TNFi + MTX được khuyến cáo hơn làtofacitinib + MTX

Đối với bệnh nhân RA giai đoạn muộn: chưa sử dụng csDMARD và

mức độ HĐB thấp, guideline mạnh mẽ khuyến cáo đơn trị csDMARD hơn làmột TNFi Đối với trường hợp bệnh nhân có HĐB vừa hoặc cao dù đã điều trị

bằng một csDMARD, guideline mạnh mẽ khuyến cáo sử dụng kết hợp nhiềucsDMARD hoặc dùng một thuốc sinh học, hoặc tofacitinib (có kèm hoặckhông kèm MTX): không thứ tự ưu tiên thuốc sinh học, tofacitinib

Cập nhật khuyến cáo điều trị của EULAR 2019

 Bắt đầu điều trị bằng các thuốc DMARDs ngay sau khi chẩn đoán

 Việc điều trị nên nhằm đạt mục tiêu duy trì sự lui bệnh hoặc HĐB thấp

 Theo dõi bệnh thường xuyên (mỗi 1 đến 3 tháng); nếu không có sự cảithiện sau 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc nếu không đạt được mụctiêu 6 tháng thì nên điều chỉnh lại liệu pháp điều trị

 MTX nên là lựa chọn điều trị đầu tiên Nếu có chống chỉ định dùngMTX, leflunomide hoặc SSZ được coi là sự lựa chọn thay thế đầu tiên

 Các glucocorticoid điều trị ngắn ngày cần được xem xét khi bắt đầuđiều trị hoặc khi chuyển đổi các csDMARDS với các đường dùng khácnhau và nên được giảm liều nhanh khi triệu chứng được cải thiện

 Mục tiêu điều trị không đạt được với thuốc csDMARD đầu tiên và không

có yếu tố tiên lượng xấu, xem xét chuyển sang các csDMARD khác Nếumục tiêu điều trị không đạt được với thuốc csDMARD đầu tiên kèmtheo có yếu tố tiên lượng xấu, xem xét bổ sung một bDMARD hoặctsDMARD bDMARDs và tsDMARDs nên được kết hợp với mộtcsDMARD Nếu không thể kết hợp các csDMARDs, thuốc ức chế IL-6

và tsDMARDs có ưu thế so với các bDMARD khác Nếu thất bại vớibDMARD hoặc tsDMARD, nên điều trị bằng bDMARD hoặctsDMARD khác

 Nếu bệnh nhân đạt được sự lui bệnh lâu dài sau khi giảm liềuglucocorticoid có thể nghĩ đến việc giảm bDMARDs, sau đó có thểxem xét giảm liều csDMARD

2.2 Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp

2.2.1 Tổng quan về cytokin

Khái niệm: cytokin là các protein có trọng tượng phân tử nhỏ do các tế

bào hoạt hóa tiết ra và tác động lên nhiều tế bào khác nhau qua các thụ thểtương ứng Cytokin có vai trò trong nhiều quá trình sinh học quan trọng nhưtăng trưởng tế bào, tăng sinh, biệt hóa, viêm, sửa chữa mô và điều chỉnh đápứng miễn dịch Dựa vào nguồn gốc tế bào tiết ra, cơ chế tác động hay chứcnăng, các cytokin được chia thành các monokin, lymphokin, interferon, yếu tốkích thích cụm (colony stimulating factor), interleukin và chemokin

Một số đặc điểm của cytokin: cytokin do nhiều loại tế bào tiết ra bao

gồm tế bào lympho T, lympho B, đại thực bào, tế bào NK, nguyên bào sợi, tếbào sừng, tế bào biểu mô, tế bào thần kinh, tế bào cơ trơn, tế bào sụn, tạo cốtbào(osteoblast), tế bào tuyến nội tiết (tuyến yên, tuyến ức, thượng thận), tếbào gan, thận… Một cytokin có thể do nhiều loại tế bào tiết ra và một loại tếbào có thể tiết ra nhiều loại cytokin

Các cytokin có nhiều hình thức hoạt động khác nhau:

- Autocrine: tác động trở lại đối với chính tế bào tiết ra nó

- Paracrine: tác động lên tế bào lân cận xung quanh

- Teleccrine: vào máu tác động lên tế bào đích ở xa (giống hormon)

- Tác động trực tiếp: cytokin đóng vai trò cầu nối trực tiếp giữa tế bàotiết với tế bào đích

Tác động sinh học của cytokin có tính chất đa hướng, phức tạp Cytokin

có thể tác dụng lên chính các tế bào tiết ra chúng và nhiều loại tế bào khácgây ra các hoạt tính sinh học khác nhau cho tế bào đích Ngược lại, cáccytokin khác nhau có thể gây ra một tác động sinh học tương tự nhau chocùng một loại tế bào đích Ngoài ra, các cytokin có thể tác động hiệp đồng vớinhau hoặc có thể đối kháng nhau

Chức năng sinh học của cytokin: xác định chính xác một chức năng

sinh học nào thuộc một cytokin nào rất khó khăn Chức năng sinh học chungnhất của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế bào để:

- Kích thích phân triển các dòng tế bào khác nhau của cơ thể (tế bàomiễn dịch, tế bào máu, nguyên bào sợi )

- Hoạt hóa các tế bào: kích thích sự trưởng thành, biểu lộ các thụ thể trên

bề mặt tế bào

- Gây độc làm tổn thương, ức chế tế bào bào khác

Cơ chế hoạt động của các cytokin: sau khi cytokin gắn với thụ thể

tương ứng, tế bào đích sẽ được khởi động sao chép, dịch mã gen, chế tiết cácthụ thể tiếp nhận cytokin đồng thời sản suất cytokin mới để tác động tiếp tụclên các tế bào khác

Nồng độ cytokin trong máu: Bình thường, nồng độ trong máu của các

cytokin rất thấp và chỉ tồn tại trong thời gian ngắn Tuy nhiên, nồng độcytokin có thể tăng lên hàng ngàn lần và tạo ra các đáp ứng sinh học

Phương pháp định lượng nồng độ cytokin: Các phương pháp định

lượng nồng độ cytokin đã thay đổi nhiều Trong một thời gian dài trước đây,phương pháp ELISA (enzymee-linked immunosorbent assay) được coi là tiêuchuẩn vàng trong việc định lượng này Tuy nhiên, xét nghiệm ELISA truyềnthống này có hạn chế là chỉ định lượng được một loại cytokin cho mỗi lần xétnghiệm Ngày nay, kỹ thuật luminex cho phép xác định được một loạt cáccytokin thay vì cytokin đơn lẻ với một thể tích mẫu xét nghiệm nhỏ hơn Kỹthuật CBA (cytometry bead assay: xét nghiệm dòng chảy vi hạt) dùng phươngpháp đếm tế bào dòng chảy thường được sử dụng Tuy nhiên, độ nhạy của cácxét nghiệm này thấp hơn so với phương pháp ELISA [40]

Những yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cytokin huyết thanh: có nhiều

yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cytokin huyết thanh (ngoài yếu tố bệnh lý) bao

gồm: tuổi, giới tính, nhịp sinh học, tình trạng thể lực, thức ăn, thời gian làmxét nghiệm, kỹ thuật xét nghiệm [40].

2.2.2 Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Tình trạng viêm đặc trưng của VKDT là do sự ưu thế vượt trội của cáccytokin gây viêm so với các cytokin chống viêm Các cytokin bao gồmTNF-α, IL-1, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32 và IL-33được cho là có vai trò gây viêm Cơ chế gây viêm chính của các cytokin nàybao gồm kích thích sản xuất các cytokin khác, hóa hướng động tế bào viêm,kích thích sản xuất các MMP, tăng sinh tế bào bám dính, tăng sinh hủy cốtbào và tăng sinh mạch máu Các cytokin gây viêm có vai trò nổi bật trongVKDT là TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-17 Trong khi đó, các cytokin được cho là

có vai trò chống viêm bao gồm IL-4, IL-10, IL-13, IL-27 và IL-35 Cơ chếchính của các cytokin này bao gồm giảm sản xuất các cytokin gây viêm,giảm sản xuất MMP, giảm quá trình hướng động tế bào, giảm xói mònxương và ức chế quá trình trình diện kháng nguyên

TNF-α: TNF-α là một trong những cytokin chính gây ra tình trạng viêm

trong VKDT, được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào hoạt hóa Ngoài ra

nó cũng có thể được sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân, nguyên bào sợi, tế bàomast và tế bào NK TNF-α tồn tại trong cơ thể ở hai dạng là dạng xuyên màng

và dạng hòa tan Cả hai dạng này đều có hoạt tính sinh lý TNF-α có hai thụthể là thụ thể p55 (TNF-R1) và p75 (TNF-R2) Thụ thể p55 hiện diện tronghầu hết các mô và nó gắn kết với cả hai dạng TNF (dạng xuyên màng và dạnghòa tan) Thụ thể p75 hiện diện đặc hiệu trên các tế bào miễn dịch và chỉ gắnkết với dạng xuyên màng

Cả TNF-α và thụ thể của nó hiện diện nhiều trong dịch khớp của bệnhnhân VKDT TNF-α kích thích quá trình hoạt hóa nguyên bào sợi màng hoạtdịch, làm tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng mô liên kết (connective tissuegrowth factor (CTGF)) dẫn đến sự hoạt hóa bất thường các hủy cốt bào và

làm rối loạn môi trường sụn khớp, dẫn đến phá hủy sụn khớp Trên bệnh nhânVKDT, TNF-α kích thích sự gia tăng và biệt hóa của các lympho B, lympho T

và tế bào NK đồng thời kích thích sản xuất các cytokin gây viêm khác nhưIL-1, IL-6, IL-8 và MMPs TNF-α còn kích thích tạo ra stromelysin,collagenase, prostaglandin và granulocyte monocyte-colony stimulating factor(GM-CSF) bởi các tế bào hoạt dịch TNF-α ức chế chức năng của các Tregs.Ngoài ra, TNF-α còn kích thích sự hiện diện của các phân tử bám dính nhưphân tử bám dính nội bào 1 (intercellular adhesion molecule (ICAM-1)) trêncác nguyên bào sợi TNF-α gây hóa ứng động tế bào bạch cầu vào màng hoạtdịch, hoạt hóa nguyên bào sợi và kích thích hình thành tân mạch Nghiên cứuthực nghiệm trên tế bào sụn cho thấy khi ức chế TNF-α làm giảm sản xuất cáccytokin gây viêm khác bao gồm IL-1, IL-6 cũng như GM-CSF TNF-α còntrực tiếp tham gia vào quá trình gây cảm giác đau cho bệnh nhân VKDT bằngcách kích thích sản xuất prostaglandin E2

TNF-α thúc đẩy quá trình sản xuất RANKL và quá trình hình thành hủycốt bào (HCB) TNF-α làm tăng số lượng HCB và giảm số lượng tạo cốt bào

ở vị trí viêm Ngoài ra, TNF-α còn thúc đẩy quá trình sản xuất dickkop-1(DKK-1), một chất ức chế rất quan trọng quá trình hoạt hóa các tiền tạo cốtbào Tất cả những yếu tố này gây ra tình trạng hủy xương tại vị trí viêmcũng như mất xương toàn thân ,

IL-1: họ IL-1 bao gồm chủ yếu là IL-1α, IL-1β, IL-18 và IL-33 IL-1α

tác động trên cùng tế bào trong khi IL-1β tạo ra tác động sinh học bằng cáchtác động lên các tế bào khác Tác động của IL-1α và IL-1β có thể bị chặn bởichất ức chế nội sinh là chất đối kháng thụ thể IL-1 (IL-1Ra) Có hai loại thụthể IL-1 là IL-1R1 và IL-1R2 Việc kết nối IL-1 với IL-1R1 dẫn đến sự truyềntín hiệu nội bào Ngược lại, IL-1R2 hoạt động như thụ thể mồi Liên kết IL-1với IL-1R2 không thể truyền tín hiệu do miền tế bào chất rất ngắn IL-1 đượctạo ra bởi rất nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau Trên màng hoạt dịch thì

IL-1 chủ yếu được tạo ra bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào Trong dịchkhớp bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-1 có thể tăng cao gấp 10 lần Nồng độcao của IL-1β trong huyết tương và dịch khớp liên quan đến các chỉ số khácnhau của HĐB như chỉ số Ritchie, số khớp đau và cả thời gian cứng khớpbuổi sáng Tương tự như IL-1, nồng độ IL-1Ra cũng tăng cao trên bệnh nhânVKDT, tuy nhiên mức độ tăng lại ít hơn so với IL-1 và dẫn đến tỷ lệIL-1Ra/IL-1 thấp hơn so với những người bình thường IL-1Ra có thể đượctăng sinh bởi IFN-β, TGF-β, IL-4 và IL-13 trong khi IL-1 có thể bị giảm đibởi các cytokin này

Trên bệnh nhân VKDT, IL-1 làm tăng sự hiện của các phân tử bám dính(cell adhesion molecule (CAM)) dẫn đến sự gia tăng xâm nhập của các tế bàoviêm vào màng hoạt dịch IL-1 làm tăng cytokin nguyên bào sợi hoạt dịch,kích thích sản xuất các chemokin, iNOS, prostaglandin và MMPs Hậu quảlàm phá hủy sụn khớp viêm Một số nghiên cứu trên mô hình động vật chothấy IL-1 dường như có khả năng phá hủy sụn khớp mạnh hơn là TNF-αtrong khi TNF-α lại có vai trò quan trọng hơn trong quá trình gây viêm IL-1

có thể hoạt hóa hủy cốt bào bằng cách kích thích tế bào T sản xuất cácRANKL Hậu quả làm phá hủy xương dưới sụn

IL-2: Vai trò của IL-2 trong bệnh VKDT không được đề cập nhiều bằng

một số cytokin khác, tuy nhiên đây vẫn là một cytokin gây viêm điển hình.IL-2 được phát hiện lần đầu tiên từ năm 1975 được tiết ra từ lympho T với vaitrò kích thích sự tăng trưởng của tủy xương Cho đến nay thì vai trò của IL-2

đã được nghiên cứu nhiều hơn trong nhiều bệnh lý khác nhau

Nghiên cứu cho thấy việc gắn kết của IL-2 với thụ thể của nó rất phứctạp Thụ thể của IL-2 (IL-2R) gồm ba tiểu đơn vị IL-2Rα có ái lực thấp vàkhông truyền được tín hiệu khi gắn kết với IL-2 Ngược lại, IL-2β và IL-2gamma là các tiểu đơn vị cần thiết để truyền tín hiệu Bản thân mỗi tiểu đơn

vị này không thể gắn kết được với IL-2 nhưng khi hai tiểu đơn vị này kết hợp

lại với nhau tạo thành một phức hợp thì phức hợp này có thể gắn kết với IL-2

ở mức ái lực trung bình và có thể truyền tín hiệu

IL-2 là được tiết ra bởi tế bào Th1 IL-2 kích thích sự tăng sinh của các

tế bào T CD4+, T CD8+, kích thích sản xuất ra các cytokin khác, thúc đẩy quátrình chết theo chu kỳ (apoptosis) của các tế bào T IL-2 đóng vai trò quantrọng trong việc biệt hóa và duy trì tế bào Treg IL-2 kích thích tác động gâyđộc tế bào của NK, kích thích NK sản xuất các cytokin gây viêm như TNF-α,IFN-gamma và GM-CSF Ngoài tác động trên tế bào T, IL-2 còn kích thích

tế bào B tạo ra các kháng thể Do đó, IL-2 có vai trò trong cơ chế bệnh sinhcủa nhiều bệnh lý khác nhau như ung thư, chuyển hóa, các bệnh nhiễm trùnghay tự miễn khác

Trong VKDT, nồng độ IL-2 tăng cao trong huyết thanh và có liên quanđến mức độ tổn thương trên XQ và những tình trạng nặng kém đáp ứng vớiđiều trị

IL-8: Chemokin là những cytokin hóa ứng động (chemotatic cytokin) có

vai trò điều khiển sự di chuyển của các cytokin trong nhiều quá trình sinh lýcũng như bệnh lý khác nhau Chúng đóng một vai trò quan trọng trong việcđiều hòa nội môi, tăng sinh tế bào và các đáp ứng miễn dịch Họ chemokinbao gồm 50 cytokin cùng các thụ thể, được phân loại dựa trên sự tương đồngcủa vị trí cysteine trong chuỗi amino acid chính Theo đó, tên của cácchemokin được đặt theo sự sắp xếp vị trí của hai cysteine và được chia thànhbốn phân nhóm: CC, CXC, CX3C và XC Thụ thể của chemokin có mặt trêntất cả các tế bào bạch cầu và được chia thành hai nhóm: serpentine G protein-coupled chemokin receptor (GPCR) và atypical chemokin receptor (ACKR).Một chemokin có thể gắn với nhiều thụ thể và ngược lại ACKR có vai tròtrong việc phân bố các chemokin

Các chemokin có chức năng chính là điều khiển sự di chuyển các bạchcầu, giúp tăng sinh, biệt hóa, duy trì, thoái giáng các tế bào và sản xuất các

cytokin Ngoài ra, các chemokin cũng tham gia vào quá trình tăng sinh hayphá hủy mạch máu Bất cứ sự mất cân bằng nào của hệ thống chemokin đều

có thể gây rối loạn điều hòa miễn dịch dẫn đến các bệnh lý tự miễn, các bệnhviêm mạn tính, dị ứng, ung thư và xơ vữa mạch máu Trong bệnh VKDT, cácchemokin có vai trò như các chất trung gian gây viêm Một số nghiên cứu đãcho thấy vai trò quan trọng của các chemokin trong việc hướng động các tếbào Th1 vào màng hoạt dịch Khi ức chế thụ thể của các chemokin làm ức chếTh1 và làm giảm tình trạng viêm màng hoạt dịch

IL-8 (CXCL8) là một chemokin đầu tiên được nghiên cứu rõ ràng và làđại diện tiêu biểu của họ này IL-8 được sản xuất bởi nhiều tế bào khác nhaunhư đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào T, bạch cầu đa nhân, tế bào nội mô

và tế bào sụn Th17 có thể kích thích sản xuất IL-8 IL-8 hiện diện rất nhiềutrên cả màng hoạt dịch và dịch khớp IL-1 và TNF-α có thể làm tăng sự hiệndiện ở các vị trí này Chính sự gia tăng nồng độ cao của IL-8 trong khớp củabệnh nhân VKDT càng gợi ý đến vai trò của cytokin này trong cơ chế gâybệnh VKDT Ngoài ra, trên bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-8 cũng tăng tronghuyết thanh tương tự như các cytokin gây viêm có nguồn gốc từ Th1 khác làTNF-α và IL-6 Tuy IL-8 có thể hướng động các tế bào khác như đại thực bàonhưng vai trò hướng động của nó lên các bạch cầu đa nhân được biết đếnnhiều hơn Cho đến nay, IL-8 vẫn được cho là một đích ngắm trong điều trịVKDT Khi điều trị với thuốc kháng TNF (etanercept) trên các bệnh nhânVKDT, nồng độ IL-8 và MCP-1 giảm cùng với HĐB

IL-10: IL-10 là một homodimer 39-KD, được coi là một yếu tố ức chế

tổng hợp cytokin của con người (cytokin synthesis inhibitory factor (CSIF)).IL-10 được sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, lympho T và B.Thụ thể IL-10 là thụ thể cytokin týp II và bao gồm chuỗi α và β IL-10 là mộtcytokin chống viêm điển hình, làm giảm sản xuất các cytokin gây viêm nhưTNF-α, IL-1α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 và GM-CSF Nghiên cứu trên thực

nghiệm cho thấy IL-10 có khả năng làm giảm sự hiện diện thụ thể p75 TNFtrên bề mặt tế bào, kích thích sự phóng thích thụ thể p75 TNF dạng hòa tan vàIL-1Ra dạng hòa tan IL-10 có khả năng ức chế tế bào Th1 và kích thích tếbào Th2 IL-10 có khả năng ức chế sự hiện diện của các phân tử HLA-DR và các phân tử B7 do đó ức chế sự trình diện kháng nguyên của đại thực bào.Ngoài ra, IL-10 ức chế sản xuất MMP, kích thích sản xuất tissue inhibitor ofmetalloproteinases-1 (TIMP-1) Ngoài ra, IL-10 có thể gây ức chế TNF-α làmgiảm sản xuất prostaglandin E2

Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy IL-10 có vai trò chống viêm trên bệnhnhân VKDT IL-10 hiện diện nhiều trong dịch khớp bệnh nhân VKDT tương

tự các cytokin gây viêm khác như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 và GM-CSF Khi

có bổ sung thêm TNF-α và IL-1 làm tăng tổng hợp IL-10 Ngược lại, khi ứcchế IL-10 bằng kháng thể kháng IL-10 làm tăng sản xuất TNF-α, IL-1 Với sựhiện diện của IL-10 trong dịch khớp sẽ ức chế tăng sinh tế bào đơn nhân, ứcchế sản xuất TNF-α, IL-1 và GM-CSF, giảm sự hiện diện của HLA-DR vàtăng sự hiện diện của CD16+, CD64+ trên bề mặt tế bào Ngoài ra, nghiên cứutrên màng hoạt dịch cho thấy IL-10 có khả năng kích thích sản xuất IgM RF.Chính vì những đặc tính chống viêm mà IL-10 có thể trở thành một phươngpháp điều trị VKDT trong tương lai

Vai trò của IL-6 trong bệnh viêm khớp dạng thấp

IL-6 được tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào T, tếbào B, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi IL-6 được tìm thấy nhiều nhấttrong dịch khớp và là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng toàn thâncũng như tại chỗ trong bệnh VKDT (Hình 1.3) Sự gia tăng nồng độ IL-6 vàthụ thể dạng hòa tan của IL-6 (soluble IL-6 receptor (sIL-6R)) có liên quanđến mức độ nặng và tiến triển của VKDT

Vai trò miễn dịch của IL-6: IL-6 thúc đẩy biệt hóa tế bào B thành tế bào

plasma và duy trì sự tồn tại của B-cell subpopulation plasmablasts dẫn đến sự

tạo thành kháng thể IL-6 giúp biệt hóa các tế bào T CD4+ nguyên thủy IL-6kết hợp với TGF-β dẫn đến sự biệt hóa Th17, tiết ra IL-17, TNF-α Ngược lại,IL-6 ức chế biệt hóa tế bào Treg làm giảm tổng hợp TGF-β Kết quả là IL-6làm tăng tỷ lệ Th17/Treg Ngoài ra, IL-6 thúc đẩy sự biệt hóa tế bào Tfollicular helper (Tfh) cũng như sản xuất IL-21 Tế bào Tfh có vai trò trongđáp ứng của tế bào B phụ thuộc vào T, giúp tăng sinh và chuyển lớp miễndịch của các tế bào B Cả hai tế bào Th17 và Tfh đều là các tế bào điều hòa sựhình thành của các nang bạch huyết ngoại vi, giúp tạo ra các tự kháng thể tạichỗ có liên quan đến các đợt cấp của VKDT , [50],

Hình 1.3 Vai trò của IL-6 trong bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

*Nguồn: theo Dayer J.M và cs (2009)

Vai trò của IL-6 trong phản ứng viêm khớp tại chỗ: IL-6 kích thích tạo

ra VEGF trong nguyên bào sợi màng hoạt dịch, làm tăng sinh mạch máu IL-6làm tăng tính thấm của mạch máu thông qua việc phá bỏ sự gắn kết của VE-cadherin IL-6 kích hoạt các tế bào nội mô để sản xuất IL-6, IL-8 và MCP-1

VEGF: yếu tố tăng trưởng tế bào nội mô mạch máu MMPs: Matrix metalloproteinases RANKL: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand

cũng như tăng sự hiện diện của các phân tử kết dính gian bào (ICAM-1) IL-6làm tăng huy động bạch cầu và làm tăng tình trạng viêm khớp , ,

Vai trò của IL-6 trong phá hủy sụn, xương: IL-6 cùng với IL-1 kích

thích các tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các MMP Đồng thờiIL-6 cũng kích thích quá trình sản xuất các chất ức chế MMP nội sinh (tissueinhibitor of MMP - TIMP) đóng vai trò quan trọng trong chu chuyển chất nềnsụn khớp Ngoài ra, IL-6 có vai trò trong hủy sụn khớp ở bệnh nhân VKDTbằng cách ức chế tổng hợp proteoglycan trong sụn khớp , ,

IL-6 có vai trò quan trọng lên quá trình chuyển hóa xương Tác động củaIL-6 lên chuyển hóa xương thông qua việc kích thích tạo cốt bào, kích thíchsản xuất RANKL Hậu quả làm dẫn đến tình trạng mất xương toàn thân và tạichỗ

Vai trò của IL-6 trong đáp ứng viêm toàn thân và các hệ quả lâm sàng:

trong giai đoạn viêm cấp, IL-6 kích thích sản xuất CRP, protein amyloid Ahuyết thanh, bổ thể C3, haptoglobin, antitrypsin, fibrinogen Nồng độ IL-6tăng có liên quan với tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, tăng nguy cơ tử vong dobệnh lý tim mạch Nguy cơ này có liên quan đến tình trạng xơ vữa mạch máu,rối loạn chức năng nội mô và rồi loạn lipid máu Một vai trò quan trọng củaviêm là thúc đẩy sự tái sinh của các mô tổn thương và IL-6 cũng liên quantrong quá trình này Ruột cũng là một cơ quan miễn dịch quan trọng và IL-6góp phần quan trọng giúp bảo vệ đường ruột , [60],

IL-6 đươc chứng minh có liên quan tới hoạt động chức năng của trụcdưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận và có liên quan với tình trạng mệtmỏi của bệnh nhân IL-6 cũng làm giảm sức cơ IL-6 cũng tham gia vào việctạo máu và hệ thống đông máu, tăng bạch cầu trung tính, tiểu cầu, huyết khối

và tăng đông IL-6 đóng vai trò quan trọng trong tình trạng giảm nồng độ sắttrong máu và thiếu máu thiếu sắt do bệnh lý viêm mạn tính

Rối loạn điều tiết IL-6: nồng độ huyết thanh của IL-6 là dưới 4 pg/ml ở

người khỏe mạnh Trong trường hợp nhiễm trùng, tổn thương mô và bệnhviêm, nồng độ IL-6 huyết thanh thường tăng lên từ 10 đến hàng trăm pg/ml.Các tế bào hoạt dịch là thành phần sản xuất IL-6 chính trong VKDT, do đónồng độ IL-6 trong hoạt dịch cao hơn nhiều so với trong huyết thanh

Khi có tổn thương do bệnh lý nhiễm trùng, IL-6 được sản xuất bởi sựkích thích của Toll-like receptor (TLRs) trên monocytes và đại thực bào vớicác thành phần nhận dạng TLR của vi khuẩn (được gọi là pathogen-associatedmolecular patterns (PAMPs)) Trong bệnh lý viêm không do nhiễm trùng nhưbỏng và chấn thương, các tế bào bị tổn thương phóng thích các phân tửdamageassociated molecular patterns (DAMPs) Những DAMPs nội sinh kíchthích TLR tương ứng để sản xuất IL-6 và các cytokin gây viêm khác Ngoài

ra, sự hoạt hóa dòng thác đông máu cũng ảnh hưởng lên IL-6 Yếu tố đôngmáu VIIa, thrombin và fibrin kích thích tiết IL-6

2.3 Điều trị viêm khớp dạng thấp với các thuốc ức chế cytokin

Một tỷ lệ lớn bệnh nhân không đáp ứng tốt với các csDMARDs và sự

ra đời vào đầu những năm 1990 của thuốc sinh học được coi là một cuộc cáchmạng điều trị Với vai trò quan trọng trong bệnh sinh VKDT, cytokin trởthành các đích ngắm sinh học đầy hứa hẹn trong phương pháp điều trị VKDT.Cho đến nay các thuốc ức chế IL-1, IL-6 và TNF-α đã được sử dụng rộng rãitrên toàn thế giới mang lại hiệu quả rất tích cực

2.3.1 Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc ức chế cytokin trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Chỉ định: Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị cơ bản hoặc bệnh nhân

có yếu tố tiên lượng nặng

Chống chỉ định: phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh lý nhiễm trùng, suy

tim nặng, ung thư, viêm gan tiến triển

2.3.2 Các thuốc ức chế cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Thuốc ức chế TNF-α (TNFi): Dường như không có sự khác biệt có ý

nghĩa lâm sàng giữa các TNFi về mặt hiệu quả và an toàn Việc lựa chọnTNFi phụ thuộc chủ yếu vào thực tế lâm sàng như tần suất, cách dùng thuốchoặc trên cân nhắc về vấn đề kinh tế

Infliximab (IFX): IFX là TNFi đầu tiên điều trị VKDT, là một kháng thể

đơn dòng tái tổ hợp, trung hòa hoạt tính sinh học của TNF-α bằng cách liênkết tất cả các dạng TNF-α IFX có độ an toàn chấp nhận được

Adalimumab (Ada): Ada là một kháng thể đơn dòng kháng TNF-α.

Kháng thể kháng Ada (AAA) được phát hiện ở hơn một nửa số bệnh nhânVKDT được điều trị Ada được chứng minh là một thuốc chống thấp mạnh,đạt được lui bệnh và ức chế sự tiến triển hủy xương trên XQ

Etanercept: Etanercept là một protein tái tổ hợp có độc tính tương tự như

IFX và Ada Etanercept đạt hiệu quả bền vững trong việc giảm nhanh tiếntriển trên XQ ở bệnh nhân VKDT Tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự lui bệnhvớietanercept thay đổi từ 50% đến 75%

Golimumab: Golimumab là một kháng thể đơn dòng gắn với cả dạng hòa

tan và dạng xuyên màng của TNF- α Cần có thêm các nghiên cứu dài hạn đểđánh giá độ an toàn của thuốc Liều 100mg Golimumab cho thấy tỷ lệ mắccác bệnh nhiễm trùng nặng, tình trạng hủy myeline và lymphoma cao hơn sovới liều 50mg

Certolizumab pegol: Certolizumab pegol là một kháng thể kháng TNF-α

dạng xuyên màng và dạng hòa tan Certolizumab pegol có độ dung nạp tốt.Tác dụng phụ đáng kể xảy ra ở 2% những người dùng certolizumab

Một số TNFi (onercept và lenercept ) đã thử nghiệm lâm sàng thất bại.Tuy nhiên, các chất ức chế TNF đã thay đổi hoàn toàn phương pháp điều trịVKDT và trở thành một phần không thể thiếu trong việc điều trị

Thuốc ức chế IL-1: Anakinra (rHuIL-1ra) là một dạng tái tổ hợp

non-glycosylated của chất đối kháng thụ thể IL-1 được sử dụng ở dạng tiêm một

lần mỗi ngày Khi so sánh với một số bDMARD khác thì Anakinra có hiệuquả thấp hơn và không được khuyến cáo sử dụng trong các hướng dẫn điềutrị Anakinra có thể cải thiện chức năng co bóp tim Do đó, Anakinra cầnđược cân nhắc cho bệnh nhân bị bệnh lý màng ngoài tim hay suy tim

Thuốc ức chế IL-6

Tocilizumab (TCZ): TCZ là một kháng thể đơn dòng (IG1 class) ức chế

tác động của IL-6 bằng cách ức chế sự gắn kết của IL-6 với thụ thể dạng hòatan và dạng màng (Hình 1.4) TCZ cho thấy hiệu quả và độ an toàn cao quacác nghiên cứu Cho đến nay, đây là thuốc duy nhất được chấp nhận có thểdùng đơn trị liệu, không cần kết hợp với MTX trong điều trị VKDT

Hình 1.4 TCZ ức chế tác động miễn dịch của IL-6

*Nguồn: theo Tanaka T và cs (2011) ,

Sarilumab (SAR): Sarilumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể

của IL-6 được chấp thuận tại Mỹ, Nhật Bản và Châu Âu từ năm 2017 Ái lực