Sự ra đời của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã giúp cho các bệnh nhân ung thư gan tái phát sau ghép gan có thêm lựa chọn điều trị sau thất bại với sorafenib. Tuy nhiên gần đây ghi nhận một vài báo cáo liên quan đến suy gan cấp sau điều trị với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như nivolumab, pembrolizumab và ipilumumab dẫn đến tình trạng thải ghép.
Trang 1Email: nguyenhainam@kuhp.kyoto-u.ac.jp
https://doi.org/10.15625/vap.2021.0032
1 2 3
:
-1, PD-L1, CTLA-4
1 B
nivolumab[1]
Trang 2everolimus và mycophenolate mofetil Li u cao
c a b nh nhân v n di n ti n x u T ng tr ng c a b nh
nhân suy s p d n trong vòng ba ngày sau v i nôn ói,
c ti u s m màu, k t m c m t vàng K t qu xét
U/L, ALT là 6730 U/L), r i lo n ch
(INR: 2.1; y u t V 28%) và suy th n c p (Creatinine
cytomegalo virus, viêm gan siêu vi B, C và E Siêu âm
dòng ch y các m ch máu nuôi gan Hai ngày sau b nh
t bào gan và xu t huy t n i s v i các d u hi u c a
khi t vong là 25 ngày
gan d ng t m s i (hepatocellular carcinoma,
c ch
ghép c p, suy gan không ph c h i và t vong sau 3-4
tr i th th c a protein ch t t
b nh Các báo cáo ca lâm sàng trên c nh báo v bi n
ch ng th i ghép nghiêm tr ng không h i ph c và
c ch m ki m soát mi n d ch nivolumab các
b nh nhân sau ghép gan
tác d ng c a chúng
m ki m soát mi n d ch là các phân t có kh
ng hay làm suy y u các tín hi u c a h mi n
tr ng ki m soát các v v b nh lý nhi m trùng,
nh t mi n Trong h th ng mi n d ch
hai nhóm g m các phân t kích thích (stimulatory
bào T ti p nh n (T-cell receptor),
ph c h histocompatibility complex) và các phân t c ch nh protein ch t t
cell death protein 1, g i t t là PD-1) và th th c a nó (programmed cell death ligand 1, g i t t là PD-L1) PD-1 có hai th th là PD-L1 (B7-H1 ho c CD274) và
nucleotide và phiên mã cho m t protein g m 288 amino acids PD-L1 là m t protein b m t thu c gia
chi u dài là 870 b, phiên mã cho protein xuyên màng type 1 g m 290 amino acids[4] M c dù s
các tín hi u c a các t bào mi n d ch khác nhau, làm
ng khi ho t hoá và kích thích các t bào T ti p
ng d n truy n c a các gen sinh
th c bào, t bào n i mô và các t bào trình di n kháng
protein PD-1 và th th PD-L1 s giúp các t bào ung
i s giám sát c a h mi n d ch và t o u
ki n cho kh i u phát tri
trình (apoptosis), c ch ho ng c a t
và làm m t cân b ng PD-1[8,9]
bào (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, g i
n s phát tri n c a t bào T t i các h ch
quan ngo i biên[11] Khi g n k t v i th th B7-1 hay
thành t bào Th17 và s bi t hoá c a t bào Th2 Ngoài
Trang 3ra, CTLA- ng không nh i v i t bào
c a t bào T h tr vùng tâm nang (T follicular helper
u hoà vùng tâm nang (T follicular regulatory cells)
ipilimumab (thu c c ch CTLA-4) nh m vào s
a PD-1/PD-L1 (hình 1) hay CTLA-4 và
c ch mi n d ch, giúp h i ph c ho ng c a t bào
b i r t nhi u nhà khoa h c và lâm sàng nh m ki m
i không t bào nh [13], Hodgkin
lymphoma và non-Hodgkin lymphoma[14]
c ch th th
PD-1 và CTLA-4 t bào T ho t hoá, t bào B, t bào di t
t nhiên T và t bào tua (dendritic cells)
sau ghép gan
th h m i, t l s ng còn chung (overall survival) sau
n 73-81%, trong khi t l s ng còn không b
70-91%[17,18] M c dù v y, t l b
báo cáo c a m t phân tích g p[19] v i t l tái phát
u và 10% sau 4
kinase khác nhau (multikinase inhibitor) c a th th
endothelial growth factor receptor), th th c a y u t
ng có ngu n g c ti u c u (platelet-derived
growth factor receptor) và Raf, là thu c duy nh c
ch ng minh c i thi n t l s ng c a b
c, qu c gia, pha 3[21] M c dù v y, t l
n ti n xa theo báo cáo ch có
sorafenib L t nivolumab (thu c c ch PD-1)
i pembrolizumab (thu c c ch PD-1)
t là k t h p gi a ipilumumab (thu c c ch CTLA-4)/nivolumab hay atezolimumab
th t b i v i sorafenib[24]
-1/PD-L1 b i các
và th th B7-1/B7-2 t bào trình di n kháng nguyên
th i ghép?
báo cáo là y u t chính góp ph n t o nên s dung n p
Trang 4th th B7-1/B7-2 t i các t bào tua s ho t hoá s
trình dung n p mi n d ch c a t ng ghép[27] Mô hình
s d n vi c th i ghép, trong khi n u x y ra giai
trò c a PD-1/PD-L1 và CTLA-4 trong vi c thi t l p và
duy trì quá trình dung n p mi n d ch sau ghép gan,
th d n n vi c ho t hoá các t bào T và t n công làm
th i lo i t ng ghép Theo báo cáo ca lâm sàng, bên
m ki m soát mi n d ch an toàn sau ghép gan[29
h p th i ghép v i nivolumab (thu c c ch
(thu c c ch PD-1)39 Ngoài các b nh nhân ghép gan,
nivolumab[34,35] và sau s d ng nivolumab b nh
a PD-1/PD-L1 ho c CTLA-4/ B7-1 và
c
Clinic nh n th y mô gan sinh thi t c a các b nh nhân
th i ghép sau s d ng thu c c ch PD-1 có bi u hi n
tín hi u PD-L1 r t cao, trong khi các b
ng v i thu c thì tín hi u PD-L1 trong mô gan h
a tác gi Deleon v i c m u r t nh g m b y b nh nhân không
cho phép chúng ta rút ra k t lu n nhân qu , phát hi n
này g i ý cho các nhà lâm sàng nên làm sinh thi t gan
ng quy và nhu m hoá mô mi n d ch v i kháng th
thu c c ch PD-1/PD-L1 hay thu c c ch CTLA-4
tr ng th i ghép x y ra các b nh nhân có khung th i
có khung th
và hoàn thi n h mi n d ch c a b nh nhân sau ghép
ch ng suy gan c p và tác d ng ph gây viêm gan do thu c c ch m ki m soát mi n d ch (immune related hepatitis) M c dù viêm gan c p do nivolumab
gian 5-14 tu n sau dùng thu c[38,39] Ngoài ra, b ng
các lympho bào gây nên s viêm c p các thu gan kèm
c l i trong k t qu sinh thi t c a b nh nhân suy gan sau dùng nivolumab, có s thâm nhi m ph i h p
c a nhi u lo i t bào viêm (b ch c tính, b ch c u ái toan, b ch c u lympho và b ch c u
ng m t và tình tr ng viêm n i mô phù h p
r t t t v i steroids (t l n 80% các ca b nh)[42]
Th i ghép c p t bào r t ít khi di n ti n nhanh chóng
n suy gan t i c p (fulminant liver failure), hay m t gan ghép (graft loss) và t vong[43]; trong khi ba b nh
u t vong sau bi n ch ng trong vòng 3-4
tu n k t lúc s d ng nivolumab
5 K t lu n
mi n d phát sau ghép gan có thêm l a ch u tr , vi c t i
a ch n các thu c phù h p cho t ng
cho t ng b nh nhân là m ng nghiên c u c n quan
s phát tri n không ng ng c a y h c, t l s ng còn c a các b
c c i thi n t
Tài li u tham kh o [1] Gassmann D, Weiler S, Mertens JC, Reiner
CS, Vrugt B, Nägeli M, et al Liver Allograft Failure After Nivolumab Treatment-A Case Report With Systematic Literature Research Transplant Direct 2018;4:e376 e376 https://doi.org/10.1097/TXD.0000000000000 814
Trang 5[2] Friend BD, Venick RS, McDiarmid SV, Zhou
X, Naini B, Wang H, et al Fatal orthotopic
liver transplant organ rejection induced by a
checkpoint inhibitor in two patients with
refractory, metastatic hepatocellular
carcinoma Pediatr Blood Cancer 2017;64
https://doi.org/10.1002/pbc.26682
[3] Okazaki T, Honjo T PD-1 and PD-1 ligands:
from discovery to clinical application
International Immunology 2007;19:813 24
https://doi.org/10.1093/intimm/dxm057
[4] Shi L, Chen S, Yang L, Li Y The role of
PD-1 and PD-LPD-1 in T-cell immune suppression in
patients with hematological malignancies J
Hematol Oncol 2013;6:74 74
https://doi.org/10.1186/1756-8722-6-74
[5] Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H,
Otsuki N, Jin H, et al Differential binding
properties of B7-H1 and B7-DC to
programmed death-1 Biochemical and
Biophysical Research Communications
2003;307:672 7
https://doi.org/10.1016/S0006-291X(03)01257-9
[6] Kinter AL, Godbout EJ, McNally JP, Sereti I,
-Chain Cytokines IL-2, IL-7, IL-15, and IL-21
Induce the Expression of Programmed
Death-1 and Its Ligands J Immunol 2008;Death-18Death-1:6738
https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.10.673
8
[7] Ota K, Azuma K, Kawahara A, Hattori S,
Iwama E, Tanizaki J, et al Induction of PD-L1
Expression by the EML4 ALK Oncoprotein
and Downstream Signaling Pathways in Non
Small Cell Lung Cancer Clin Cancer Res
2015;21:4014
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0016
[8] Zhu X, Lang J Soluble PD-1 and PD-L1:
predictive and prognostic significance in
cancer Oncotarget; Vol 8, No 57 2017
[9] Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K,
Bhise K, Kashaw SK, et al PD-1 and PD-L1
Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer
Immunotherapy: Mechanism, Combinations,
and Clinical Outcome Front Pharmacol
2017;8:561 561
https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00561
[10] Hurst JH Cancer immunotherapy innovator
James Allison receives the 2015
Lasker~DeBakey Clinical Medical Research
Award J Clin Invest 2015;125:3732 6
https://doi.org/10.1172/JCI84236
[11] Gu D, Ao X, Yang Y, Chen Z, Xu X Soluble
immune checkpoints in cancer: production,
function and biological significance Journal
for ImmunoTherapy of Cancer 2018;6:132 https://doi.org/10.1186/s40425-018-0449-0 [12] Tsai KK, Zarzoso I, Daud AI 1 and PD-L1 antibodies for melanoma Hum Vaccin
https://doi.org/10.4161/21645515.2014.98340 9
[13] Sui H, Ma N, Wang Y, Li H, Liu X, Su Y, et
al Anti-PD-1/PD-L1 Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer: Toward Personalized Medicine and Combination Strategies J Immunol Res 2018;2018:6984948 6984948 https://doi.org/10.1155/2018/6984948
[14] Hu B, Jacobs R, Ghosh N Checkpoint Inhibitors Hodgkin Lymphoma and Non-Hodgkin Lymphoma Current Hematologic Malignancy Reports 2018;13:543 54 https://doi.org/10.1007/s11899-018-0484-4 [15] Ross K, Jones RJ Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma Clin Sci
https://doi.org/10.1042/CS20160894
[16] Kono K, Nakajima S, Mimura K Current status of immune checkpoint inhibitors for gastric cancer Gastric Cancer 2020;23:565
78 https://doi.org/10.1007/s10120-020-01090-4
[17] Krenzien F, Schmelzle M, Struecker B, Raschzok N, Benzing C, Jara M, et al Liver Transplantation and Liver Resection for Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma: Comparison of Long-Term Survivals Journal of Gastrointestinal Surgery 2018;22:840 8
https://doi.org/10.1007/s11605-018-3690-4 [18] Yao FY, Xiao L, Bass NM, Kerlan R, Ascher
NL, Roberts JP Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Validation of the UCSF-Expanded Criteria Based on Preoperative Imaging American Journal of Transplantation 2007;7:2587 96
https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2007.01965.x
[19] Li D-B, Si X-Y, Wang S-J, Zhou Y-M Long-term outcomes of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma after hepatectomy or liver transplantation: A systematic review and meta-analysis Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2019;18:12 8 https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2018.10.001 [20] Bodzin AS, Lunsford KE, Markovic D, Harlander-Locke MP, Busuttil RW, Agopian
VG Predicting Mortality in Patients Developing Recurrent Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation: Impact of Treatment Modality and Recurrence
Trang 6Characteristics Ann Surg 2017;266:118 25
https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000001
894
[21] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P,
Gane E, Blanc J-F, et al Sorafenib in
Advanced Hepatocellular Carcinoma N Engl
https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857
[22] Park JG Long-term outcomes of patients with
advanced hepatocellular carcinoma who
achieved complete remission after sorafenib
therapy Clin Mol Hepatol 2015;21:287 94
https://doi.org/10.3350/cmh.2015.21.3.287
[23] Yokoo H, Kamiyama T, Kakisaka T, Orimo T,
Wakayama K, Shimada S, et al [Efficacy of
Sorafenib for Extrahepatic Recurrence of
Hepatocellular Carcinoma after Liver
Resection] Gan To Kagaku Ryoho
2015;42:1497 9
[24] Weinmann A, Galle PR Role of
immunotherapy in the management of
hepatocellular carcinoma: current standards
and future directions Curr Oncol
2020;27:S152 64
https://doi.org/10.3747/co.27.7315
[25] Ono Y, Perez-Gutierrez A, Nakao T, Dai H,
Camirand G, Yoshida O, et al
Graft-infiltrating PD-L1(hi) cross-dressed dendritic
cells regulate antidonor T cell responses in
mouse liver transplant tolerance Hepatology
2018;67:1499 515
https://doi.org/10.1002/hep.29529
[26] Tanaka K, Albin MJ, Yuan X, Yamaura K,
Habicht A, Murayama T, et al PDL1 is
required for peripheral transplantation
tolerance and protection from chronic allograft
rejection J Immunol 2007;179:5204 10
https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.8.5204
[27] Zhang T, Fresnay S, Welty E, Sangrampurkar
N, Rybak E, Zhou H, et al Selective CD28
blockade attenuates acute and chronic
rejection of murine cardiac allografts in a
CTLA-4-dependent manner Am J Transplant
2011;11:1599 609
https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2011.03624.x
[28] Li W, Zheng XX, Kuhr CS, Perkins JD
CTLA4 Engagement is Required for Induction
of Murine Liver Transplant Spontaneous
Transplantation 2005;5:978 86
https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.00823.x
[29] Varkaris A, Lewis DW, Nugent FW Preserved
Liver Transplant After PD-1 Pathway Inhibitor
for Hepatocellular Carcinoma Am J
Gastroenterol 2017;112:1895 6 https://doi.org/10.1038/ajg.2017.387
[30] Biondani P, De Martin E, Samuel D Safety of
an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor in a liver transplant recipient Annals of Oncology 2018;29:286 7
https://doi.org/10.1093/annonc/mdx548 [31] Rammohan A, Reddy MS, Farouk M, Vargese
J, Rela M Pembrolizumab for metastatic hepatocellular carcinoma following live donor liver transplantation: The silver bullet?
https://doi.org/10.1002/hep.29575
[32] Dueland S, Guren TK, Boberg KM, Reims
HM, Grzyb K, Aamdal S, et al Acute liver graft rejection after ipilimumab therapy Annals of Oncology 2017;28:2619 20 https://doi.org/10.1093/annonc/mdx281 [33] DeLeon TT, Salomao MA, Aqel BA, Sonbol
MB, Yokoda RT, Ali AH, et al Pilot evaluation of PD-1 inhibition in metastatic cancer patients with a history of liver transplantation: the Mayo Clinic experience J Gastrointest Oncol 2018;9:1054 62 https://doi.org/10.21037/jgo.2018.07.05 [34] Spain L, Higgins R, Gopalakrishnan K, Turajlic S, Gore M, Larkin J Acute renal allograft rejection after immune checkpoint inhibitor therapy for metastatic melanoma Annals of Oncology 2016;27:1135 7 https://doi.org/10.1093/annonc/mdw130 [35] Alhamad T, Venkatachalam K, Linette GP, Brennan DC Checkpoint Inhibitors in Kidney Transplant Recipients and the Potential Risk of Rejection American Journal of Transplantation 2016;16:1332 3 https://doi.org/10.1111/ajt.13711
[36] Owonikoko TK, Kumar M, Yang S, Kamphorst AO, Pillai RN, Akondy R, et al Cardiac allograft rejection as a complication of PD-1 checkpoint blockade for cancer immunotherapy: a case report Cancer Immunol Immunother 2017;66:45 50 https://doi.org/10.1007/s00262-016-1918-2 [37] Spain L, Diem S, Larkin J Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors Cancer Treatment Reviews 2016;44:51 60 https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.02.001 [38] Kawakami H, Tanizaki J, Tanaka K, Haratani
K, Hayashi H, Takeda M, et al Imaging and clinicopathological features of nivolumab-related cholangitis in patients with non-small cell lung cancer Investigational New Drugs 2017;35:529 36
https://doi.org/10.1007/s10637-017-0453-0 [39] De Martin E, Michot J-M, Papouin B,
Trang 7Champiat S, Mateus C, Lambotte O, et al
Characterization of liver injury induced by
cancer immunotherapy using immune
checkpoint inhibitors Journal of Hepatology
2018;68:1181 90
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.01.033
[40] Zen Y, Yeh MM Hepatotoxicity of immune
checkpoint inhibitors: a histology study of
seven cases in comparison with autoimmune
hepatitis and idiosyncratic drug-induced liver
injury Modern Pathology 2018;31:965 73
https://doi.org/10.1038/s41379-018-0013-y
[41] Zhang D, Hart J, Ding X, Zhang X, Feely M,
Yassan L, et al Histologic patterns of liver
injury induced by anti-PD-1 therapy
Gastroenterology Report 2020;8:50 5
https://doi.org/10.1093/gastro/goz044
[42] Dogan N, Hüsing-Kabar A, Schmidt HH, Cicinnati VR, Beckebaum S, Kabar I Acute allograft rejection in liver transplant recipients: Incidence, risk factors, treatment success, and impact on graft failure J Int Med Res 2018;46:3979 90
https://doi.org/10.1177/0300060518785543 [43] Choudhary NS, Saigal S, Bansal RK, Saraf N, Gautam D, Soin AS Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know J Clin Exp Hepatol 2017;7:358 66
https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.10.003 [44] Immune checkpoint inhibitor, available at https://www.cancer.gov/publications/dictionar ies/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor n.d
