Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục t
TỔNG QUAN
Tổng quan về ghép gan
1.1.1 Lịch sử và thực trạng ghép gan
Ca ghép gan đầu tiên trên thế giới được thực hiện năm 1963 tại Hoa Kỳ bởi ê-kíp bác sĩ Thomas E Starzl, sử dụng gan từ người hiến chết não Đến năm 1990 tại Australia, ê-kíp của bác sĩ Russell Strong đã thành công ghép gan từ người hiến sống, mở rộng nguồn tạng hiến và tăng cơ hội cho các bệnh nhân đang xếp hàng ghép gan Gan là tạng ghép phổ biến thứ hai sau thận Tại Việt Nam, ca ghép gan đầu tiên được thực hiện vào năm 2004 tại Học viện Quân y Tính đến năm 2021, Việt Nam đã tiến hành 283 ca ghép gan tại 9 trung tâm ghép tạng trên toàn quốc, trong đó 65% ca ghép từ người hiến còn sống.
Theo quy trình Kỹ thuật ghép gan từ người cho sống do Bộ Y tế ban hành năm 2006, các chỉ định ghép gan bao gồm suy gan cấp, bệnh đường mật, xơ gan mất bù, ung thư biểu mô gan, hội chứng Budd-Chiari, bệnh Wilson và một số bệnh lý chuyển hóa khác Thực trạng ghép gan ở khu vực châu Á-Thái Bình Dương có những khác biệt rõ rệt so với các nước phương Tây, khi chỉ định ghép gan phổ biến nhất là ung thư biểu mô gan thứ phát do viêm gan B mạn tính và xơ gan do viêm gan B Tại Đông Nam Á, trên 80% tổng số ca ghép gan là ghép từ người cho sống.
1.1.2 Các biến cố trên gan sau phẫu thuật cấy ghép
Thải ghép xảy ra khi gan ghép từ người cho được hệ miễn dịch của người nhận nhận diện như kháng nguyên lạ, kích hoạt một đáp ứng miễn dịch qua chuỗi sự kiện liên quan tới tế bào lympho T (CD4+ và CD8+) Tế bào trình diện kháng nguyên, gồm tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai, tham gia quá trình này và dẫn tới viêm cùng tổn thương ở mô gan, có thể gây mất tạng ghép.
Thải ghép có thể được phân loại dựa vào thời điểm xuất hiện kể từ khi ghép thành thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mạn [35], [73] Các đồng thuận và khuyến cáo quốc tế phân loại thải ghép theo cơ chế bệnh sinh: thải ghép dịch thể (AMR – Antibody Mediated Rejection) và thải ghép tế bào (TCMR – T-cell Mediated Rejection) [14], [58] AMR là phản ứng miễn dịch do kháng thể chống lại mô ghép, còn TCMR là phản ứng của tế bào T với mô ghép, gây tổn thương mô.
Thải ghép cấp dịch thể (Acute AMR) là hình thái phản ứng thải ghép do kháng thể chống lại mô ghép, thường xuất hiện sớm sau ghép và có thể tiến triển nhanh nếu không được điều trị kịp thời Nguyên nhân chính được cho là sự hiện diện của kháng thể kháng lại các kháng nguyên của ghép ở người nhận, nhắm vào tế bào/mạch của ghép và kích hoạt hệ miễn dịch để gây tổn thương Việc nhận diện sớm AMR dựa trên dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm miễn dịch và sinh thiết giúp định hướng điều trị và hỗ trợ phục hồi chức năng ghép, giảm nguy cơ thất bại của quá trình ghép.
3 kháng nguyên HLA trong các tế bào nội mô và nhu mô của gan hiến tặng (còn gọi là DSA, kháng thể đặc hiệu người cho) [18]
Thải ghép cấp tế bào (TCMR), hay còn gọi là T-cell Mediated Rejection, là hình thức thải ghép cấp phổ biến nhất trong những tháng đầu sau ghép gan Năm 2018, đồng thuận của Tổ chức Ghép gan quốc tế (ILTS) khuyến cáo đổi tên từ Acute Cellular Rejection (ACR) sang TCMR để phản ánh đúng bản chất tế bào gây thải Mức độ nặng của thải ghép cấp tế bào được đánh giá thông qua thang điểm Rejection Activity Index (RAI).
Thải ghép mạn là nguyên nhân hàng đầu gây mất tạng ghép, thể hiện như một dạng thải ghép cấp tính diễn tiến chậm và nhẹ Khác với thải ghép cấp tính, thải ghép mạn không thể hồi phục bằng bất cứ tác nhân ức chế miễn dịch hiện có.
➢ Điều trị thải ghép cấp
Liệu pháp corticosteroid tiêm tĩnh mạch liều cao được sử dụng phổ biến để điều trị thải ghép cấp tính Trong trường hợp thải ghép kháng steroid, kháng thể kháng bạch cầu đa dòng (ATG) được dùng.
1.1.2.2 Một số biến cố khác
Không có chức năng tiên phát của mảnh ghép là biến cố nghiêm trọng cần được theo dõi sau ghép gan, với các triệu chứng điển hình như tăng transaminase huyết thanh trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật Tình trạng này cho thấy mảnh ghép chưa hoạt động bình thường và đòi hỏi đánh giá cấp cứu để xác định nguyên nhân và can thiệp kịp thời nhằm bảo toàn chức năng gan được ghép.
- 48 giờ đầu, rối loạn đông máu nặng, hội chứng chảy máu, suy thận cấp Ghép lại gan khẩn cấp là biện pháp duy nhất để cứu sống bệnh nhân [3], [60]
Biến cố mạch máu: tắc động mạch gan; hẹp, tắc tĩnh mạch cửa; hẹp tĩnh mạch gan Có thể điều trị nội khoa bằng thuốc hoặc phẫu thuật [3]
Biến cố trên đường mật, như rò rỉ mật và tắc mật, có thể xảy ra sau ghép gan do tái cấu trúc đường mật hoặc do sai sót trong phẫu thuật Việc xử trí phụ thuộc vào hình ảnh giải phẫu đường mật sau ghép gan, từ đó lựa chọn phương pháp can thiệp phù hợp với từng trường hợp dựa trên đặc điểm giải phẫu và mức độ tổn thương.
Bệnh gan tái phát sau ghép: viêm gan virus (do HCV, HBV), bệnh gan do rượu, viêm gan tự miễn, ung thư gan,… [47], [65].
Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép gan
Trong ghép tạng, thải ghép là vấn đề hàng đầu được quan tâm Sự phát triển của các thuốc ức chế miễn dịch mang lại tác động tích cực, giúp cải thiện tỉ lệ sống sót của cả tạng ghép và bệnh nhân [13], [56].
1.2.1 Tổng quan các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong ghép gan
Bài viết tóm lược cơ chế tác động và vai trò của các tác nhân ức chế miễn dịch (ƯCMD) được sử dụng trong ghép gan, làm rõ cách chúng ức chế hệ miễn dịch để ngăn ngừa thải ghép và cải thiện kết quả điều trị, đồng thời cung cấp thông tin về mức liều thường dùng của từng thuốc được trình bày chi tiết hơn trong Phụ lục 3.
Corticosteroid là thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) được sử dụng từ những ngày đầu lịch sử ghép tạng và cho đến nay vẫn là thành phần chủ chốt trong phác đồ ức chế miễn dịch nhằm ngăn ngừa và điều trị thải ghép Cơ chế tác dụng của corticosteroid là ức chế hoạt hóa cytokine bằng cách ức chế tổng hợp các chất trung gian gây viêm, đồng thời cản trở sự di chuyển và nhận diện tế bào cũng như các cơ chế gây độc tế bào Hai tác động này giúp giảm phản ứng thải ghép và bảo vệ cơ quan được ghép Hai tác nhân được dùng nhiều nhất là methylprednisolon và prednison [35].
Trong ghép gan, corticosteroid được dùng với 2 mục đích chính [9]:
- Phác đồ ƯCMD dẫn nhập: bắt đầu bằng liều cao, sau đó giảm liều từ từ
- Điều trị thải ghép cấp: với liều cao, giảm liều nhanh chóng trong vòng 10-14 ngày
Chế độ sử dụng corticosteroid khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng nhằm cá thể hóa điều trị theo nguy cơ của bệnh nhân Tại nhiều trung tâm, việc giảm liều corticosteroid được thực hiện càng nhanh càng tốt để hạn chế các tác dụng phụ toàn thân, nhưng cần thận trọng vì giảm liều quá nhanh có thể gây đợt bùng phát của các bệnh lý như viêm gan tự miễn, viêm ruột và thải ghép cấp tính.
1.2.1.2 Chất ức chế calcineurin (Calcineurin Inhibitor – CNI)
Hai đại diện điển hình của nhóm CNI là cyclosporin (CsA) và tacrolimus (TAC)
Sự ra đời của cyclosporin đã mở ra một giai đoạn mới trong lịch sử ghép gan Mặc dù được phát hiện sau 5 năm, tacrolimus sau này đã thay thế cyclosporin và trở thành “xương sống” của phác đồ ƯCMD nhờ hiệu quả vượt trội trong việc giảm tỉ lệ thải ghép cấp và cải thiện tỷ lệ sống còn của tạng ghép, đồng thời giảm thải ghép kháng steroid và giảm tử vong sau ghép Độc tính của các CNI tương đối giống nhau, phụ thuộc vào liều và có thể ở mức nghiêm trọng, gồm độc tính trên thận, nhiễm độc thần kinh, tăng huyết áp và đái tháo đường; cùng với một số tác dụng bất lợi khác do ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch như tăng nguy cơ nhiễm trùng và ung thư Độc tính thận của hai thuốc là tương đương, nhưng do liều điều trị của tacrolimus thấp hơn nên độc tính thận khi sử dụng tacrolimus nhìn chung thấp hơn Cả hai thuốc đều cần theo dõi nồng độ trong máu khi điều trị.
Các thuốc thuộc nhóm này ức chế đáp ứng tế bào lympho T và lympho B thông qua cơ chế ức chế tổng hợp purin, nên còn được gọi là tác nhân ức chế tăng sinh Đại diện điển hình bao gồm azathioprin (AZA) và mycophenolat — ở dạng mycophenolat mofetil (MMF) hoặc mycophenolic sodium — cả hai đều chuyển hóa thành MPA có hoạt tính trong cơ thể Trong thực hành ghép gan, các thuốc này được dùng để duy trì ức chế miễn dịch lâu dài, thường phối hợp với corticosteroid và/hoặc thuốc ức chế calcineurin để ngăn ngừa thải ghép và tối ưu hóa kế hoạch điều trị sau phẫu thuật.
MMF được sử dụng phổ biến hơn AZA và đôi khi AZA được dùng làm thay thế cho MMF ở phụ nữ mang thai hoặc ở độ tuổi sinh sản vì tính an toàn với thai nhi Các độc tính đáng lưu ý của nhóm này là ức chế tủy xương và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa; AZA đặc biệt có thể gây độc cho gan MMF ít gây độc tính lên thần kinh và thận, nên thường được phối hợp vào phác đồ ức chế miễn dịch để giảm liều hoặc ngừng CNI và corticosteroid.
1.2.1.4 Chất ức chế protein đích của rapamycin (mammalian target of rapamycin inhibitors – mTORi) Đích gắn của các mTORi là một protein trong tế bào chất gọi là FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12) Phức hợp này gắn và ức chế protein đích của rapamycin (mTOR), đây là protein mang tín hiệu điều hòa kinase Kết quả là quá trình phosphoryl hóa của ribosom S6 và tổng hợp protein của tế bào lympho bị đình trệ [35], [88]
Hai đại diện của nhóm là sirolimus và everolimus Tuy sirolimus không thích hợp cho bệnh nhân ghép gan do thuốc được chuyển hóa nhiều ở gan [52] Everolimus nên được sử dụng không sớm hơn 30 ngày sau khi cấy ghép để giảm nguy cơ huyết khối động mạch gan [9], [69] Các mTOR inhibitors (mTORi) đóng vai trò trong các phác đồ ức chế miễn dịch ở người bệnh không dung nạp CNI do độc tính thận và thần kinh; ở bệnh nhân suy thận hoặc có nguy cơ cao ung thư biểu mô tế bào gan nhờ đặc tính chống tăng sinh Các mTORi được chuyển hóa qua hệ CYP450, do vậy khi dùng đồng thời với CNI cần theo dõi nồng độ đáy và cân nhắc giảm liều cho cả mTORi và CNI [9].
1.2.1.5 Các tác nhân sinh học
Các tác nhân sinh học đóng vai trò then chốt trong điều trị thải ghép kháng steroid và là tác nhân dẫn nhập trong chiến lược ƯCMD nhằm giảm thiểu việc sử dụng CNI và corticosteroid Việc sử dụng những tác nhân này giúp điều hòa đáp ứng miễn dịch, bổ sung cho phác đồ ức chế miễn dịch và cho phép giảm liều CNI và corticosteroid mà vẫn duy trì hiệu quả thải ghép Theo nghiên cứu được trích dẫn [69], lựa chọn và phối hợp hợp lý các tác nhân sinh học có thể cải thiện kết quả lâm sàng, hạn chế độc tính và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người nhận ghép.
➢ Tác nhân diệt lympho bào
Các tác nhân diệt lympho bào, còn gọi là kháng thể kháng tế bào, gồm kháng thể đa dòng và kháng thể đơn dòng, hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể trên tế bào lympho và gây phá hủy hoặc bất hoạt tế bào lympho T Đại diện cho nhóm này là anti-thymocyte globulin (ATG) - kháng thể đa dòng, và rituximab - kháng thể đơn dòng ATG được ứng dụng trong điều trị thải ghép không đáp ứng với steroid và/hoặc là điều trị dẫn nhập ở những bệnh nhân ghép gan khi có phản ứng crossmatch dương tính Rituximab được sử dụng trong phác đồ dẫn nhập ở bệnh nhân ghép gan khi bất tương hợp nhóm máu ABO.
Phần lớn các tác dụng phụ không mong muốn của ATG xuất phát từ đặc tính không đặc hiệu lên tế bào lympho T, gây ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu Những biến đổi này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm virus, và có thể dẫn đến nguy cơ ung thư sau ghép.
Khi sử dụng ATG, cần bổ sung dịch truyền heparin và hydrocortisone để giảm nguy cơ viêm tĩnh mạch và hình thành huyết khối [35] Rituximab có thể gây phản ứng khi truyền và các phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Stevens–Johnson và hội chứng tiêu thượng bì nhiễm độc [52].
Kháng thể kháng thụ thể IL-2 (IL-2 receptor antagonist) gồm basiliximab và daclizumab liên kết với thụ thể IL-2 (CD25) trên tế bào lympho T, ức chế cạnh tranh hoạt hóa lymphocyte qua IL-2 và từ đó ngăn cản đáp ứng miễn dịch tế bào Basiliximab ngày càng được dùng phổ biến trong ghép gan như một tác nhân dẫn nhập, giúp giảm thiểu việc dùng CNI ở bệnh nhân có bệnh lý thận trước ghép hoặc giảm liều steroid Thuốc cũng có vai trò trong điều trị thải ghép kháng steroid.
Basiliximab nhìn chung được dung nạp tốt Không giống các tác nhân diệt lympho bào, basiliximab không gây ra phản ứng khi truyền, tuy nhiên phản ứng quá mẫn vẫn có thể xảy ra Thuốc cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm CMV và rối loạn tăng sinh bạch huyết sau cấy ghép.
1.2.2 Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép gan
Phác đồ ức chế miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép gan được chia thành 2 giai đoạn: dẫn nhập và duy trì
1.2.2.1 Phác đồ dẫn nhập Định nghĩa
Tổng quan các nghiên cứu trên thế giới về thực trạng sử dụng và giám sát sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan
➢ Thực trạng sử dụng phác đồ ƯCMD
Một nghiên cứu hồi cứu mô tả xu hướng sử dụng thuốc ức chế calcineurin duy trì ở 1686 bệnh nhân ghép gan tại Đài Loan từ năm 2000 đến 2009 Theo đó, tỷ lệ phác đồ có TAC tăng đáng kể từ 22,3% lên 77,5% trong khi phác đồ có CsA giảm từ 58,9% xuống 12,5%; tỷ lệ sử dụng AZA giảm từ 21,3% xuống 0,4% và tỷ lệ sử dụng MPA tăng từ 56,1% lên 76,5% Năm 2009, phác đồ ƯCMD phổ biến nhất sau ghép gan là phác đồ hai thuốc TAC và MPA (62,2%), tiếp theo là TAC đơn trị liệu và phác đồ bộ ba (TAC, MPA, corticosteroid) [33].
Khảo sát việc sử dụng thuốc ƯCMD trên bệnh nhân ghép gan tại Hoa Kỳ từ năm
Giai đoạn 1999–2008 được Russell và John trình bày trong một bài báo đăng trên tạp chí Liver Transplantation năm 2011 Trong suốt thời kỳ nghiên cứu, dẫn nhập bằng tác nhân sinh học chưa thực sự phổ biến; năm 2008, 73,4% bệnh nhân không nhận dẫn nhập với tác nhân sinh học nào, 14,6% được dẫn nhập bằng một tác nhân IL-2RA và 11,4% dùng kháng thể đa dòng Khi xuất viện, phác đồ bộ ba gồm TAC, MMF/MPA và corticosteroid là phổ biến nhất, tiếp theo là phác đồ hai thuốc gồm TAC cộng MMF/MPA hoặc TAC cộng corticosteroid Sau cấy ghép 1–2 năm, phác đồ duy trì phổ biến là TAC đơn trị liệu hoặc TAC kết hợp với MMF/MPA.
➢ Thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus
Trong tổng quan hệ thống gồm 32 RCT và 32 nghiên cứu quan sát do Rodríguez-Perálvarez và cộng sự thực hiện năm 2012, nồng độ Tacrolimus C0 ở bệnh nhân ghép gan thể hiện xu hướng: 10-15 ng/mL trong 4-6 tuần đầu, sau đó dần giảm về 5-10 ng/mL trong thời gian dài, và đích C0 được chỉ ra là mục tiêu điều chỉnh liều tối ưu ở giai đoạn lâu dài.
Tacrolimus (TAC) trough level C0 trong các RCT thường duy trì ở 10-12 ng/mL trong tháng đầu tiên sau ghép, trong khi các nghiên cứu quan sát cho thấy nhiều trung tâm ghép tạng nhắm tới mức C0 TAC thấp hơn, khoảng 7-10 ng/mL và thường phối hợp với các tác nhân ức chế miễn dịch khác Đa số nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ thải ghép cấp tế bào được xác định bằng sinh thiết sau khi có biểu hiện nghi ngờ lâm sàng ở mức khoảng 20-30% Tỷ lệ suy giảm chức năng thận sau ghép có thể lên tới 60% trong vòng 5 năm, và phơi nhiễm TAC ở nồng độ cao liên quan chặt chẽ với biến cố này Do đó, nhóm tác giả đề xuất mục tiêu C0 TAC ở khoảng 6-10 ng/mL.
16 trong 4–6 tuần đầu tiên sau ghép gan Sau đó, giảm dần liều để đạt được C0 từ 4-8 ng/mL trong thời gian dài [62]
1.5 Đôi nét về thực hành ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108
1.5.1 Thực trạng ghép gan tại bệnh viện
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã thực hiện ca ghép gan đầu tiên từ người hiến sống vào tháng 10 năm 2017, cho một bệnh nhân nữ 56 tuổi mắc xơ gan mật nguyên phát và người hiến gan là con trai ruột Từ đó đến nay, bệnh viện luôn là trung tâm đứng đầu cả nước về ghép gan, với 108 ca ghép gan được thực hiện và chiếm khoảng 30% tổng số ca ghép gan toàn quốc.
1.5.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện
Quy trình sử dụng thuốc ƯCMD ở bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện được thể hiện trong bảng 1.1
Bảng 1.1 Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép gan giai đoạn nội trú
Quy ước: N0 là ngày ghép Me-pred IV: methylprednisolon tiêm tĩnh mạch
Khoa theo dõi bệnh nhân Khoa A12B - Hồi sức cấp cứu ngoại Khoa B3B - phẫu thuật gan mật
Ngày theo dõi Phẫu thuật
Me-pred IV dẫn nhập Steroid duy trì
Steroid duy trì Steroid duy trì Simulect
Liều TAC đầu tiên TAC TAC TAC
Giai đoạn dẫn nhập: Ngày N0, vào thời điểm phẫu thuật, bệnh nhân được dùng
1 liều bolus methylprednisolon IV và 1 liều Simulect (basiliximab) 20mg Liều basiliximab 20mg thứ hai được chỉ định vào ngày N4
Ở giai đoạn duy trì, phác đồ bộ ba TAC-MMF-steroid được áp dụng cho hầu hết bệnh nhân Thời điểm uống TAC và MMF trong ngày lần lượt là 8 giờ và 20 giờ, trong khi corticosteroid được dùng vào 8 giờ sáng hàng ngày Đối với bệnh nhân phẫu thuật buổi sáng, liều TAC đầu tiên được uống lúc 20 giờ tối cùng ngày (N0); còn với bệnh nhân phẫu thuật buổi chiều-tối, liều TAC đầu tiên được uống vào 8 giờ sáng hôm sau (N1) Kể từ thời điểm đó, TAC được duy trì liên tục cho đến khi xuất viện Liều TAC được điều chỉnh dựa trên nồng độ đáy.
Để đạt ngưỡng điều trị, Prograf® được sử dụng trong giai đoạn này Corticosteroid được duy trì sau ghép cùng với Tacrolimus và được chia thành hai giai đoạn: tiêm truyền tĩnh mạch methylprednisolon và sau đó chuyển sang đường uống prednisolon.
Sau ghép gan, steroid được ngừng trong vòng 1 tháng, tuy nhiên thời gian ngừng steroid có thể kéo dài hoặc ngắn hơn tùy diễn biến lâm sàng thực tế Vào ngày thứ 5–7 sau ghép, bệnh nhân được chuyển theo dõi ở khoa B3B và bắt đầu dùng MMF với liều 1000 mg chia làm 2 lần/ngày Nếu bệnh nhân gặp rối loạn tiêu hóa, liều MMF có thể giảm hoặc ngừng và chuyển sang dùng everolimus.
Giai đoạn điều trị ngoại trú bắt đầu khi bệnh nhân được xuất viện sau khi có cải thiện lâm sàng ổn định và được lựa chọn phác đồ ƯCMD duy trì phù hợp nhất; phác đồ này được duy trì suốt thời gian ngoại trú Bệnh nhân sẽ được tái khám định kỳ để theo dõi tiến triển của mảnh ghép, chức năng gan và công thức máu, đồng thời bác sĩ điều trị có thể hiệu chỉnh phác đồ ƯCMD khi cần thiết Tần suất tái khám trùng với tần suất định lượng nồng độ tacrolimus (xem bảng 1.2).
1.5.3 Quy trình giám sát nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện Đối với bệnh nhân dùng liều TAC đầu tiên vào 20 giờ tối ngày N0, lần định lượng
C0 TAC đầu tiên được đo vào sáng ngày N1 Đối với bệnh nhân bắt đầu dùng liều TAC vào 8 giờ sáng ngày N1, lần định lượng C0 TAC đầu tiên sẽ được thực hiện vào sáng ngày N2 Tần suất định lượng tacrolimus được trình bày trong Bảng 1.2. -**Support Pollinations.AI:** -🌸 **Ad** 🌸Powered by Pollinations.AI free text APIs [Support our mission](https://pollinations.ai/redirect/kofi) to keep AI accessible for everyone.
Bảng 1.2 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện
Thời điểm Nội trú Tháng 1 Tháng 2-3 Tháng 4-12 Năm thứ 2
Tần suất Hàng ngày Hàng tuần 2 lần/tháng 1 lần/tháng Mỗi 3 tháng
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
- Bệnh án nội trú và ngoại trú của bệnh nhân được ghép gan lần đầu tiên tại bệnh viện TƯQĐ 108 trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2021
- Không tiếp cận được bệnh án.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp thu thập mẫu
Đây là một nghiên cứu hồi cứu theo dõi dọc nhóm bệnh nhân theo hai giai đoạn: giai đoạn nội trú đợt ghép và giai đoạn ngoại trú, nhằm đánh giá kết quả và diễn tiến sau ghép Thời điểm kết thúc nghiên cứu được xác định là ngày 31/05/2022 Quy trình sàng lọc, lựa chọn bệnh án được tiến hành như sau: tiến hành sàng lọc và lựa chọn tuân thủ các tiêu chí đã đề ra để bảo đảm tính đầy đủ và hợp lệ của dữ liệu, đồng thời đảm bảo đại diện cho nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
- Bước 1: Thu thập danh sách mã bệnh án
Đối với bệnh án nội trú, tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án của các bệnh nhân ghép gan (mỗi bệnh nhân có mã hồ sơ riêng), tính từ ngày ghép gan cho đến khi ra viện, thuộc các ca ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108 trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2021.
+ Đối với bệnh án ngoại trú: dựa trên mã hồ sơ bệnh nhân đã có, tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án ngoại trú tương ứng Bệnh án được thu thập liên tục kể từ thời điểm xuất viện đến thời điểm cuối cùng thu thập được hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu (31/5/2022)
- Bước 2: Thu thập bệnh án
Các bệnh án được sắp xếp tại kho lưu trữ theo khoa phòng và theo mã lưu trữ bệnh án Vì vậy, cần tra cứu mã lưu trữ bệnh án dựa trên mã bệnh án tại Phòng kế hoạch tổng hợp - bệnh viện TƯQĐ 108, thu được danh sách mã lưu trữ bệnh án
- Bước 3: Sàng lọc bệnh án
Sàng lọc bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu được danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu
- Bước 4: Thu thập dữ liệu phù hợp
Sau khi lựa chọn được các bệnh án phù hợp, tiến hành thu thập dữ liệu và điền thông tin vào Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân được thiết kế dựa trên các tiêu chí nghiên cứu (Phụ lục 1), nhằm đảm bảo tính đầy đủ và nhất quán của dữ liệu cho quá trình phân tích.
2.2.2.1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan
➢ Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
- Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến
- Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép
- Đặc điểm liên quan đến nguy cơ miễn dịch
- Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu
➢ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập
- Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong điều trị dẫn nhập: thời điểm, liều dùng
- Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học trong điều trị dẫn nhập: thời điểm, liều dùng
➢ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì Đặc điểm chung về phác đồ duy trì
- Tỷ lệ sử dụng các phác đồ ức chế miễn dịch trong giai đoạn nội trú và ngoại trú
- Đặc điểm về chuyển đổi phác đồ điều trị Đặc điểm sử dụng corticosteroid
- Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong hai giai đoạn: tiêm truyền tĩnh mạch và chuyển đổi sang đường uống Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil (MMF) và everolimus
- Đặc điểm về liều dùng và thời điểm dùng Đặc điểm sử dụng tacrolimus
- Liều dùng tacrolimus trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú
- Tỷ lệ ngừng tacrolimus trong giai đoạn nội trú và lý do
- Đặc điểm giám sát nồng độ đáy C0 tacrolimus so với ngưỡng khuyến cáo trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú
- Đặc điểm chỉ số biến thiên nồng độ thuốc MLVI của tacrolimus trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú
- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc có tương tác dược động học với tacrolimus trong quá trình điều trị
2.2.2.2 Khảo sát hiệu quả và an toàn liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan
- Đặc điểm theo dõi chức năng gan sau ghép qua các xét nghiệm cận lâm sàng
- Biến cố thải ghép xuất hiện trong quá trình theo dõi
- Đặc điểm chức năng thận trong giai đoạn điều trị nội trú và ngoại trú
- Đánh giá biến cố suy thận cấp trong giai đoạn nội trú theo tiêu chuẩn RIFLE
- Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc đái tháo đường khởi phát sau ghép (NODAT) trong
1 năm điều trị đầu tiên
- Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc cytomegalovirus trong 1 năm điều trị đầu tiên
- Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng không mong muốn khác
2.2.3 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu
2.2.3.1 Mô tả nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân
Hiện nay chưa có hướng dẫn nào định nghĩa về phân tầng nguy cơ miễn dịch, vì vậy chúng tôi liệt kê một số yếu tố được cho là làm tăng nguy cơ thải ghép ở mẫu nghiên cứu, bao gồm: bất tương hợp nhóm máu ABO, tái ghép do thải ghép, phản ứng Crossmatch dương tính, người nhận ở độ tuổi 18–25 tuổi, và sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu người cho (DSA) trong huyết thanh người nhận.
2.2.3.2 Đánh giá chức năng gan của bệnh nhân
Chức năng gan được đánh giá dựa trên từng chức năng sinh lý của gan, thông qua các xét nghiệm cận lâm sàng [78]:
- Mức độ tổn thương tế bào gan: AST, ALT, GGT (U/L)
- Chức năng tạo mật: Bilirubin toàn phần, Bilirubin tự do (mol/L)
- Chức năng sản xuất: PT-RP và INR (s), Protein toàn phần và Albumin (g/L)
2.2.3.3 Ngưỡng đồng thuận để phân tích nồng độ đáy tacrolimus
Sử dụng khuyến cáo của Hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2019 làm căn cứ cho khảo sát về nồng độ tacrolimus Đích nồng độ đáy tacrolimus ở giai đoạn nội trú là 6-10 ng/mL, và ở giai đoạn ngoại trú là 5-8 ng/mL Nếu nồng độ TAC tại thời điểm trough (C0 TAC) ghi nhận nằm dưới giới hạn dưới của khoảng đích thì được xem là thấp hơn đích; ngược lại, nếu nồng độ này vượt quá giới hạn trên thì được coi là cao hơn đích.
2.2.3.4 Biến cố bất lợi của bệnh nhân
Thải ghép tế bào (TCMR) là phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với gan ghép và được chẩn đoán cũng như đánh giá bằng sinh thiết gan Kết quả của sinh thiết gan được phân tích theo tiêu chuẩn Banff – 1997, được xem là “tiêu chuẩn vàng” để phân biệt và đánh giá mức độ thải ghép cấp Việc áp dụng Banff 1997 giúp xác định đúng tình trạng TCMR, phân biệt với các nguyên nhân khác gây biến cố sau ghép gan và định rõ mức độ nghiêm trọng của phản ứng thải.
Thải ghép dịch thể cấp tính (AMR) được xác định khi bệnh nhân đáp ứng đầy đủ 4/4 tiêu chí: (1) có DSA trong huyết thanh; (2) có bằng chứng mô học về tổn thương tế bào nội mô vi mạch lan tỏa và viêm vi mạch; (3) C4d (+) mạnh và lan tỏa trong mô ghép; (4) loại trừ hợp lý các nguyên nhân khác Chẩn đoán xác định của AMR được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án.
➢ Suy giảm chức năng thận
Chức năng thận của bệnh nhân được biểu hiện qua giá trị mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính bằng công thức MDRD:
Với nam: eGFR (ml/ph/1.73m 2 ) = 175 × ( SCr
Với nữ: eGFR (ml/ph/1.73m 2 ) = 175 × ( SCr
88.4) −1.154 × tuổi −0.203 × 0.742 Trong đó SCr là nồng độ Creatinin huyết thanh, tính bằng đơn vị mol/L
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy thận cấp của Bộ Y tế ban hành năm 2015, ngưỡng chẩn đoán suy thận cấp được quy định là mức lọc cầu thận 60 mL/phút AASLD khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn RIFLE để đánh giá mức độ suy thận cấp sau ghép gan, nhằm xác định mức độ tổn thương thận và hỗ trợ quyết định điều trị.
Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE đánh giá mức độ suy thận cấp
Mức độ tổn thương Tiêu chuẩn đánh giá
Có nguy cơ (R) SCr tăng 1,5 lần hoặc GFR giảm trên 25%
Tổn thương (I) SCr tăng 2,0 lần hoặc GFR giảm trên 50%
Suy thận (F) SCr tăng 3,0 lần, GFR giảm trên 75% hoặc SCr ≥ 354 mol/L Mất chức năng (L) Mất chức năng thận trong vòng > 4 tuần
ESRD, hay bệnh thận giai đoạn cuối, là mức độ suy thận nghiêm trọng nhất và đặc điểm biến cố suy thận mạn được đánh giá theo thang phân loại CKD dựa trên mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính bằng công thức MDRD Thang phân loại CKD dựa trên eGFR này được trình bày trong KDIGO 2012 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thận mạn [39], nhằm xác định đúng giai đoạn suy thận và định hướng điều trị phù hợp.
Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn suy thận mạn theo mức lọc cầu thận ước tính
(mL/ph/1.73m 2 ) ≥ 90 60 – 89 30 – 59 15 – 29 < 15 hoặc chạy thận
➢ Nhiễm cytomegalovirus (CMV) sau ghép
Nhiễm CMV sau ghép được chẩn đoán dựa trên sự kết hợp giữa các đặc điểm lâm sàng và kết quả định lượng bằng phản ứng chuỗi polymerase (qPCR) Lượng virus CMV đo được bằng qPCR được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng khi vượt ngưỡng 1000 bản sao/ml, với định nghĩa rằng lượng virus > 1000 bản sao/ml được coi là liên quan về mặt lâm sàng [34].
Đái tháo đường khởi phát sau ghép (NODAT) được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, thống nhất tại Đồng thuận quốc tế về NODAT năm 2003 Các tiêu chí chẩn đoán gồm: đường huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL); đường huyết sau ăn 2 giờ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL); HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol); hoặc có triệu chứng điển hình của tăng glucose huyết, hoặc mức glucose huyết tương ở bất kỳ thời điểm nào ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).
2.2.3.5 Tương tác của tacrolimus với các thuốc dùng kèm
Các tương tác của tacrolimus với thuốc dùng kèm thuộc nhóm tương tác dược động học, có thể làm giảm hoặc tăng C0 của TAC Những tương tác này được tra cứu từ tờ thông tin sản phẩm của tacrolimus [86] và từ Dược thư quốc gia Anh phiên bản 80, nhằm cung cấp cơ sở tham chiếu đáng tin cậy cho quản lý liều TAC khi kết hợp với thuốc khác.
[19], Dược thư quốc gia Việt Nam năm 2015 [1] và Stockley’s Drug Interactions 2010
[7] Chúng tôi lựa chọn những cặp tương tác ở mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng, được trình bày cụ thể trong phụ lục 6
2.2.3.6 Quy ước chuyển đổi liều giữa methylprednisolon và prednisolon
Liều của methylprednisolon đường uống được quy đổi tương đương với liều prednisolon đường uống như sau [38]:
2.2.3.7 Chỉ số biến thiên nồng độ thuốc của tacrolimus (MLVI)
Giá trị biến thiên nồng độ tacrolimus trong máu (MLVI) được tính như sau:
𝑥 𝑖 là giá trị nồng độ C0 của tacrolimus tại những thời điểm liên tiếp trong từng giai đoạn theo dõi (lấy ít nhất 3 giá trị liên tiếp)
𝑥̅ là giá trị trung bình của nồng độ đáy C0 của tacrolimus đo được trên bệnh nhân trong từng giai đoạn theo dõi
2.2.4 Phương pháp xử lý dữ liệu
Dữ liệu thu thập từ mẫu nghiên cứu được lưu trữ trên phần mềm Microsoft Excel và sau đó chuyển sang IBM SPSS Statistics 26 để xử lý và phân tích thống kê Trong thống kê mô tả, biến số định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD) nếu phân bố chuẩn, hoặc dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR) khi phân bố không chuẩn; biến số định tính được trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm (%) Đường cong Kaplan–Meier được sử dụng để biểu diễn tỷ lệ tích lũy bệnh nhân xuất hiện biến cố (nhiễm CMV, mắc NODAT) trong 1 năm điều trị đầu tiên.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến
Kết quả lựa chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu được thể hiện trong sơ đồ sau:
Tổng cộng có 80 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu Đặc điểm chung bệnh nhân và nguồn tạng hiến được trình bày ở bảng 3.1
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Bệnh mạn tính mắc kèm
17 (21,3) Đái tháo đường type II 18 (22,5)
*: Trung vị (IQR); min – max
Bệnh nhân được ghép gan tại bệnh viện từ 01/01/2020 đến 31/12/2021 (N = 83)
Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn (N = 83)
BN dưới 18 tuổi (n = 3) Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu (N = 80)
Nhận xét từ nhóm nghiên cứu cho thấy bệnh nhân thuộc độ tuổi trung niên, với trung vị 54 tuổi, nam giới chiếm đa số lên tới 93,8% Bệnh nhân thừa cân và béo phì chiếm hơn một nửa mẫu nghiên cứu Các bệnh lý mạn tính mắc kèm phổ biến nhất là đái tháo đường type II (22,5%), tăng huyết áp (21,3%) và suy thận (13,8%) Xu hướng ghép gan trong mẫu nghiên cứu chủ yếu từ người hiến còn sống (97,5%) và không cùng huyết thống.
3.1.1.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép được trình bày trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 31 (38,7)
Ung thư biểu mô đường mật (CCA) 2 (2,5)
Nguyên nhân gây ra bệnh lý gan
Không rõ 2 (2,5) Điểm MELD trước ghép
Nhận xét cho thấy các chỉ định ghép gan phổ biến tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), suy gan cấp và xơ gan, với tỷ lệ lần lượt 38,7%, 35% và 23,8%; ngoài ra có 2 bệnh nhân ghép gan do ung thư biểu mô đường mật (CCA) Nguyên nhân dẫn đến bệnh lý gan phải ghép phổ biến nhất là virus viêm gan B chiếm 72,5% và rượu 20%, một số nguyên nhân khác gồm virus viêm gan C 5%, sỏi mật 5%, 1 bệnh nhân ung thư gan di căn từ đại tràng và 1 bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc thực phẩm chức năng Có 16 bệnh nhân (20%) có MELD 40, mức cao nhất, và 100% số bệnh nhân này nhập viện do suy gan cấp.
3.1.1.3 Đặc điểm liên quan nguy cơ miễn dịch
Các đặc điểm liên quan đến nguy cơ miễn dịch được trình bày trong bảng 3.3
Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan nguy cơ miễn dịch Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Tái ghép do thải ghép 0 (0,0)
Tìm thấy DSA trong huyết thanh người nhận 0 (0,0)
Hòa hợp nhóm máu ABO Đồng nhất 60 (75,0)
Đánh giá cho thấy không có bệnh nhân ở độ tuổi 18–25, cũng không có trường hợp tái ghép gan hoặc kết quả DSA dương tính Có 1 bệnh nhân ghi nhận phản ứng Crossmatch (+) trước ghép Khoảng 75% bệnh nhân được nhận tạng từ người cho đồng nhất về nhóm máu ABO Có 1 cặp ghép không tìm được thông tin về người cho; đây là ca ghép từ người hiến chết não.
3.1.1.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm về thời gian theo dõi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.4
Bảng 3.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Theo dõi nội trú đợt ghép gan N = 80
Số ngày điều trị nội trú đợt ghép gan* 25,5 (21,8 − 29,3);
Tỷ lệ BN có thời gian theo dõi nội trú ghép gan > 30 ngày 18 (22,5)
Tỷ lệ bệnh nhân tử vong sau ghép 5 (6,3)
Theo dõi nội trú các đợt tái nhập viện sau ghép gan N = 32
Nguyên nhân các lần tái nhập viện sau ghép gan
Biến cố trên đường mật 20 (62,5)
Nồng độ đáy tacrolimus bất thường 4 (12,5)
Số tháng theo dõi ngoại trú trong nghiên cứu* 11,0 (4,6 − 17,8);
*: Trung vị (IQR); min – max
Nhận xét cho thấy trung vị thời gian điều trị nội trú là 25,5 ngày Có 22,5% bệnh nhân có thời gian điều trị nội trú kéo dài trên 30 ngày và 6,3% bệnh nhân tử vong sau ghép.
Có 32 bệnh nhân phải nhập viện thêm ít nhất 1 lần sau khi đã xuất viện Nguyên nhân chủ yếu là các biến cố trên đường mật chiếm 62,5%, bao gồm hẹp mật, rò mật và nhiễm khuẩn mật Ngoài ra, nồng độ đáy tacrolimus dao động bất thường chiếm 12,5%, phải điều trị suy thận 12,5%; các nguyên nhân khác như rối loạn tiêu hóa, nghi thải ghép và suy tủy được ghi nhận Trong thời gian theo dõi ngoại trú, thời gian theo dõi trung vị là 11 tháng, dài nhất 27 tháng kể từ thời điểm xuất viện.
3.1.2 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập
Thuốc dùng trong phẫu thuật được thể hiện qua biên bản vô cảm Trong quá trình thu thập số liệu, do không tìm thấy biên bản này trong hồ sơ bệnh án của hai bệnh nhân, chúng tôi đã tiến hành khảo sát đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập trên 78 bệnh nhân Phác đồ dẫn nhập ức chế miễn dịch gồm corticosteroid và tác nhân sinh học Những đặc điểm sử dụng hai nhóm thuốc này trong giai đoạn dẫn nhập được mô tả tương ứng trong bảng 3.5 và bảng 3.6.
Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong phác đồ dẫn nhập Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Lựa chọn methylprednisolon tiêm tĩnh mạch 78 (100,0)
Sử dụng trong ngày ghép (N0) 78 (100,0)
Nhận xét: 100% bệnh nhân được sử dụng 1 liều bolus corticosteroid trong ghép gan Tác nhân được lựa chọn là methylprednisolon, với liều trung bình là 10 mg/kg
Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học trong phác đồ dẫn nhập Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Lựa chọn Simulect (basiliximab) 20 mg 78 (100,0)
Nhận xét: Tất cả bệnh nhân được tiêm liều đầu tiên Simulect 20 mg vào ngày N0 91% bệnh nhân được tiêm liều thứ hai vào ngày N4; có 7 bệnh nhân không được tiêm liều thứ hai, trong đó có 2 bệnh nhân tử vong trước ngày N4 Những bệnh nhân còn lại, dù liều Simulect 20 mg vào ngày N4 vẫn được ghi trong biên bản hội chẩn khoa, nghiên cứu không ghi nhận việc sử dụng thuốc trong quá trình điều trị của họ.
3.1.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì
3.1.3.1 Đặc điểm chung về phác đồ duy trì
➢ Giai đoạn nội trú đợt ghép
Mô tả tỷ lệ sử dụng các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì trong giai đoạn nội trú sau ghép, bắt đầu từ ngày N1 (ngày thứ nhất sau ghép) và kéo dài đến trước khi ra viện; dữ liệu được thể hiện cụ thể trong hình 3.1, cho thấy phân bổ các thuốc và xu hướng sử dụng theo thời gian trong suốt thời gian nội trú.
Hình 3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn nội trú
Trong toàn bộ giai đoạn điều trị nội trú sau phẫu thuật ghép, tất cả bệnh nhân được bắt đầu dùng tacrolimus từ ngày N1 và tiếp tục cho đến khi kết thúc điều trị nội trú Tuy nhiên, từ ngày N17 đến N22, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phải ngừng tacrolimus và sau đó tái sử dụng lại; các trường hợp này sẽ được làm rõ hơn ở phần 3.1.3.5 Đặc điểm sử dụng tacrolimus.
Trong giai đoạn điều trị nội trú, 100% bệnh nhân được chỉ định sử dụng corticosteroid Bắt đầu từ ngày N17, tỷ lệ dùng corticosteroid giảm dần do một số bệnh nhân ngừng prednisolon trước khi xuất viện.
Với mycophenolat mofetil (MMF), khoảng 90% bệnh nhân được sử dụng MMF trong giai đoạn nội trú, đa phần được bắt đầu dùng từ ngày N5 đến N7
Everolimus (EVR) được sử dụng ở một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân, và tỷ lệ này đang tăng lên đồng thời với xu hướng giảm sử dụng MMF Những trường hợp này là những bệnh nhân được chuyển đổi từ MMF sang EVR để duy trì liệu pháp ức chế miễn dịch.
Từ ngày N33, còn 17 bệnh nhân tiếp tục được điều trị nội trú Trong đó có 1 bệnh nhân dùng phác đồ TAC + steroid + EVR và 3 bệnh nhân dùng TAC + steroid.
13 bệnh nhân dùng phác đồ TAC + steroid + MMF
Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng (% )
Hình 3.2 trình bày thống kê tỷ lệ sử dụng các loại phác đồ điều trị trong giai đoạn quản lý ngoại trú sau ghép, giúp người đọc nắm được sự phân bố của các phác đồ phổ biến trong chăm sóc sau ghép tạng Trong đó, phác đồ T0 được định nghĩa là phác đồ ngoại trú được kê khi ra viện của đợt ghép, làm mốc tham chiếu để đánh giá xu hướng sử dụng và hiệu quả điều trị sau xuất viện.
Chú giải: TAC- tacrolimus; MMF- mycophenolat mofetil; EVR- everolimus; COR- corticosteroid
Hình 3.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn ngoại trú Nhận xét:
Số lượng bệnh nhân được theo dõi ở các thời điểm khác nhau giảm dần do một số nguyên nhân chính: có người phải nhập viện trong giai đoạn đang theo dõi ngoại trú, có người ngừng quản lý tại BV TƯQĐ 108, hoặc thời gian theo dõi của nghiên cứu đã kết thúc.
Vào thời điểm xuất viện (T0), 70% bệnh nhân vẫn duy trì phác đồ ba thuốc TAC + MMF + steroid Khoảng 25% bệnh nhân đã ngừng steroid trước khi xuất viện nên được duy trì bằng phác đồ hai thuốc TAC + MMF Ngoài ra, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (5%) chọn phác đồ duy trì gồm TAC + EVR + steroid.
Khảo sát hiệu quả và an toàn liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan
Hiệu quả điều trị được khảo sát thông qua các xét nghiệm cận lâm sàng nhằm đánh giá chức năng gan và ghi nhận các biến cố thải ghép từ hồ sơ bệnh án.
3.2.1.1 Đặc điểm về chức năng gan Đặc điểm chức năng gan sau ghép thể hiện trong bảng 3.16 Tiến triển cụ thể của từng xét nghiệm được mô tả rõ hơn trong phụ lục 7
Bảng 3.16 Đặc điểm chức năng gan sau ghép
Trung vị Trước ghép Nội trú Ngoại trú
Nhận xét cho thấy các chỉ số xét nghiệm sinh hóa và đông máu đều có xu hướng trở về ngưỡng bình thường, cho thấy chức năng gan đã được cải thiện rõ rệt theo thời gian.
Có 15 bệnh nhân có xét nghiệm men gan tăng cao bất thường trong quá trình điều trị, một số bệnh nhân được ghi nhận các triệu chứng nghi ngờ thải ghép trong bệnh án
Tất cả những bệnh nhân này đều được chỉ định ít nhất một liều bolus methylprednisolon cho đến khi có cải thiện lâm sàng Khi đó bệnh nhân tiếp tục được duy trì phác đồ ƯCMD như cũ, hầu như không được làm sinh thiết Chỉ có duy nhất một trường hợp được chỉ định sinh thiết gan, kết quả: thải ghép cấp dịch thể (TCMR).
3.2.2 Các biến cố bất lợi
3.2.2.1 Chức năng thận của bệnh nhân
Giai đoạn nội trú đợt ghép
Kết quả theo dõi chức năng thận giai đoạn nội trú được mô tả trong hình 3.9
Hình 3.9 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính trong giai đoạn nội trú
Nhận xét cho thấy eGFR có xu hướng tăng dần trong tuần đầu sau ghép và giảm dần ở giai đoạn sau Nhìn chung, đa số bệnh nhân duy trì eGFR ở mức trên ngưỡng 60 mL/phút/1,73 m² Đặc điểm của một số trường hợp có ghi nhận eGFR < 60 mL/phút/1,73 m² được mô tả trong bảng 3.17.
Bảng 3.17 Đặc điểm biến cố suy thận cấp ghi nhận trong giai đoạn nội trú Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Số bệnh nhân ghi nhận có eGFR giảm dưới 60 mL/phút/1,73m 2 20 (100,0)
Tỷ lệ bệnh nhân có suy thận mạn trước ghép (N = 20) 8 (40,0)
Phân loại suy thận cấp (theo RIFLE)
Tình trạng mắc kèm khi có suy thận cấp
Trong giai đoạn nội trú có 20 bệnh nhân ghi nhận eGFR < 60 mL/min/1.73 m² Trong số này, 40% đã có suy thận mạn trước ghép Tình trạng mắc kèm chủ yếu là nhiễm khuẩn, chiếm 75% các trường hợp Nhiễm khuẩn cũng là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất được ghi nhận trong nghiên cứu, xảy ra ở 4/5 trường hợp tử vong.
Kết quả theo dõi chức năng thận giai đoạn ngoại trú được mô tả trong bảng 3.18
Bảng 3.18 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính trong giai đoạn ngoại trú
Số bệnh nhân n (%) Năm điều trị đầu tiên Năm điều trị thứ 2 trở đi
Trong giai đoạn 2-3, tỷ lệ bệnh nhân có eGFR ở ngưỡng này tăng nhanh trong năm điều trị ngoại trú đầu tiên, cho thấy sự biến đổi đáng kể về chức năng thận khi theo dõi eGFR Sự tăng trưởng này đặc biệt rõ ràng vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 của quá trình điều trị.
Giai đoạn 4: Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 3 bệnh nhân có eGFR ở ngưỡng suy thận giai đoạn 4 Tại thời điểm xuất viện và tháng điều trị ngoại trú thứ 3 (T3) ghi nhận 1 bệnh nhân có eGFR < 30 mL/ph/1,73 m^2, tuy nhiên bệnh nhân này ngừng theo dõi tại bệnh viện kể từ T4 Tại T6, ghi nhận 2 bệnh nhân suy thận giai đoạn 4 Sau đó, không thu thập được hồ sơ ngoại trú của 2 bệnh nhân này kể từ T8.
Giai đoạn 5: Tại thời điểm xuất viện, ghi nhận 2 bệnh nhân suy thận giai đoạn 5
Sau đó, một bệnh nhân không theo dõi ngoại trú tại bệnh viện, bệnh nhân còn lại ngừng tái khám tại bệnh viện từ tháng điều trị thứ 4
3.2.2.2 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT trong 1 năm điều trị đầu tiên
Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT trong 1 năm điều trị đầu tiên được mô tả trong hình 3.10
Hình 3.10 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc đái tháo đường khởi phát sau ghép trong
Trong năm điều trị đầu tiên sau ghép, biến cố NODAT bắt đầu xuất hiện từ ngày thứ 7 sau ghép Tỷ lệ mắc NODAT cao nhất được ghi nhận trong tháng đầu tiên sau ghép Tỷ lệ tích lũy mắc NODAT trong vòng 1 năm đầu là 3,1%.
3.2.2.3 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm cytomegalovirus trong 1 năm điều trị đầu tiên
Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm CMV trong 1 năm điều trị đầu tiên được thể hiện trong hình 3.11
Hình 3.11 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm cytomegalovirus trong 1 năm điều trị đầu tiên
Nhận xét cho thấy biến cố nhiễm CMV bắt đầu xuất hiện từ ngày thứ 7 sau ghép, và tỷ lệ nhiễm CMV ở người ghép cao nhất ở khoảng 2–4 tháng sau ghép Trong vòng 1 năm đầu sau ghép, tỷ lệ tích lũy nhiễm CMV là 11,2%.
3.2.2.4 Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng không mong muốn khác
Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng phụ khác thể hiện trong bảng 3.19
Bảng 3.19 Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng phụ khác
Nhiễm khuẩn mật biến chứng nhiễm khuẩn huyết 4 (5,0)
Nhiễm khuẩn là biến cố phổ biến nhất ở bệnh nhân nội trú Trong giai đoạn này, vị trí nhiễm khuẩn ghi nhận nhiều nhất là phổi (17,5%) và máu (12,5%) Căn nguyên thường gặp gồm các vi khuẩn: K pneumoniae, E faecalis, E coli, P aeruginosa, A baumannii và S aureus Đa số các trường hợp nhiễm khuẩn có tiên lượng nặng hoặc rất nặng, thậm chí tử vong.
Trong hai trường hợp bội nhiễm nấm Aspergillus trên nền nhiễm khuẩn huyết nặng, cả hai bệnh nhân đều tử vong Ở giai đoạn ngoại trú, 18,8% bệnh nhân phải tái nhập viện do nhiễm khuẩn mật, trong đó có 4 bệnh nhân mắc biến chứng nhiễm khuẩn huyết Hai nguyên nhân gây nhiễm khuẩn phổ biến nhất ở nhóm bệnh nhân này là E coli và K pneumoniae.
Trong danh sách tác dụng phụ không mong muốn (TDKMM) của thuốc ƯCMD, rối loạn tiêu hóa là TDKMM phổ biến thứ hai sau nhiễm khuẩn, với tỷ lệ xuất hiện được ghi nhận là 16,3% Nghiên cứu cũng nêu bật một số TDKMM khác liên quan đến thuốc ƯCMD, điển hình như suy tủy, đau đầu và mệt mỏi.