DO ON DINH CUA THUOC HIEN docx Kiểm nghiệm độ ổn định và tuổi thọ của thuốc 1 Mục tiêu và tiêu chẩn đánh giá độ ổn định của thuốc Nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm bốn mục tiêu chính tiêu ng phápNC.DO ON DINH CUA THUOC HIEN docx Kiểm nghiệm độ ổn định và tuổi thọ của thuốc 1 Mục tiêu và tiêu chẩn đánh giá độ ổn định của thuốc Nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm bốn mục tiêu chính tiêu ng phápNC.
Trang 1Kiểm nghiệm: độ ổn định và tuổi thọ của thuốc
1- Mục tiêu và tiêu chẩn đánh giá độ ổn định của thuốc
Nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm bốn mục tiêu chính:
dựng công thức, kỹ thuật
bào chế và bao gói
nghiệm cấp tốc triển sản phẩm
đinh tuổi thọ và điều kiện
bảo quản
ốc và dài hạn phát triển sản phẩm và
lập hồ sơ ĐK
g định bằng thực nghiệm
tuổi thọ thuốc
m định độ ổn định liên
quan đến công thức và
quy trình sản xuất
cấp tốc+ dài hạn Thuốc lưu hành trên thị
trường
Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc
● Độ ổn định hóa học:các tính chất hóa học(ĐT+ĐL) của các chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng
● Độ ổn đinh vật lý:+ nguyên liệu:các đặc điểm về:màu sắc, trạng thái tinh thể,
độ tan, điểm chảy…đạt giới hạn
+chế phẩm:màu sắc, độ ổn định, độ cứng, độ hòa tan…trong giới hạn
● Độ ổn đinh vi sinh:độ vô trùng/giới han nhiễm khuẩn phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn, nếu có chứa chất kháng khuẩn thì hàm lượng k vượt quá giới hạn cho phép
● Độ ổn đinh điểu trị: tác dụng điều trị của chế phẩm k thay đổi
Trang 2● Độ ổn định độc tính: độc tính của chế phẩm không được tăng lên trong quá trình bảo quản và lưu hành trên thị trường
2- Giải thích nguyên tắc xđ độ ổn định của thuốc:khi đánh giá độ ổn định của thuốc cần xem xét các yếu tố:
- Tính chất, đặc điểm của dược chất trong chế phẩm:
+dược chất tương đối ổn đinh:lấy 2 mẫu ở 2 lô
+dược chất kém bền/ít tài liệu công bố: lấy 3 mẫu ở 3 lô, tùy vào:
+Thử cấp tốc:thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với quy định; có thể thử ở nhiệt độ cao hơn trong t ngắn hơn(45-50độ C trong 3 tháng, độ ẩm 75%) +Thử dài hạn:năm 1: 3 tháng/1 lần; năm thứ 2:6 tháng/1 lần; từ năm thứ 3:
12 tháng/ 1 lần
Các mẫu phải đại diện cho quy trình sx
ở quy mô công nghiệp: +công thức ổn đinh: 1 lô/2 năm
+ công tức k ổn định:1 lô/ 1 năm +CT đã NC xong độ ổn định:3-5 năm/1 lần kiểm tra
Vùng khí hậu cho thuốc lưu hành: có 4 vùng khí hậu: tùy vùng mà có điều
kiện bảo quản cho thử dài hạn:
Trang 3(1) Ôn hòa
(2) Á nhiệt đới
(3) Nóng khô
(4) Nóng ẩm
- Tài liệu đã công bố lien quan đến độ ổn định của thuốc cần nghiên cứu.
Dược chất có ít tài liệu công bố thì lấy 3 mẫu ở 3 lô, thời gian thử kéo dài hơn 3
tháng so với quy định
⇨ Những yếu tố này quyết định đến số mẫu thử, thời gian và tần số thử nghiệm
● Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian để hoạt chất còn lại 90% so với giá trị ban đầu(C=90%C0)
- Với phản ứng phân hủy bậc 0: t1/2=C0/2k0
Tính được k0, thay vào pt: C= C0-t*k0 tính được t
- Với phản ứng bậc 1: k=0,693/(t1/2)
Tính đc k , thay vào công thức: k*t= lnC0- lnC tính đc t
Trang 4LƯU Ý: hằng số tốc độ k khác nhau ở các giá trị khác nhau, khi tính đc k ở các
nhiệt độ khác nhau thì tìm phương trình hồi qui giữa lnk và 1/T sau đó thay T(tính theo độ K=273.15+ độ C) để tìm k ở nhiệt độ cần tìm
Với pứ bậc 2:rất ít sử dụng
PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC
Mục tiêu
1 Trình bày các phản ứng định tính của các ion
2 Trình bày ứng dụng của phương pháp khối lượng và thể tích trong phép thử định lượng
3 Trình bày được mục đích, nguyên tắc, cách tiến hành và nêu 1 số ví dụ của phép thử giới hạn tạp chất
4 Trình bày được nguyên tắc và ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Trang 51 Các phản ứng định tính của các ion
Các phản ứng oxi-hóa khử, các phản ứng acid base( SGK 37, 38, 39, 40)
2 Trình bày ứng dụng phương pháp khối lượng và thể tích trong định lượng
3 Thử giới hạn tạp chất
a Mục đích
Thử độ tinh khiết thuốc nhằm xác định phẩm chất của thuốc Nếu thuốc càng tinh
khiết hiệu quả tác dụng càng cao
Khái niệm: xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tức là xác định xem các tạp chất
có vượt quá giới hạn cho phép hay không
Tác hại của tạp chất:
- Gây tác hại cho sức khỏe
Trang 6- Gây hiện tượng tương kỵ hóa học, ảnh hưởng tới bản chất hay độ bền vững của thuốc
- Một số tạp chất thúc đẩy xúc tác nhanh quá trình phân hủy thuốc
- Một số tạp chất biểu thị cho mức độ sạch của thuốc
- Giúp tìm biện pháp khắc phục
Các nguyên nhân gây tạp chất:
- Nguyên liệu hoặc phụ liệu or bán thành phẩm dùng để sản xuất thuốc chưa đủ độ tinh khiết
- Qui trình sản xuất đã qui định không được thực hiện nghiêm túc
- Ảnh hưởng của dụng cụ sử dụng
- Phương pháp sản xuất chưa tốt
- Trong quá trình bảo quản, các phản ứng phụ do nhiều yếu tố như: môi trường vấn đề vệ sinh, chất bảo quản… làm phát sinh tạp chất
- Do gian lận của người sản xuất
b Phương pháp xác định giới hạn tạp chất trong thuốc
Bằng các phản ứng có tính chất bán định lượng và thực hiện bằng phương pháp so
sánh
Phương pháp xác định:
Thường lấy 2 bình để thực hiện phản ứng:
- Bình 1: lấy 1 V dd thuốc đem thử
- Bình 2: lấy 1 V dd mẫu( dd mẫu là dd có chứa tạp chất cần thử với số lượng cho phép
Tiến hành song song phản ứng thử tạp chất với cùng một thuốc thử
So sánh kết quả ở 2 bình( thường là so màu hoặc so độ đục) từ đó xác định giới hạn
tạp chất cần thử có trong mẫu thuốc đem thử
Quy định:
- Nước, hc, tt không có tạp cần thử
- Pha dd mẫu phải chính xác
- Hai bình phản ứng để ss phải giống nhau
Trang 7- Phải cho thuốc thử vào 2 bình giống nhau về: t0, số lượng, V cuối
- Khi ss: độ đục nhìn từ trên xuống, màu thì nhìn ngang
Các bước tiến hành:
- Pha dung dịch thử và dung dịch chuẩn
o Pha dung dịch mẫu cần cân lượng chính xác chất tinh khiết của tạp
đó ( chất gốc) pha vào 1 V xác định theo tính toán ta sẽ được mẫu tạp chuẩn có nồng độ xác định
o Giả thiết mẫu đem kiểm tra có chứa một lượng tạp chất cho phép tối đa, từ đó tính hệ số pha loãng thích hợp, sau đó tiến hành pha theo tính toán này
- Chọn thuốc thử
- Phương trình phản ứng và dấu hiệu để ss
- Kết luận ( các trường hợp xảy ra)
Một số ví dụ
Xác định giới hạn tạp clorid
- Cho vào ống nghiệm: một ống đựng dd thử, một ống đựng dung dịch ion mẫu Cl- có nồng độ bằng nồng độ giới hạn
- Chọn thuốc thử AgNO3
- Phương trình phản ứng
- Dấu hiệu ss: độ đục
- Nếu ống 1 đục hơn ống 2 không đạt, nếu ống 2 đục hơn ống 1 đạt Giới hạn tạp kim loại nặng:
Phương pháp so sánh:
- Cho vào ống 1 đựng dung dịch thử, ống 2 đựng dung dịch ion mẫu chì có nồng độ giới hạn
- Chọn thuốc thử: DD thioacetamid
- Dấu hiệu ss: màu sắc
- Ống 1 đậm hơn ống 2 không đạt, ống 2 đậm hơn ống 1 đạt
- Tạp asen:
Trang 8As033- + 3Zn+ 9H+= Ash3↑ + 3Zn2+ + 3H20
asH3+ HgCl2 AsH2(HgCl), AsH(HgCl)2, As(HgCl)3, As2Hg3
As043-+I- As033-+ I2
I2+ Sn2+ I- + Sn4+
4 Chuẩn độ Acid-Base trong môi trường khan
Khái niệm acid base:
- Thuyết điện ly acid-base Arrhenius: acid phân ly thành H+ và gốc anion, base phân ly thành cation kim loại và
OH Thuyết proton của BronstedOH Lowry: acid có khả năng cho proton, base phần tử có khả năng nhận proton
- Thuyết lewis: acid có khả năng nhận cặp điện tử, base có khă năng cho cặp điện tử
- Thuyết acid-base tổng quát của Usanovich: sự tạo muối là tổng quan của các phẩn ứng acid-base đặc trưng
a Vai trò của dung môi
- Solvat hóa chất tan: dung môi có tính acid làm tăng tính base của chất tan
và ngược lại
- Tác động lên quá trình điện ly của cặp ion: các dung moi có ɛ lớn phần lớn tồn tại dạng ion tự do, các dung môi có ɛ nhỏ tồn tại ở dạng cặp ion
b Khái niệm Ph
Trong dung dung dịch nước ph=-lga+
Trong dung môi khan, tính Ph biểu kiến Ph=-lg ah2Svới aH2s+.as-= Ks
c Xác định điểm tương đương
- Chỉ thị màu pH: tím tinh thể, tím methyl, chỉ thị màu hỗn hợp…
- Chỉ thj đo thế: điện cực so sánh Calomen, AgCl, Điện cực chỉ thị, điện cực thủy tinh
- Yêu cầu: phải theo dõi sự biến đổi của điện thế, không phải của Ph, trung hòa dung môi trước khi chuẩn độ, xử lý điện cực chỉ thị phù hợp
d Ứng dụng trong kiểm nghiệm thuốc
Chất phân tích không hòa tan trong nước
Trang 9Sức acid, base quá yếu trong nước
Các acid, base đa chức có hằng số điện ly ít khác biệt nhau
lượng
acid
cid hữu cơ
xuất enol, imid,
sulfonamide
xuất phenol
hợp chất có tinh acid or
acid đa chức
in,DMF A, butanol
trong alcol, methylat kim loại kiểm, tetraakyl amoniumhydro xyd
benzoic, acid succinic ,a.sulfa mic,kali hydroph talat
C5H5N↔C5H5
N+HA
-5N+HA-+ KOH= K+A- + C6H5N+HOH
-lượng
base
hữu cơ
lkaloid và các base hữu cơ acetic
khan, alhydri
c acetic
O4
hydroph talat
2+CH3COOH
↔RNH3+CH3 COO
-3+ CH3COO-+HClO4=
RN+H3Cl-O4+ CH3COOH lượng
các
muối
thể là các anion propionat,
maleat… Có thể chuẩn
độ trực tiếp bằng HClO4