TRẦN NGUYỄN KHÁNH vân PHÂN TÍCH gộp mối LIÊN QUAN GIỮA một số CHỈ số HUYẾT học với HIỆU QUẢ của THUỐC ức CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

Vì vậy, đề tài “Phân tích gộp mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học với hiệu quả thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” được thực hiện với

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2022

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được dành những lời cảm ơn sâu sắc nhất đến những cá nhân, tập thể đã luôn giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp của mình một cách tốt nhất

Với tất cả sự kính trọng của mình, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới PGS

TS Phùng Thanh Hương, trưởng Bộ môn Hoá Sinh, trường Đại học Dược Hà Nội,

người đã dành nhiều thời gian, tận tình chỉ bảo tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu Cô hướng dẫn tôi từ những điều nhỏ nhất, không những giúp tôi tích luỹ kiến thức quý giá trong quá trình làm nghiên cứu, mà còn dạy tôi những kỹ năng mềm rất cần thiết

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Thu Cúc, Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược

đã chỉ bảo, hướng dẫn tận tình, theo sát tôi, động viên tôi những lúc khó khăn trong quá trình nghiên cứu, giúp tôi hoàn thành đề tài tốt nghiệp

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới các thầy cô Bộ môn Hoá sinh, phòng Đào tạo trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận

Lời cuối cùng, tôi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè cùng các thành viên khác cũng đang

tham gia nghiên cứu tại bộ môn Hoá sinh, đặc biệt là bạn Nguyễn Khắc Thiện, em

Nguyễn Thị Minh Thuý Sự đồng hành, sẻ chia của mọi người chính là nguồn động viên

to lớn đối với tôi trong thời gian thực hiện nghiên cứu

Hà Nội, ngày 4 tháng 6 năm 2021

Sinh viên

Trần Nguyễn Khánh Vân

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về ung thư phổi không tế bào nhỏ 3

1.2 Sự thay đổi của một số chỉ số huyết học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 9

1.3 Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp 12

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 22

3.1 Kết quả tổng quan hệ thống 22

3.2 Mối liên quan giữa NLR và hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 25

3.3 Mối liên quan giữa tỷ lệ PLR và hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 34

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38

4.1 Về kết quả tổng quan hệ thống 38

4.2 Về kết quả phân tích gộp 39

4.3 Ý nghĩa và hạn chế của nghiên cứu 41

KỂT LUẬN 42

ĐỀ XUẤT 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Oncology

Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa

Kỳ

biểu bì

IASLC The International Association for

the Study of Lung Cancer

Hội nghiên cứu Ung thư Phổi thế giới

miễn dịch

tính và tế bào lympho

ORR Overall response rate Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ

ROS Reactive Oxygen Species Các dạng oxy hoạt động

STAT3 Signal transducer and activator

of transcription 3

Bộ chuyển đổi tín hiệu phiên mã

3

Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế của thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch 7

Hình 1.2 Các bước tiến hành một tổng quan hệ thống 14

Hình 1.3 Các bước tiến hành một phân tích gộp 15

Hình 3.1 Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 23

Hình 3.2 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và OS 27

Hình 3.3 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và PFS 30

Hình 3.4 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và DCR 32

Hình 3.5 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và ORR 33

Hình 3.6 Phân tích gộp mối liên quan giữa PLR và OS 36

Hình 3.7 Phân tích gộp mối liên quan giữa PLR với PFS 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam [92] Theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology – ASCO) năm 2020, trên toàn thế giới, tổng số bệnh nhân mắc mới các bệnh UTP là 2,2 triệu, số bệnh nhân tử vong hàng năm do UTP là 1,8 triệu [2] Ngoài ra, tiên lượng sống của người bệnh UTP rất xấu với tỷ lệ sống thêm toàn bộ cho các giai đoạn sau 5 năm chỉ khoảng 18% [2] Chính vì vậy, cho đến nay UTP vẫn luôn là thách thức lớn và là vấn đề sức khỏe đáng quan tâm của hầu hết các quốc gia trên thế giới

Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% Hai nhóm bệnh này có tiên lượng và phương pháp điều trị khác nhau UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn so với UTPTBN [75] Mặc dù các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật, xạ trị, hoá trị đã có những phát triển vượt bậc nhưng tiên lượng của UTPKTBN vẫn còn rất xấu [4] Trong những năm gần đây, sự xuất hiện của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (Immune checkpoint inhibitors – ICI) đã làm thay đổi đáng kể chiến lược điều trị của bệnh ung thư nói chung và UTPKTBN nói riêng, đặc biệt là bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa [4], [75] Mặc dù kết quả điều trị trong lâm sàng được cải thiện, nhưng một số lượng đáng kể bệnh nhân vẫn không đáp ứng với thuốc ICI Hiện nay, có một số chất chỉ điểm sinh học được phê duyệt để tiên lượng, bao gồm PD-L1, mức độ đột biến khối u (Tumor mutational burden – TMB), hệ thống sửa chữa lỗi ghép cặp (Mismatch repair – MMR) Tất cả những chất chỉ điểm sinh học đó đều có hạn chế là những xét nghiệm xâm lấn và cần sử dụng phân tích mô bệnh học hoặc phân tích di truyền phân tử

Do đó, việc tìm ra những chất chỉ điểm sinh học không xâm lấn, hiệu quả cao, chi phí thấp để dự đoán kể quả điều trị là một nhu cầu cấp thiết hiện nay Nhiều bằng chứng cho thấy viêm toàn thân đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và tiến triển của ung thư [14], [86] Các nhà khoa học đã chú ý đến hai chỉ số có thể được tính toán dễ dàng thông qua công thức máu ngoại vi và có mối liên quan đến đáp ứng điều trị của thuốc ung thư thông qua tình trạng viêm toàn thân Đó là tỷ lệ giữa bạch cầu trung tính và bạch cầu

NLR, PLR tăng cao với đáp ứng điều trị kém ở bệnh nhân UTPKTBN sử dụng ICI, nhưng các kết quả còn có chưa thống nhất [35], [40], [39]

Vì vậy, đề tài “Phân tích gộp mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học với hiệu

quả thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” được thực hiện với hai mục tiêu:

1 Đánh giá mối liên quan giữa NLR và hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

2 Đánh giá mối liên quan giữa PLR và hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.1.1 Dịch tễ

1.1.1.1 Trên thế giới

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến thứ hai trên thế giới [92] Năm 2020, theo ghi nhận của Globocan - một cơ sở dữ liệu về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính số ca mắc mới UTP trên toàn thế giới là 2,2 triệu ca chiếm 11,4% tổng

số ca mắc do ung thư [92] UTPKTBN là loại hay gặp nhất của UTP, chiếm 85% tổng số

ca mắc Ở Mỹ, năm 2020, ước tính có khoảng 1.890.552 triệu ca mắc mới UTPKTBN [2]

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân khi được chẩn đoán UTPKTBN là 70 tuổi [98] Những người trên 65 tuổi có tỷ lệ mắc mới UTPKTBN gấp 3,4 lần so với người dưới 65 tuổi Tỷ lệ mắc và tử vong ở nam giới cao hơn khoảng 2 lần so với nữ giới những phụ nữ

bị tăng các nguy cơ gặp biến chứng của UTPKTBN [61]

Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ung thư phổi sau 5 năm từ khi được chẩn đoán chỉ là khoảng 22% [92] Tỷ lệ này ở bệnh nhân UTPKTBN nói riêng là 26%, cao hơn nhiều so với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ là 7% Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở nữ giới cũng cao hơn đáng kể so với tỷ lệ này ở nam giới (25% so với 8%) Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót phụ thuộc vào một số yếu tố như giai đoạn bệnh, phương pháp điều trị Đối với những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn khu trú, tỷ lệ sống sót sau 5 năm khoảng 63% Với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ, tỷ lệ này giảm xuống 35% và với bệnh nhân UTPKTBN di căn xa, tỷ lệ này giảm xuống chỉ còn 7% [2]

1.1.1.2 Tại Việt Nam

Ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến thứ hai và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thứ hai ở Việt Nam Theo ghi nhận của Globocan, số ca mắc mới ung thư phổi năm

2020 tại Việt Nam là 26.262 ca (chiếm 14,4% tổng số ca mắc ung thư) và số ca tử vong

là 23.797 ca (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư) Tỷ lệ mắc mới và tử vong còn cao, và tăng đều đặn hàng năm từ 1990 đến 2019, đưa Việt Nam lên vị trí thứ 37 về tỷ lệ

tử vong do ung thư phổi trên toàn thế giới [99]

Tỷ lệ mới mắc ung thư phổi tăng dần theo tuổi Độ tuổi thường gặp UTP là từ 40-79 tuổi, trong đó nhóm tuổi có tỷ lệ mắc cao nhất là 65 – 69 tuổi (chiếm hơn 50%) [99] Tỷ

1.1.2 Chẩn đoán

1.1.2.1 Lâm sàng

- Các triệu chứng thường gặp bao gồm: ho, ho ra máu, khó thở, viêm phổi tái diễn một

vị trí, tràn dịch màng phổi, đau ngực, hội chứng Pancoast Tobias (đau tay, vai), hội chứng Horner (sụp mí, co đồng tử, không ra mồ hôi nửa mặt) [1]

- Triệu chứng do chèn ép: khó nuốt, khàn tiếng, hội chứng tĩnh mạch chủ trên [1]

- Các triệu chứng do di căn não, xương, chèn ép tuỷ sống [1]

1.1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi

Áp dụng theo bảng phân loại TNM 8 của Hội nghiên cứu Ung thư Phổi thế giới (The International Association for the Study of Lung Cancer – IASLC) có thể phân loại ung

thư phổi thành 4 giai đoạn I, II, III, IV, phân loại chi tiết được trình bày trong Phụ lục 1

Phân loại giai đoạn lâm sàng rất quan trọng để xác định chiến lược điều trị và tiên lượng bệnh nhân [1]

1.1.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học và sinh học phân tử

a) Xét nghiệm mô bệnh học

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2004, ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ gồm 4 loại mô bệnh học chính sau: Ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tuyến vảy [1]

b) Xét nghiệm sinh học phân tử

Việc phát hiện các đột biến gây ung thư có thể định hướng cho sự phát triển của các chiến lược điều trị nhắm trúng đích Vì thế, xét nghiệm phân tử được khuyến nghị đưa vào phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để phân loại thêm UTPKTBN [75] Các xét nghiệm sinh học phân tử [45], [75] bao gồm: đột biến gen EGFR (Epithelial grow factor receptor); các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase) và ROS1 (ROS Proto-Oncogene 1); các chốt kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị miễn dịch…

1.1.3 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

a) Phẫu thuật

Theo phác đồ điều trị của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society), phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn đầu tiên và cơ bản, thực hiện ở giai đoạn sớm (giai đoạn I, II, IIIA) Mục đích là loại bỏ triệt để khối u và các hạch di căn trong lồng ngực, ngăn chặn xâm nhiễm cục bộ và di căn xa, làm giảm bớt hoặc mất các triệu chứng lâm sàng phát sinh do khối u gây ra, tạo điều kiện thuận lợi cho phương pháp điều trị bổ trợ khác [97]

b) Hoá trị

Chiến lược lựa chọn phác đồ điều trị rất cần thiết dựa vào từng giai đoạn bệnh, tuýp

mô bệnh học và thể trạng bệnh nhân Hoá trị được khuyến cáo sử dụng trong một số trường hợp sau: trước phẫu thuật (hoá trị tân bổ trợ), sau phẫu thuật (hoá trị bổ trợ), giai đoạn tiến xa tại chỗ, giai đoạn di căn xa [97]

c) Xạ trị

Xạ trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị UTPKTBN Tuỳ thuộc vào giai đoạn và một số yếu tố khác, xạ trị được cân nhắc sử dụng trong một số trường hợp sau: xạ trị tiền phẫu, xạ trị hậu phẫu, xạ trị triệt căn phối hợp hoá chất [97]

d) Điều trị đích

Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đặc hiệu (phần tử đích) cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư Hầu hết các thuốc trong nhóm này không gây chết tế bào ung thư một cách cấp tính mà làm cho chúng bị ức chế phát triển tự phát hoặc chuyển dạng sang tình trạng yên lặng [97]

e) Liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư giúp chống lại cơ chế trốn tránh sự phát

làm ngừng hoặc làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư, ngăn tế bào ung thư lan rộng sang các cơ quan khác trong cơ thể và cải thiện hệ thống miễn dịch giúp tiêu diệt tế bào

ung thư hiệu quả hơn [97]

Các loại liệu pháp miễn dịch đã được sử dụng để điều trị ung thư: thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, liệu pháp tế bào T, kháng thể đơn dòng, vaccin ung thư, liệu pháp virus oncolytic

1.1.4 Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư phổi không tế

Bình thường, tế bào T sẽ nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư bằng một chuỗi các phản ứng miễn dịch Đầu tiên, các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell – APC) như tế bào đuôi gai sẽ nhận dạng khối u, sau đó bộc lộ các kháng nguyên khối u lên trên bề mặt của nó thông qua phức hợp hoà hợp tổ chức chính (Major histocompatibility complex – MHC) [101] APC sẽ di chuyển đến hạch bạch huyết và trình diện kháng nguyên khối u cho tế bào T Tế bào T được hoạt hoá và giải phóng các enzym gây độc tế bào và các cytokin để tiêu diệt tế bào ung thư

Tuy nhiên, sự chết tế bào ung thư thông qua trung gian tế bào T được điều chỉnh bởi các tín hiệu kích thích và ức chế khác nhau [102] Các tế bào ung thư sẽ khai thác cơ chế này để né tránh hệ miễn dịch [32], [46] Các chốt kiểm soát được nghiên cứu nhiều nhất hiện nay là CTLA-4, PD-1, PD-L1 Các thụ thể này điều hoà các tín hiệu ức chế hoạt động của tế bào T làm giảm phản ứng miễn dịch của cơ thể [102] Các phân tử CTLA-4 nằm trên bề mặt tế bào T, chúng cạnh tranh với CD28 để liên kết với CD80 và CD86 trên

bề mặt APC tạo ra tín hiệu ức chế tế bào T [12] Ngoài ra, CTLA-4 còn có thể lan truyền tín hiệu ức chế nội bào làm giảm hoạt hoá tế bào T [20] Mặt khác, PD-1 là một thụ thể

xuyên màng trên bề mặt tế bào T Sau khi liên kết với phối tử đặc hiệu PD-L1/PD-L2 do

tế bào ung thư giải phóng, chúng tạo ra tín hiệu ức chế tế bào T [20], [33], [45]

Như vậy, các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch sẽ là các kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể CTLA-4 hoặc thụ thể PD-1/PD-L1 dẫn đến hoạt hoá tế bào T để tấn công có

hiệu quả cao vào tế bào ung thư (Hình 1.1)

Hiện nay, dựa vào đích tác dụng của thuốc, thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch được chia thành 3 nhóm:

- Thuốc ức chế CTLA-4: Ipilimumab, Tremelimumab

- Thuốc ức chế PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab

- Thuốc ức chế PD-L1: Atezolizumab, Durvalumab

Hình 1.1 Cơ chế của thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch [89]

APC: Antigen presenting cell – tế bào trình diện kháng nguyên, MHC: Major Histocompatibility Complex – phức hợp hoà hợp mô chủ yếu, TCR: T Cell Receptor – thụ thể tế bào T, Anti PD-1: thuốc ức chế PD-1, Anti PD-L1: thuốc ức chế PD-L1, Anti CTLA-4: thuốc ức chế CTLA-4; ICI: Immune checkpoint inhibitors – Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch

• Vai trò trong điều trị UTPKTBN hiện nay

Cơ chế tự nhiên Cơ chế thuốc ICI Cơ chế tự nhiên Cơ chế thuốc ICI

Tế bào ung thư

Bất hoạt

tế bào T

Hoạt hoá tế bài T

Hoạt hoá tế bài T

Bất hoạt

tế bào T

Tế bào khối u bị tiêu diệt

Khối u né tránh

Tế bào khối u bị tiêu diệt

xa [4], [75] Sau một thời gian nghiên cứu, hầu hết các thuốc ICI được đưa từ phương pháp điều trị bước hai lên thành phương pháp điều trị đầu tay trong một số trường hợp [95]

Hiện tại, Pembrolizumab, một chất ức chế PD-1, được FDA chấp thuận là liệu pháp điều trị bậc một ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có khối u biểu hiện PD-L1 cao Trong thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE-024, Pembrolizumab đã được chứng minh cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không tiến triển (Progression free survival – PFS),

tỷ lệ sống sót toàn bộ (Overall survival – OS) [76]

Đơn trị liệu Atezolizumab (chất ức chế PD-L1) là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân UTPKTBN di căn có EGFR/ALK âm tính và PD-L1 cao Quyết định này dựa trên thử nghiệm lâm sàng IMpower110, cho thấy bệnh nhân sử dụng thuốc Atezolizumab

có OS trung bình dài hơn, với OS trung bình của bệnh nhân sử dụng Atezolizumab và bệnh nhân hóa trị lần lượt là 20,2 tháng và 13,1 tháng [30]

Nivolumab (chất ức chế PD-1) được chỉ định là liệu pháp điều trị ưu tiên thứ hai cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa bất kể biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân Trong một phân tích gộp của 2 nghiên cứu CheckMate 017 và CheckMate 057 cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân có OS trên 2 năm của Nivolumab cao hơn đáng kể so với Docetaxel (23% so với 8% ở bệnh nhân UTPKTBN dạng vảy; 29% so với 16% ở những bệnh nhân còn lại) [8]

Durvalumab (chất ức chế PD-L1) cũng được phê duyệt là liệu pháp duy trì ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không thể phẫu thuật mà không đáp ứng với phác đồ hoá trị liệu kết hợp platinum Trong thử nghiệm PACIFIC, Durvalumab cải thiện đáng kể OS, PFS, thời gian dẫn đến di căn/tử vong cho đối tượng bệnh nhân nói trên so với giả dược [3]

Việc phối hợp thuốc ICI với hoá trị cũng cải thiện đáng kể kết quả điều trị ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, di căn xa Gần đây, có 4 nghiên cứu quan trọng (KEYNOTE-189, IMpower150, IMpower130, KEYNOTE-407) đã đánh giá hiệu quả của việc kết hợp thuốc ICI với hoá trị trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn chưa từng điều trị trước đó, bất kể biểu hiện PD-L1 4 nghiên cứu đều chỉ ra rằng OS của bệnh nhân tăng đáng kể khi bổ sung thêm thuốc ức chế PD-1/PD-L1 vào phác đồ hoá trị chuẩn [3], [77], [87], [105]

Tuy nhiên, vẫn còn nhiều vấn đề đang được nghiên cứu thêm liên quan đến chất chỉ điểm sinh học, lựa chọn thuốc đầu tay, liệu pháp miễn dịch cho các bệnh nhân có đột biến gen và cách kết hợp các liệu pháp miễn dịch với nhau

1.2 Sự thay đổi của một số chỉ số huyết học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.2.1 Sự thay đổi của NLR và PLR trong ung thư

Hiện nay, có nhiều bằng chứng cho rằng viêm đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và di căn của các bệnh ung thư khác nhau Tình trạng viêm ảnh hưởng đến tất cả các bước trong quá trình hình thành khối u, từ khi bắt đầu thông qua khởi đầu khối u, cho đến khi tiến triển di căn [14], [86]

Khởi phát khối u là một quá trình trong đó các tế bào bình thường bị đột biến và có khả năng tăng trưởng và tồn tại tốt hơn những tế bào bình thường Tuy nhiên, hầu hết các ung thư cần ít nhất bốn hoặc năm đột biến như vậy Vi môi trường gây viêm có thể làm tăng tỷ lệ đột biến, ngoài việc tăng cường sự nhân lên của tế bào đột biến Các tế bào viêm được kích hoạt đóng vai trò là nguồn cung cấp các dạng oxy hoạt động (Reactive Oxygen Species – ROS) và các nitơ phản ứng trung gian (Reactive nitrogen intermediate – RNI) có khả năng gây ra tổn thương ADN, mất ổn định bộ gen và dẫn đến những thay đổi biểu sinh có lợi cho sự hình thành khối u [25]

Quá trình viêm cũng đóng vai trò thúc đẩy khối u Thâm nhiễm viêm kích hoạt các yếu tố phiên mã như NF-kB (Nuclear Factor-kappa B – yếu tố nhân kappa B), bộ chuyển đổi tín hiệu của phiên mã 3 (Signal transducer and activator of transcription 3 – STAT3) trong các tế bào tiền ác tính NF-kB hoạt hoá không chỉ điều chỉnh sự biểu hiện của các gen mã hoá các cytokine thúc đẩy khối u mà còn góp phần vào quá trình tăng sinh và tạo mạch, một đặc điểm nổi bật của sự phát triển trong khối u Tương tự, bộ chuyển đổi tín hiệu của phiên mã 3 được cấu thành hoạt động trong nhiều tế bào miễn dịch cũng như trong các tế bào khối u và có vai trò trong sự phát triển và chống lại sự chết tế bào theo chương trình [25]

Như vậy, quá trình viêm một cơ chế kháng miễn dịch ở bệnh nhân ung thư, thúc đẩy

sự phát triển và lây lan của ung thư đồng thời kích hoạt các đường truyền tín hiệu gây ung thư [28] Hơn nữa, tình trạng tiền viêm ngoại vi có liên quan đến kết quả điều trị kém hơn ở những bệnh nhân ung thư [55] Nhiều thông số huyết học thường quy đã được nghiên cứu là chất chỉ điểm sinh học cho quá trình viêm tiềm ẩn ở bệnh nhân ung thư như bạch cầu trung tính, tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân và tiểu cầu [70], [115] Hiện nay,

(NLR) và tỷ lệ tiểu cầu với lympho (PLR) đã được nghiên cứu để đánh giá tình trạng viêm cũng như dự báo đáp ứng điều trị cho nhiều bệnh ung thư khác nhau, trong đó có UTPKTBN

NLR cao có thể là dự báo cho đáp ứng điều trị kém NLR cao phản ánh lympho giảm tương đối và/hoặc tăng bạch cầu Thứ nhất, bạch cầu trung tính tăng tạo điều kiện cho khối u phát triển và di căn bằng cách ức chế hoạt động chống khối u qua trung gian tế bào

và giải phóng các yếu tố tăng trưởng hoặc cytokin dẫn đến sự tiến triển ung thư Thứ hai, yếu tố kích thích bạch cầu hạt (Granulocyte colony stimulating factor – GCSF) có nguồn gốc từ các tế bào ác tính có thể làm tăng số lượng bạch cầu, hơn nữa ức chế sự hoạt hoá của tế bào lympho gây độc tế bào, làm suy giảm khả năng giám sát, sửa chữa lại các tế bào khối u và thúc đẩy sự phát triển khối u Do đó, tồn tại mối quan hệ củng cố lẫn nhau giữa bạch cầu trung tính và tế bào khối u [53] Ngược lại, số lượng tế bào lympho giảm làm giảm quá trình phản ứng miễn dịch thông qua trung gian tế bào, dẫn đến giảm tiêu diệt các tế bào ác tính [24], [104] Các cơ chế này góp phần làm tăng bạch cầu trung tính

và giảm tế bào lympho, cuối cùng dẫn đến NLR cao hơn và khả năng sống sót kém hơn

Derican và cộng sự kết luận rằng mức độ NLR cao có liên quan đến kết quả kém hơn ở

bệnh nhân mắc UTPKTBN [60]

PLR tăng cao cũng có thể là một chỉ số tiên lượng trong bệnh ung thư Số lượng tiểu cầu cao tạo điều kiện cho khối u phát triển khối u thông qua tiết ra một số loại cytokin và chemokin, bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Hơn nữa, một phân tử kết dính

từ tiểu cầu liên kết trực tiếp với tế bào ác tính và tạo điều kiện cho sự di căn của khối u Bên cạnh đó, tiểu cầu bảo vệ các tế bào khối u khỏi sự tấn công của hệ miễn dịch cũng như trong việc kiềm chế hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên [49], [65] Cơ chế trên làm tăng số lượng tiểu cầu và/hoặc kết hợp với cơ chế giảm số lượng tế bào lympho đã nói ở trên, dẫn đến PLR tăng cao hơn Yuan và cộng sự đã kết luận rằng mức PLR cao (>204,00) cho thấy tiên lượng kém hơn ở bệnh nhân UTPKTBN [110]

1.2.2 Vai trò của NLR và PLR trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng

thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch

Thuốc ICI đã phát triển nhanh chóng và làm thay đổi đáng kể chiến lược điều trị bệnh UTPKTBN giai đoạn tiến xa Mặc dù kết quả lâm sàng của bệnh nhân được cải thiện, tuy nhiên một số lượng đáng kể bệnh nhân UTPKTBN vẫn không đáp ứng với thuốc Bên cạnh đó, chi phí chi trả cho thuốc ICI là khá lớn Vì vậy, nhu cầu cấp thiết hiện nay là phải tìm được các chất chỉ điểm sinh học tiên lượng đáng tin cậy và hiệu quả

để xác định những bệnh nhân UTPKTBN có nhiều khả năng đáp ứng tốt với ICI, tránh những phơi nhiễm không cần thiết với các độc tính của thuốc và giảm gánh nặng về tài chính cho bệnh nhân và xã hội

Do đó, các nhà khoa học đã tìm kiếm những chất chỉ điểm sinh học có thể đánh giá một cách thuận tiện, không xâm lấn, giá thành rẻ, không những sử dụng được ở mọi giai đoạn bệnh mà còn không ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của bệnh nhân Chỉ số NLR, PLR có thể dễ dàng tính toán được qua kết quả xét nghiệm máu thường quy, đã được chứng minh có mối liên quan với tiên lượng một số loại ung thư khác nhau, trong

đó có UTPKTBN [6], [9], [106] Các chỉ số này cũng đã được chứng minh có mối liên quan với đáp ứng điều trị hoá trị của bệnh nhân UTPKTBN Hơn nữa, NLR, PLR vừa phản ánh phản ứng viêm vừa phản ánh phản ứng miễn dịch của bệnh nhân – yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ức chế chốt kiểm soát Cơ chế NLR, PLR tăng cao có liên quan đến đáp ứng điều trị ICI kém ở bệnh nhân UTPKTBN vẫn chưa được làm rõ Tế bào lympho có vai trò quan trọng trong phản ứng chống khối u của cơ thể, và số tế bào lympho thâm nhiễm khối u có thể dự đoán được khả năng đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch [67], [100] Bên cạnh đó, một nghiên cứu mới nhất cho thấy mối liên quan giữa số bạch cầu trung tính cao hơn và giảm số lượng tế bào T trong tế bào UTPKTBN Điều đó chứng tỏ bạch cầu trung tính có thể ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u bằng cách ức chế hoạt động gây độc tế bào của các tế bào miễn dịch, cụ thể

là tế bào T, và ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch [41]

NLR tăng cao và PLR tăng cao có liên quan đến OS, PFS ngắn hơn đã được chứng minh ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI [81], [108] Tuy nhiên, mối liên quan giữa NLR, PLR tăng cao với tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI vẫn chưa rõ ràng Nghiên cứu đầu tiên nghiên cứu về mối quan hệ giữa NLR với hiệu quả điều trị thuốc Nivolumab ở bệnh nhân UTPKTBN được tiến hành vào năm 2017 bởi S Bagley và cộng sự cho thấy NLR tăng cao trước điều trị có mối liên quan độc lập với OS ngắn hơn (HR=2,07; 95% CI: 1,3 – 3,3; p=0,002) và PFS ngắn hơn (HR=1,43; 95% CI: 1,02 – 2,0; p=0,004) [6] Sau đó, S Diem và cộng sự đã công bố nghiên cứu đầu tiên về mối liên quan giữa NLR và PLR với hiệu quả điều trị thuốc Nivolumab ở bệnh nhân UTPKTBN [15] Kết quả cho thấy NLR, PLR tăng cao trước điều trị cũng làm giảm đáng

kể OS và tỉ lệ đáp ứng toàn bộ (Overall response rate – ORR), nhưng không có mối liên quan đáng kể đến PFS [16] Đã có 4 tổng quan hệ thống chỉ tập trung đánh giá mối liên

mối liên quan đáng kể với OS, PFS, ORR kém của bệnh nhân và có 1 nghiên cứu chỉ ra không có mối liên quan giữa NLR và PFS [35], [39], [40], [107] Có 1 tổng quan hệ thống tập trung đánh giá mối liên quan của PLR, kết quả cho thấy PLR tăng cao có mối liên quan tới OS và PFS kém ở bệnh nhân [103] Tuy nhiên, có 1 nghiên cứu đánh giá mối liên quan của cả NLR, PLR kết quả cho thấy NLR và PLR có mối liên quan đến OS

và PFS kém ở bệnh nhân nhưng kết quả này không có ý nghĩa với PLR trong điều trị [113] Do kết quả các nghiên cứu đơn lẻ cũng như các nghiên cứu phân tích gộp về mối liên quan này không thống nhất và gần đây một số nghiên cứu mới về chủ đề này được công bố nên chúng tôi đã tiến hành phân tích gộp để khảo sát mối liên quan giữa NLR và PLR với hiệu quả điều trị ICI ở bệnh nhân UTPKTBN

1.3 Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp

1.3.1 Phương pháp tổng quan hệ thống

1.3.1.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống (systematic review) là quá trình tìm kiếm, tổng hợp, đánh giá, phân tích và đối chiếu tất cả các bằng chứng thực tế thích hợp với các tiêu chuẩn đã được định trước để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống sử dụng các phương pháp rõ ràng, phù hợp, hạn chế sai sót đến mức tối thiểu và có hệ thống chi tiết

để tập hợp và phân tích được đầy đủ nhất những bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định [48] Tổng quan hệ thống có mức độ bằng chứng tốt nhất và hữu ích nhất khi đánh

giá xem liệu một giả thuyết có ý nghĩa rõ ràng đối với thực tiễn hay không

1.3.1.2 Quy trình của tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống được tiến hành theo các bước cơ bản như Hình 1.2 Một số bước

cần lưu ý khi tiến hành nghiên cứu:

Bước 1: Thông thường, có thể diễn đạt câu hỏi nghiên cứu dưới dạng tự do hoặc sử dụng công cụ bộ câu hỏi dưới dạng cấu trúc PICO (P (population): đối tượng bệnh nhân hay quần thể; I (intervention): phương pháp can thiệp/điều trị; C (comparison): đối chứng; O (outcome): kết quả đầu ra) Tuy nhiên, không nhất thiết một câu hỏi có đủ 4 phần như trong cấu trúc PICO [96]

Bước 2: Tìm kiếm sơ bộ để xác định các bài viết có liên quan đến câu hỏi nghiên cứu, tránh trùng lặp với các câu hỏi tương tự đã được giải quyết và đảm bảo rằng có đủ

số bài báo nguồn để đưa vào phân tích Hơn nữa, các chủ đề nghiên cứu cần tập trung vào nhu cầu và giá trị mang lại cho cộng đồng và phản ánh khoa học hiện tại [96]

Buớc 3: Thiết lập tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ được thiết lập trước để hạn chế thiên vị của nhà nghiên cứu [96]

Bước 4: Chiến lược nghiên cứu được xây dựng phù hợp với từng cơ sở dữ liệu [96] Bước 5: Cần tìm kiếm các nghiên cứu liên quan trên ít nhất hai cơ sở dữ liệu [96] Tăng số cơ sở dữ liệu tìm kiếm thì nghiên cứu có kết quả càng chính xác và toàn diện hơn Một số cơ sở dữ liệu được đề xuất sử dụng như: PubMed, Scopus, Web of Science, EMBASE, Cochrane, ClinicalTrial.gov…

Bước 6 và bước 8: Tập hợp các nghiên cứu phù hợp được đưa vào phân tích [96] Bước 7 và bước 9: Những nghiên cứu sẽ được sàng lọc thông qua tiêu đề, tóm tắt và toàn văn dựa trên tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã được đề ra [96]

Bước 10: Tìm kiếm thủ công các bài báo bằng 3 phương pháp: (1) thông qua tài liệu tham khảo của các nghiên cứu được lựa chọn; (2) liên hệ với tác giả, chuyên gia; (3) xem các bài báo liên quan, bài báo được trích dẫn trong PubMed, Google Scholar [96]

Bước 11: Sử dụng các công cụ đánh giá chất lượng nghiên cứu phù hợp để hạn chế các yếu tố nhiễu

Bước 12 – 14: Tóm tắt và tổng hợp kết quả từ những nghiên cứu thu được, từ đó phiên giải những phát hiện của nghiên cứu và cập nhật khi có bằng chứng mới [96]

Hình 1.2 Các bước tiến hành một tổng quan hệ thống [96]

1.3.2 Phân tích gộp

1.3.2.1 Khái niệm

Phân tích gộp (Meta-analysis) là cũng giống như một tổng quan hệ thống, đó là tìm các nghiên cứu về cùng một câu hỏi nghiên cứu một cách đầy đủ và có hệ thống Tuy nhiên, phân tích gộp khác với tổng quan hệ thống là nó sử dụng phương pháp thống kê để tổng hợp định lượng các kết quả từ nhiều nghiên cứu Như vậy, phân tích gộp là một tổng hợp định lượng, khách quan của các kết quả nghiên cứu nhằm tăng độ chính xác khi ước tính mức độ ảnh hưởng của yếu tố quan tâm Từ đó, phát hiện được những mối liên quan

có ý nghĩa thống kê mà không thể thấy được trên những nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, rời rạc, ví dụ, những mối liên quan hiếm xảy ra [48]

Do vậy, khi làm phân tích gộp người ta chuyển hướng từ đánh giá ý nghĩa thống kê sang ước tính mức độ ảnh hưởng (Effect size – ES) Câu trả lời mà một phân tích gộp đưa

ra không chỉ đơn giản có ý nghĩa hay không có ý nghĩa thống kê mà là mức độ ảnh hưởng bao nhiêu, có đáng để chúng ta quan tâm, có ý nghĩa trên lâm sàng hay không

1.3.2.1 Quy trình của phân tích gộp

Hình thành câu hỏi nghiên cứu Tìm kiếm sơ bộ

Thiết lập tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ Phát triển chiến lược nghiên cứu

Tìm kiếm cơ sở dữ liệu phù hợp Tổng kết số lượng bài báo tìm được trên mỗi sơ cở dữ liệu

Sàng lọc thông qua tiêu đề và tóm tắt các nghiên cứu Tổng kết số lượng bài báo được chọn để sàng lọc toàn văn

Đọc và sàng lọc toàn văn các nghiên cứu Tìm kiếm thủ công

Đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu từ các nghiên cứu Tóm tắt và tổng hợp kết quả

Phiên giải những phát hiện của nghiên cứu Cập nhật tổng quan hệ thống khi có bằng chứng mới

(1) (2)

(3) (4)

(5) (6)

(8)

(9) (10)

(11) (12)

(13) (14)

(7)

Quy trình của phân tích gộp được tiến hành theo các bước cơ bản như Hình 1.3

Hình 1.3 Các bước tiến hành một phân tích gộp [47]

(1) Bước 1: Ước tính mức độ ảnh hưởng của từng nghiên cứu

Mức độ ảnh hưởng là phép đo độ lớn và xu hướng mỗi liên hệ giữa các biến Mỗi nghiên cứu có mức độ ảnh hưởng khác nhau như tỉ suất chênh (Odds ratio – OR) hoặc tỉ

số nguy cơ (Hazard ratio – HR) nếu dữ liệu đầu ra là biến nhị phân, hoặc sẽ là mức độ khác biệt trung bình (Mean difference – MD) nếu dữ liệu đầu ra là biến liên tục [47]

(2) Bước 2: Kiểm tra tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu và chọn mô hình

Kết luận của phân tích gộp có thể bị ảnh hưởng khi các nghiên cứu thành phần có sự bất đồng nhất trong kết quả nghiên cứu Do đó, trong phân tích gộp thường kiểm định thống kê về tính không đồng nhất (độ dị biệt) giữa các nghiên cứu [31]

Đánh giá sự không đồng nhất rất quan trọng bởi vì nó giúp định hướng việc lựa chọn

mô hình trong phân tích gộp Nếu như có sự bất đồng nhất thì sử dụng mô hình hiệu ứng

cố định (fixed effect model) để phân tích dữ liệu Ngược lại nếu kết quả giữa các nghiên cứu bất đồng nhất thì sử dụng mô hình hiệu ứng biến thiên (random effect model) để phân tích dữ liệu [36]

Có một vài cách để kiểm định sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu:

Ước tính mức độ ảnh hưởng của

từng nghiên cứu

Kiểm tra tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu và chọn mô hình

Tổng hợp kết quả mức độ ảnh hưởng chung

và khoảng tin cậy 95%

Đánh giá thiên vị xuất bản Phân tích độ nhạy Phân tích dưới nhóm

- Chỉ số Q: Dùng để xác định có hay không sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu Giá trị p-value của Cochrane Q test < 0,1 thì có sự khác biệt giữa các nghiên cứu trong phân tích gộp [31], [36]

- Chỉ số I2: I2 vừa cho biết có sự bất đồng nhất hay không vừabiểu thị phần trăm khác biệt thực sự giữa các nghiên Nếu giá trị I2 < 25%, các nghiên cứu đồng nhất với nhau Nếu giá trị I2 nằm giữa khoảng 25% và 75%, các nghiên cứu có độ không đồng nhất trung bình Nếu giá trị I2 > 75%, các nghiên cứu có độ không đồng nhất cao [36]

(3) Bước 3: Tổng hợp kết quả mức độ ảnh hưởng chung và khoảng tin cậy 95%

Trong nghiên cứu phân tích gộp, mức độ ảnh hưởng được tổng hợp tất cả các ảnh hưởng của từng nghiên cứu thành phần từ đó tạo ra ảnh hưởng chung Mỗi nghiên cứu đưa vào phân tích gộp sẽ có một trọng số Những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn có trọng số lớn hơn các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ [47]

(4) Bước 4: Đánh giá thiên vị xuất bản

Thông thường, chỉ những nghiên cứu có sự khác biệt có ý nghĩa mới được công bố Điều này có nghĩa là, một vài nghiên cứu đã hoàn thành nhưng không được xuất bản, bởi vậy nó không được đưa vào phân tích gộp Các nghiên cứu này có thể cho kết quả trái ngược với so với những nghiên cứu đã được xuất bản Bởi vì thiên vị xuất bản không thể loại bỏ được nên cần phải đánh giá chúng Hai phương pháp phổ biến nhất hiện nay để đánh giá thiên vị xuất bản đó là biểu đồ phễu (funnel plot) và hồi quy tuyến tính Egger [47], [36]

Khi không có thiên vị, biểu đồ sẽ có dạng phễu ngược và đối xứng Khi có sự bất đối xứng, biểu đồ phễu đường viền nâng cao (Contour enhanced funnel plot) có thể giúp tìm

ra nguyên nhân của sự bất đối xứng đó Biểu đồ sẽ được chia ra thành 2 vùng những nghiên cứu có ý nghĩa (p<0,01 và p<0,05) và vùng những nghiên cứu không có ý nghĩa (p ≥ 0,05) Nếu biểu đồ cho thấy những nghiên cứu bị thiếu là những nghiên cứu không

có ý nghĩa thì nguyên nhân có thể là do thiên vị xuất bản; và những nghiên cứu bị thiếu là những nghiên cứu có ý nghĩa và không có ý nghĩa thì nguyên nhân là do những yếu tố khác [19]

Nếu sự bất đối xứng do thiên vị xuất bản thì phương pháp “lược bỏ và làm đầy” (“trim and fill”) được sử dụng để ước tính mức độ ảnh hưởng khi không có thiên vị xuất bản [47]

(5) Bước 5: Phân tích độ nhạy

Phân tích độ nhạy cũng có thể đánh giá được ảnh hưởng của từng nghiên cứu riêng lẻ lên mức độ ảnh hưởng tổng hợp bằng cách loại bỏ từng nghiên cứu đơn lẻ và tính toán lại mức độ ảnh hưởng chung của những nghiên cứu còn lại [48]

(6) Bước 6: Phân tích dưới nhóm

Phân tích dưới nhóm được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của yếu tố nhiễu đến kết quả nghiên cứu [47]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu tìm kiếm các nghiên cứu gồm: Medline via Pubmed, The Cochrane Library và EMBASE Các y văn đưa vào đề tài là các nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa NLR và/hoặc PLR với hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân UTPKTBN Quá trình tìm kiếm được thực hiện tới tháng 10 năm 2021 Các nghiên cứu đưa vào đề tài được sàng lọc dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.1.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ

Tiêu chí lựa chọn:

(1) Đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu được chẩn đoán mắc UTPKTBN và được điều trị bằng ICI (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab,…) đơn trị liệu (2) Các nghiên cứu đánh giá mối liên hệ giữa NLR/PLR trước điều trị và/hoặc trong điều trị với kết quả điều trị như OS, PFS, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate – ORR)

và tỷ lệ kiểm soát bệnh (Disease control rate – DCR)

(3) Có cung cấp hoặc có thể tính toán gián tiếp tỷ lệ nguy cơ HR và tỉ suất chênh OR với khoảng tin cậy 95% (Confidence intervals – CI)

(4) Thiết kế nghiên cứu là thiết kế thuần tập hay bệnh chứng

Nếu hai hoặc nhiều nghiên cứu sử dụng cùng một quần thể, nghiên cứu có cỡ mẫu lớn nhất và thông tin mới nhất sẽ được đưa vào

Tiêu chí loại trừ

(1) Các nghiên cứu không có đủ dữ liệu để phân tích gộp sẽ bị loại trừ nếu tác giả không cung cấp dữ liệu sau 2 lần liên hệ qua email

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp tổng quan hệ thống về mối liên quan giữa một số chỉ số huyết

học với hiệu quả điều trị của thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân UTPKTBN

2.2.1.1 Phương pháp tìm kiếm dữ liệu

Nghiên cứu tổng quan hệ thống được thực hiện tìm kiếm một cách hệ thống trên PuBMed, The Cochrane Library và EMBASE bằng cách sử dụng thuật ngữ tìm kiếm sau:

("Lung cancer*" OR "lung neoplasms*"OR "Non-Small-Cell Lung Carcinoma*" OR

"Non Small Cell Lung Carcinoma" OR Small Cell Lung Carcinoma" OR

"Non-Small Cell Lung Cancer" OR "Nonsmall Cell Lung Cancer") AND ("Immune checkpoint

inhibitor*" OR "Immunotherapy"OR "Immune Checkpoint Blockers" OR "Immune Checkpoint Blockade" OR "Immune Checkpoint Inhibition" OR "PD-L1 Inhibitor*" OR

"PD L1 Inhibitor*" OR "Programmed Death-Ligand 1 Inhibitor*" OR "Programmed Death Ligand 1 Inhibitor*" OR "CTLA-4 Inhibitor*" OR "CTLA 4 Inhibitor*" OR

"Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitor*" OR "Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 Inhibitor*" OR "PD-1 Inhibitor*" OR "PD 1 Inhibitor*" OR "Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitor" OR "Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitors" OR "PD-1-PD-L1 Blockade" OR "PD 1 PD L1 Blockade"

OR “Nivolumab” OR “Pembrolizumab” OR “Atezolizumab” OR “Durvalumab”) AND

("NLR" OR "neutrophil to lymphocyte ratio" OR "neutrophil-to-lymphocyte ratio" OR

"neutrophil- lymphocyte ratio" OR "PLR" OR "platelet lymphocyte ratio" OR" to-lymphocyte ratio" OR "platelet-lymphocyte ratio")

platelet-2.2.1.2 Phương pháp lựa chọn nghiên cứu

Các bài báo sau khi được thu thập từ các cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được nêu ở trên qua các bước [96]:

Bước 1: Sau khi thu thập được các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu, tất cả các nghiên cứu có thể đưa vào thư viện Endnote để xoá các nghiên cứu trùng lặp theo 2 tiêu chí: (1) cùng tiêu đề và tác giả, được xuất bản trong cùng một năm; (2) cùng tiêu đề và tác giả, được xuất bản trên cùng một tạp chí

Bước 2: Thu thập tiêu đề và tóm tắt (abstract) của các nghiên cứu được lựa chọn sau bước 1

Bước 3: Các nghiên cứu còn lại sau bước 1 sẽ được sàng lọc tiếp dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt, theo các tiêu chí lựa chọn và loại trừ

Bước 4: Các nghiên cứu được lựa chọn ở bước 3 được thu thập toàn văn (full text) Bước 5: Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của tổng quan

2.2.1.3 Phương pháp trích xuất dữ liệu

Đối với mỗi nghiên cứu, tiến hành thu thập những thông tin sau: các đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm đối tượng tham gia nghiên cứu, đặc điểm của NLR và/hoặc PLR và

Đặc điểm của nghiên cứu bao gồm những thông tin liên quan đến: tác giả, năm xuất bản, vùng, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu bao gồm: tuổi trung bình, tỷ lệ nam giới, loại khối u theo mô bệnh học, tỷ lệ người hút thuốc, loại thuốc sử dụng, số lượng bệnh nhân mỗi nhóm, thời gian theo dõi

Đặc điểm của NLR và/hoặc PLR: thời điểm lấy giá trị NLR hoặc PLR, giá trị NLR hoặc PLR ngưỡng

Những dữ liệu cần cho phân tích gộp bao gồm: loại chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị (OS, PFS, ORR hay DCR) Với hai chỉ số OS và PFS thì tiến hành trích xuất dữ liệu thống kê HR và khoảng tin cậy 95%; với ORR và DCR thì trích xuất dữ liệu thống kê OR

và khoảng tin cậy 95% Trong những nghiên cứu báo cáo HR tính toán theo cả 2 mô hình phân tích đơn biến và đa biến thì ưu tiên lấy giá trị HR tính theo mô hình phân tích đa biến Do HR phân tích theo mô hình đa biến đã được loại bỏ một số yếu tố nhiễu như tuổi, tỷ lệ giới tính… nên được ưu tiên đưa vào phân tích Tuy nhiên, vẫn có thể lấy giá trị HR tính theo mô hình phân tích đơn biến nếu nghiên cứu không báo cáo kết quả của

mô hình đa biến

2.2.1.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Chất lượng nghiên cứu được đánh giá thông qua bảng thang điểm NOS Ottawa Scale) trước khi đưa vào phân tích gộp dựa trên 3 tiêu chí: khả năng lựa chọn (tối

(Newcastle-đa 4 điểm), khả năng so sánh (tối (Newcastle-đa 2 điểm), kết quả đầu ra (tối (Newcastle-đa 3 điểm) Dựa vào điểm NOS có thể chia thành 3 mức chất lượng của bài báo: chất lượng kém (0-2); chất lượng trung bình (3-5), chất lượng tốt (6-9) [56] Trong đề tài này, những nghiên cứu có chất lượng tốt (điểm NOS ≥ 6) được đưa vào phân tích Bảng thang điểm NOS được trình bày cụ thể ở Phụ lục 5

2.2.2 Phương pháp phân tích gộp về mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học

với hiệu quả điều trị của thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân

UTPKTBN

2.2.2.1 Phương pháp đánh giá độ đồng nhất giữa các kết quả nghiên cứu

Đánh giá sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu bằng cách sử dụng chỉ số I2 Chỉ số I2

cho biết mức độ khác biệt giữa các nghiên cứu, với quy ước rằng I2 < 25% thì sự khác biệt giữa các nghiên cứu là nhỏ và sử dụng mô hình hiệu ứng cố định để xử lý số liệu, nếu 25% ≤ I2 ≤ 75% thì sự khác biệt giữa các nghiên cứu ở mức độ trung bình và sử dụng

mô hình ảnh hưởng biến thiên để xử lý số liệu, và nếu I2 ≥ 75% thì sự khác biệt giữa các

nghiên cứu ở mức độ cao và không tiến hành phân tích gộp hoặc loại trừ được những nghiên cứu gây ra độ khác biệt lớn này rồi mới tiến hành xử lý số liệu [47], [36]

Nếu có sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu, phân tích hồi quy gộp (meta regression-analysis) được thực hiện để xác định nguyên nhân của sự không đồng nhất Các biến như thiết kế nghiên cứu, vùng địa lý, cỡ mẫu, thời điểm lấy NLR/PLR, giá trị ngưỡng NLR/PLR, nguồn gốc của HR được đưa vào phân tích Từ đó, phân tích dưới nhóm được thực hiện theo các nguồn gốc có khả năng gây ra sự không đồng nhất [57]

2.2.2.2 Ước tính mức độ ảnh hưởng chung

Mức độ ảnh hưởng chung của hai chỉ số huyết học NLR và PLR với hiệu quả điều trị thuốc ICI, được tính cho từng nghiên cứu đơn lẻ Mô hình ảnh hưởng biến thiên được lựa chọn để phân tích gộp dữ liệu nếu có sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu, ngược lại

sẽ sử dụng mô hình hiệu ứng cố định [47]

2.2.2.3 Phương pháp đánh giá thiên vị xuất bản

Thiên vị xuất bản được đánh giá dựa trên tính bất đối xứng của biểu đồ phễu (funnel plot) và kiểm test hồi quy tuyến tính Egger, giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống

kê [47] Nếu có sự bất đối xứng trong biểu đồ phễu, chúng tôi sử dụng biểu đồ phễu đường viền năng cao (Contour enhanced funnel plot) để giúp định hướng tìm ra nguyên nhân của sự bất đối xứng đó Nếu nguyên nhân là do sự thiên vị xuất bản, sử dụng kỹ thuật “loại bỏ và làm đầy” (“trim and fill”) để ước tính mức độ ảnh hưởng khi không có

sự thiên vị xuất bản [19]

2.2.2.4 Phân tích độ nhạy

Phân tích độ nhạy được thực hiện để đánh giá mức độ ảnh hưởng của từng nghiên cứu tới kết quả chung bằng cách loại bỏ từng nghiên cứu một và tính toán lại kết quả gộp [58]

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1 Kết quả tổng quan hệ thống

3.1.1 Kết quả lựa chọn bài báo

875 nghiên cứu được thu thập qua quá trình tìm kiếm một cách có hệ thống trên PubMed, The Cochrane Library và EMBASE sau đó được đưa vào phần mềm EndNote

20 để loại những bài báo trùng nhau, kết quả sau khi loại còn 623 bài báo được đưa vào

để sàng lọc tiêu đề và phần tóm tắt

Trong số 623 bài báo, có 459 bài báo bị loại do tiêu đề và phần tóm tắt không đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn để có thể tiến hành tổng quan, do những nguyên nhân dưới đây:

- Báo cáo ca, chuỗi ca (n=10)

- Bài tổng quan, phân tích gộp (n=22)

- Nghiên cứu không bao gồm bệnh nhân UTPKTBN (n=130)

- Nghiên cứu về chỉ số khác, không nghiên cứu về NLR/PLR (n=116)

- Đánh giá về chỉ số đầu ra khác, không đánh giá về OS, PFS, DCR, ORR (n=71)

- Sử dụng loại thuốc khác (n=61)

- Không có bài toàn văn (n=39)

Sau khi để sàng lọc tiêu đề và phần tóm tắt, còn lại 164 bài báo tiếp tục được tìm đọc toàn văn Cuối cùng chúng tôi thu được 44 nghiên cứu đạt tiêu chuẩn để đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích gộp với tổng số 20 bài bị loại do:

- Nghiên cứu không bao gồm bệnh nhân UTPKTBN (n=29)

- Sử dụng loại thuốc khác (n=46)

- Không báo cáo mối quan hệ giữa NLR/PLR với OS/PFS/DCR/ORR (n=45)

Quy trình lựa chọn nghiên cứu được tóm tắt trong Hình 3.1

Hình 3.1 Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 3.1.2 Đặc điểm nghiên cứu và đánh giá tài liệu

Nội dung thu thập về đặc điểm của 44 nghiên cứu thoả mãn được tiêu chí lựa chọn và loại trừ đưa vào tổng hợp dữ liệu Kết quả tổng hợp được trình bày trong Phụ lục 2

Các nghiên cứu đưa vào đều có chất lượng tốt với điểm NOS ≥ 6, cụ thể được trình bày ở Phụ lục 6

Đặc điểm về thời gian, không gian nghiên cứu

Các nghiên cứu được lựa chọn đưa vào phân tích được công bố từ năm 2017 đến năm 2021, tập trung nhiều nhất vào năm 2019 với 14 nghiên cứu (chiếm 31,8%) Các nghiên cứu được thu thập được thực hiện trên 3 châu lục là Châu Á (n=19), Châu Âu (n=17), Châu Mỹ (n=8) Ở châu Á, các nghiên cứu tập trung ở 3 nước là Nhật Bản có số lượng nhiều nhất 10 nghiên cứu (chiếm 52,6%), tiếp theo là Trung Quốc (n=7) và Hàn

Tổng số nghiên cứu tìm được trên PubMed, EMBASE, The Cochrane Library

Các bài báo bị loại do:

- Báo cáo ca, chuỗi ca: 10

- Bài tổng quan, phân tích gộp: 22

- Không bao gồm UTPKTBN: 130

- Không nghiên cứu về NLR/PLR: 116

- Sử dụng chỉ số kết quả khác: 71

- Sử dụng loại thuốc khác: 61 -Không có bài toàn văn: 39

N = 459

Các bài báo được đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích gộp

N = 44

Các bài báo bị loại do:

- Không bao gồm UTPKTBN: 29

Ý (chiếm 35,3%), tiếp theo là Tây Ban Nha và Pháp (n=2), và Bun-ga-ry, Đức, Bồ Đào Nha, Thuỵ Sỹ, Thổ Nhĩ Kỳ, Na Uy mỗi nước có 1 nghiên cứu và có 1 nghiên cứu làm trên 3 nước châu Âu (Ý, Anh, Thuỵ Sỹ) Còn lại Châu Mỹ có các nghiên cứu đến từ 2 nước là Mỹ với 6 nghiên cứu (chiếm 75%) [5], [6], [63], [64], [69], [90] và Canada với 2 nghiên cứu [44], [112]

Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong các nghiên cứu dao động từ 57-71 tuổi Hầu hết các nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học loại không

tế bào vảy, với tỷ lệ dao động từ 52% đến 80%

Đặc điểm về thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch trong nghiên cứu

Về thuốc sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu, phần lớn các thuốc được sử dụng là thuốc ức chế PD-1/PD-L1 như Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab (n= 40) Có 25 nghiên cứu sử dụng 1 loại thuốc, trong đó có 18 nghiên cứu sử dụng thuốc Nivolumab (chiếm 72%)

Đặc điểm về thiết kế nghiên cứu

Trong các nghiên cứu được thu thập có 10 nghiên cứu tiến cứu và 34 nghiên cứu hồi cứu Cỡ mẫu của các nghiên cứu tương đối nhỏ, có 26 nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ hơn

100 (chiếm 59%) và có 18 nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hơn 100 (chiếm 41%) Nghiên cứu

có cỡ mẫu lớn nhất được thực hiện ở Trung Quốc bởi Q Zhao và cộng sự với 429 bệnh nhân [114] Nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ nhất được thực hiện ở Nhật Bản bởi T Matsubara

3.2 Mối liên quan giữa NLR và hiệu quả điều trị của thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

3.2.1 Mối liên quan giữa NLR và thời gian sống sót toàn bộ (OS) của bệnh nhân

Có 35 nghiên cứu thu thập được báo cáo cáo mối liên quan giữa NLR với OS của

bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI Trong đó có 4 nghiên cứu đánh giá mối liên quan của NLR trước và trong quá trình điều trị thuốc ICI, 2 nghiên cứu chỉ tập trung vào NLR trong quá trình điều trị, còn lại 29 nghiên cứu đánh giá về NLR trước điều trị Kết quả phân tích gộp chỉ ra rằng những bệnh nhân có chỉ số NLR cao có OS ngắn

hơn đáng kể với HR=2,44 (95% CI: 2,06 – 2,88; p<0,001) (Hình 3.2A) so với những

người có chỉ số NLR thấp Các nghiên cứu có sự không đồng nhất đáng kể I2=64,0%; p<0,001

Phân tích dưới nhóm được sử dụng để phân biệt nguồn gốc của sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu Kết quả cho thấy, sự không đồng nhất ở các nghiên cứu ở châu Âu và châu Mỹ (I2 là 0,0% và 17,0%) thấp hơn đáng kể so với các nghiên cứu được thực hiện ở châu Á (I2=80,5%) Mối liên quan giữa NLR với OS vẫn có ý nghĩa khi phân tích dưới nhóm theo thiết kế nghiên cứu, vùng địa lý, cỡ mẫu, loại thuốc ICI, thời điểm lấy NLR, nguồn HR Tuy nhiên, giá trị NLR < 4 không thấy mối liên quan rõ ràng với OS ở bệnh

nhân với HR=1,83 (95% CI: 1,14 – 2,94) (Phụ lục 3.1)

Về mối liên quan giữa NLR và OS, biểu đồ hình phễu cơ bản không đối xứng (Hình

3.2B) và cũng được kiểm tra lại bằng Egger’s test với p<0,05, cho thấy nguy cơ cao về

thiên vị xuất bản tiềm ẩn trong các nghiên cứu này Sử dụng biểu đồ phễu đường viền nâng cao cho thấy các nghiên cứu phân bố ở cả 3 vùng nhưng chủ yếu nằm lệch về bên

phải biểu đồ nên có thể sự bất đối xứng có nguồn gốc từ sự thiên vị xuất bản (Hình

3.2C)

Giả sử không có sự thiên vị xuất bản của các nghiên cứu, sử dụng kỹ thuật phân tích loại bỏ và làm đầy cho thấy kết quả là HR không có sự thay đổi đáng kể so với ban đầu

HR=2,07 (95% CI: 1,75 – 2,45, p<0,001) (Hình 3.2D)

Phân tích độ nhạy của các nghiên cứu chỉ ra rằng có không có nghiên cứu đơn lẻ nào

ảnh hưởng đến kết quả phân tích gộp mối liên quan giữa NLR với OS (Phụ lục 4.1).

% Tác giả HR (95% CI) Weight

3.74 3.62 3.52 3.29 2.01 2.01 2.36 2.31 1.51 2.07 1.42 2.62 2.59 3.58 2.77 3.55 1.32 1.41 1.71 2.91 2.90 4.54 2.76 2.66 2.33 2.72 2.64 3.39 1.52 2.08 2.72 4.02 1.99 3.46 3.24 2.20 3.78 0.72 100.00

Hình 3.2 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và OS

(A)Biểu đồ rừng, (B) Biểu đồ phễu (C) Biểu đồ phễu đường viền nâng cao, (D) Biểu đồ phễu sau khi thêm và bớt

Biểu đồ hình phễu với khoảng tin cậy 95%

3.2.2 Mối liên quan giữa NLR và thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) của

bệnh nhân

Có 26 nghiên cứu thu thập được báo cáo mối liên quan giữa NLR với PFS của bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI Trong đó có 2 nghiên cứu đánh giá mối liên quan của NLR trước và trong quá trình điều trị, 2 nghiên cứu chỉ đánh giá NLR trong điều trị, còn lại 24 nghiên cứu đánh giá về NLR trước quá trình điều trị thuốc ICI

Mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên được sử dụng để phân tích mối liên quan giữa NLR và PFS do có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu I2=62,6%; p<0,001

Kết quả phân tích gộp chỉ ra rằng những bệnh nhân có chỉ số NLR cao có PFS ngắn hơn 2,06 lần (95% CI: 1,72 – 2,38; p<0,001) so với những người có chỉ số NLR thấp

(Hình 3.3A) Mối liên quan giữa NLR với PFS vẫn có ý nghĩa khi phân tích dưới nhóm

theo thiết kế nghiên cứu, vùng địa lý, cỡ mẫu, loại thuốc ICI, giá trị NLR giới hạn, thời

điểm lấy NLR, nguồn HR (Phụ lục 3.2)

Về mối liên quan giữa NLR và PFS, biểu đồ hình phễu cơ bản không đối xứng (Hình

3.3B) và đã được kiểm tra lại bằng Egger’s test với p<0,05, cho thấy nguy cơ cao về

thiên vị xuất bản tiềm ẩn trong các nghiên cứu này Sử dụng biểu đồ phễu đường viền nâng cao cho thấy kết quả là các nghiên cứu phân bố ở cả 3 vùng nhưng chủ yếu nằm lệch về bên phải biểu đồ nên có thể sự bất đối xứng có nguồn gốc từ sự thiên vị xuất bản

(Hình 3.3C)

Giả sử không có sự thiên vị xuất bản của các nghiên cứu, sử dụng kỹ thuật phân tích gộp loại bỏ và thêm các nghiên cứu cho thấy kết quả là HR không có sự thay đổi đáng kể

so với ban đầu với HR= 1,94 (95% CI: 1,63-2,29, p<0,001) (Hình 3.3D)

Phân tích độ nhạy của các nghiên cứu chỉ ra rằng có không có nghiên cứu đơn lẻ nào

ảnh hưởng đến kết quả phân tích gộp mối liên quan giữa NLR với PFS (Phụ lục 4.2)

HR (95% CI)

5.38 4.42 4.33 3.94 2.75 2.36 1.98 4.76 1.73 2.44 1.58 4.63 6.29 3.50 2.98 2.45 2.60 2.68 1.44 1.15 0.90 6.06 5.21 4.21 5.30 4.20 5.20 5.52 100.00

% Weight

1 64 015625

NOTE: Weights are from random-effects model

Hình 3.3 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và PFS

(A)Biểu đồ rừng, (B) Biểu đồ phễu, (C) Biểu đồ phễu đường viền nâng cao, (D) Biểu đồ phễu sau khi thêm và bớt

Biểu đồ phễu với khoảng tin cậy 95%

3.2.3 Mối liên quan giữa NLR và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) của bệnh nhân

Có 6 nghiên cứu thu thập được báo cáo mối liên quan giữa NLR với DCR của bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI Tất cả các nghiên cứu này đều đánh giá mối liên quan của NLR trước điều trị với DCR của bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI

Kết quả phân tích gộp cho thấy bệnh nhân có chỉ số NLR cao trước điều trị có DCR

thấp hơn OR=0,33 (95% CI: 0,23 -0,47; p<0,001) (Hình 3.4A) Không có bằng chứng

nào về sự bất đồng nhất nào giữa các nghiên cứu I2=0,0%; p=0,914 Về mối liên quan của NLR với DCR, không thấy thiên vị xuất bản đáng kể nào giữa các nghiên cứu vì biểu đồ

phễu về cơ bản là đối xứng (Hình 3.4B) Ngoài ra, Egger’s test cũng đã xác minh thiên vị

xuất bản là khá thấp với p=0,732

Phân tích độ nhạy của các nghiên cứu chỉ ra rằng có không có nghiên cứu đơn lẻ nào

ảnh hưởng đến kết quả phân tích gộp mối liên quan giữa NLR với DCR (Phụ lục 4.3)

3.2.4 Mối liên quan giữa NLR và tỷ lệ đáp ứng toàn phần (ORR) của bệnh nhân

Có 9 nghiên cứu thu thập được báo cáo mối liên quan giữa NLR với ORR của bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI Trong đó, có 1 nghiên cứu này đều đánh giá mối liên quan của NLR trước và trong điều trị, 1 nghiên cứu đánh giá NLR trong điều trị, còn lại 7 nghiên cứu đánh giá NLR trước điều trị với ORR của bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng ICI

Phân tích gộp cho thấy chỉ số NLR cao góp phần làm giảm ORR với thuốc ICI ở

bệnh nhân UTPKTBN với OR=0,71 (95% CI: 0,57 – 0,89; p<0,001) (Hình 3.5A) Không

có sự bất đồng nhất rõ ràng nào giữa các nghiên cứu I2=0,0%; p=0,459

Về mối liên quan của NLR với ORR, không thấy thiên vị xuất bản đáng kể nào giữa

các nghiên cứu vì biểu đồ phễu về cơ bản là đối xứng (Hình 3.5B) Ngoài ra, Egger’s test

cũng đã xác minh thiên vị xuất bản là khá thấp với p=0,54

Phân tích độ nhạy của các nghiên cứu chỉ ra rằng có không có nghiên cứu đơn lẻ nào

ảnh hưởng đến kết quả phân tích gộp mối liên quan giữa NLR với ORR (Phụ lục 4.4)

Hình 3.4 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và DCR

(A) Biểu đồ rừng, (B) Biểu đồ phễu

OR (95% CI)

100.00 15.66 15.75 21.66 23.95 5.96 17.01

Hình 3.5 Phân tích gộp mối liên quan giữa NLR và ORR

(A) Biểu đồ rừng, (B) Biểu đồ phễu, (C) Biểu đồ phân tích độ nhạy

OR (95% CI)

100.00 14.69 2.00 6.54 2.00 32.11 2.31 9.66 8.01 11.02 11.66 Weight

%

.125 NOTE: Weights are from random-

(B)