Microsoft Word ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC docx TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN LỚP ĐẠI HỌC DƯỢC 12B N4 HÀ DIỆU LY Sinh viên thực hiện Trần Thị Hồng Nhung Trần Đức Huy Nguyễn Thị Kim Trúc Nguyễn Thị Mỹ Nhân Nguyễn Yến Nhi Mai Thủy Tiên Võ Hồng Quân Đặng Dương Hiếu Nghĩa Cần Thơ , năm 2022 MỤC LỤC PHẦN 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Tại sao phải nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1 PHẦN 2 NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
BÁO CÁO
ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
Trần Thị Hồng Nhung Trần Đức Huy
Nguyễn Thị Kim Trúc Nguyễn Thị Mỹ Nhân Nguyễn Yến Nhi Mai Thủy Tiên
Võ Hồng Quân Đặng Dương Hiếu Nghĩa
Cần Thơ , năm 2022
Trang 2MỤC LỤC
PHẦN 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1
1.1.Tại sao phải nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1
1.2.Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1
PHẦN 2 NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 2
2.1.Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc 2
2.1.1 Độ ổn định hoá học 2
2.1.2 Yếu tố vật lý 5
2.1.3.Tương tác trong bào chế 7
2.1.3.1 Tương tác dược chất – tá dược 7
2.1.3.2 Tương kỵ dược chất - tá dược 10
2.3.1.3 Tương tác dược chất với dược chất 12
2.3.1.4 Tương tác tá dược với tá dược 13
PHẦN 3 KẾT LUẬN 15
Trang 3PHẦN 1 ĐẶT VẤN ĐỀ
1.1 Tại sao phải nghiên cứu độ ổn định thuốc?
Độ ổn định là yếu tố cốt lõi của chất lượng sản phẩm Độ ổn định được đánh giá dựatrên kết quả nghiên cứu một loạt các thử nghiệm hóa học, vật lý, vi sinh Nghiên cứu độ
ổn định nhằm bảo đảm sản phẩm luôn đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng khi được bảo quản
ở điều kiện xác định theo khuyến cáo
Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn địnhcủa một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng của thànhphẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành phẩm đó và bảo quản ở điềukiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định
1.2 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc?
- Xây dựng công thức, kĩ thuật pha chế và bao gói
- Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản
- Khẳng định bằng thực nghiệm tuổi thọ thuốc
- Thẩm định độ ổn định liên quan đến công thức và quy trình sản xuất
Trang 4PHẦN 2 NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
2.1 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc
Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độhoà tan, sự tách pha ) cũng như hoá học (sự tạo thành các chất phân huỷ có hoạt tínhmạnh) Sự kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô khuẩn có thể dẫn tới cácrủi ro
Đặc tính vật lý, hóa học và vi sinh của thành phẩm thuốc nhạy cảm với sự thay đổi trongquá trình bảo quản nên được kiểm soát cho đến hết hạn dùng trong khi sử dụng thuốc.Nếu có thể, các phép thử nên được thực hiện tại thời điểm giữa và cuối của hạn dùngtrong khi sử dụng thuốc (khi lượng thuốc cuối cùng còn trong đồ bao gói) Các chỉ tiêuđặc biệt, ví dụ như chất bảo quản (cả hàm lượng và hiệu lực) đối với dạng thuốc lỏng vàbán rắn, cũng cần được nghiên cứu
Trang 6Thủy phân Ester RCOR'
ROPO3MxROSO3MxRONO2
Trang 7Các chất ở ngoài ánh sángđược bảo vệ tốt hơn trong bóng tối
Dung dịch cồn Iot 10%
Các chất luôn ổn định vàbền vững với ánh sáng
Các chất chứa muối SắtII
Trang 8Các chất cần đặc biệt tránhánh sáng: làm thay đổi màu sắc, hình dạng tinh thể
Phenol và dược chất, diphenol, amin…
o-Nhiệt độ
Làm giảm nồng độ và tácdụng của thuốc
- Lorazepam: khi giữ thuốc ở nhiệt độ 36 độ Cthì nồng độ thuốc giảm 75%
Làm biến đổi hình thức cảm quan và thành phầnthuốc
Làm tăng tốc độ chuyển động phân tử, thay đổi trạng thải (nóng chảy thuốc đạn cao xoa, giảm
độ nhớt )Nhiệt độ hạ thấp cũng gây
những biến đổi bất lợi trênnguyên liệu hoặc thành phẩm
Dược phẩm chứa enzym, vikhuẩn sống bị hư hỏng ở <
0oCMột số dung dịch tiêm đóngống vẫn đảm bảo chất lượngkhi hạ thấp nhiệt độ, thậmchí đến
-43oCAdrenalin HCl 0,1%
- anhydrit phosphoric(P2O5), Natri dioxyd (Na2O2) hay kali kim loại,…
Trang 92.1.3. Tương tác trong bào chế
2.1.3.1 Tương tác dược chất – tá dược
*Dược chất:
- Nhiều dược chất thể hiện tính đa hình Mỗi một trạng thái tinh thể có một mứcnăng lượng tự do trạng thái cơ bản khác nhau và có sự khác nhau về hoạt tính hóahọc
+ Sự thủy phân: 5-nitroacetylsalicylic acid dạng tinh thể có nhánh (remified
Trang 10crystals) bền hơn dạng cột (column-sharped crystals)
+ Thủy phân trạng thái rắn: carbamazepin hình kim thủy phân nhanh hơn chùm(beam) và phiến lăng trụ (prismatic)
- Dược chất rắn có thể giảm độ ổn định hóa học do tác động cơ học như nghiền(thay đổi trạng thái tinh thể) Nghiền aspirin, tăng tốc độ phân hủy trong dạnghỗn dịch) Mối liên quan giữa độ ổn định, độ tan và thời gian nghiền của aspirin
đã được báo cáo Sự tăng độ tan là do thay đổi trạng thái tinh thể hơn là diện tích
bề mặt
- Ảnh hưởng của ẩm và độ ẩm lên dược chất rắn và bán rắn
- Sự phân hủy dược chất trong các hệ dị thể ở trạng thái rắn hoặc bán rắn, bị ảnhhưởng bởi ẩm Sự ảnh hưởng của ẩm và độ ẩm lên động học phân hủy của nhiềudược chất: ascorbic acid, thiamine salts, aspirin, vitamin A, ranitidinehydrochloride đã được báo cáo
- Tá dược: tính tương thích (compatibility) và không tương thích (incompatibility)với dược chất (kinh nghiệm, tài liệu)
- Cơ chế phức tạp, đa số trường hợp coi là chất phản ứng trực tiếp với dược chất.+ Tác động như chất xúc tác: Đường (sucrose, glucose) và amines vai trò là chấtxúc tác ái nhân (nucleophilic catalysis) lên sự phân hủy dược chất có nhóm esterhoặc amide
+ Tác động của ẩm hiện diện trong tá dược:
PVP và urea có thành phần ẩm cao khi tạo HPTR với aspirin làm tăng sựthủy phân, giảm độ ổn định Tá dược có lượng ẩm cao ảnh hưởng tới độ ổnđịnh viên
nén aspirin, viên nén ascorbic acids, phức bao urea-linoleic acid, bột dẫn xuấtcysteine, siro khô cephalexin
+ Silicagel chống ẩm cho ascorbic acid
Tỷ lệ thấp: giảm độ ổn định (Silicagel tham gia hoặc tạp của nó tham gia làm
Trang 11phân hủy)
Tỷ lệ cao: tăng độ ổn định (hấp phụ, giữ chặt ẩm
(entraped)) Tương tự với viên nén chứa aspirin và
colloidal silica
+ Viên nén thiamine HCl có chứa Mg stearate và MCC
chứa tối đa 5% nước
+ Tác động của trạng thái vật lý của nước trong tá dược
- Thay đổi tiểu vùng pH (đệm, nhóm chức gắn trên bề mặt)
+ Lomustine phân hủy nhanh hơn trong poly(d,l-lactide) microspheres so với trạng thái tinh thể tinh khiết
+ Oxazolam (rắn) gia tăng sự phân hủy khi có sự hiện diện MCC (-COOH) và ẩm
- Tá dược tác động lên sự phân hủy dược chất qua nhiều cơ chế khác hơn là thayđổi pH (stearate aspirin do thay đổi điểm chảy hơn là do pH; phân hủy KS β-lactam)
- Tá dược màu làm tăng sự oxy hóa và phân hủy quang học của dược chất(phenylbutazone và ascorbic acid) do tạo singlet oxygen tham gia vào phản ứngdây chuyền
- Ion kim loại trong tá dược hoặc tạp chất, xúc tác phản ứng oxy hóa và phân hủyquang học dược chất hoặc tạo phức với dược chất làm mất giảm tác dụng (phảnứng sắp xếp lại fosinopril bởi Mg2+)
- Chất diện hoạt làm giảm hoặc tăng phân hủy dược chất theo cơ chế phức tạp vàphụ thuộc nhiều yếu tố (Tác động của CTAB) lên động học thủy phân củaphenyl acetates and ethyl benzoates biến đổi tùy thuộc vào nhóm (amino, nitro, )thế trên vòng phenyl của các ester này Sự thủy phân kiềm acetylcholine giảm bởidodecyltrimethylammonium chloride (DTAC) – do phân tử thuốc chui vào phaseMicellar và được bảo vệ khỏi sự tấn công của OH- Sự tp kiềm của benzocaine bị
ức chế bởi cetyltrimethylammonium chloride (CTAC), trong khi indomethacin bị
ức chế bởi nonionic surfactants (ethoxylated lanolin) và anionic surfactants(sodium
dodecyl Sulfate) nhưng gia tăng bởi a cationic surfactant (CTAB) - Phospholipidliposome ảnh hưởng tới sự phân hủy thuốc (tốc độ thủy phân của procain basegiảm với sự hiện diện liposome – do chui vào liposome, thay đổi nồng độ chấtphản ứng)
Trang 12- TD tạo phức bao CDs gia tăng độ ổn định dược chất.
- Một số polymer ảnh hưởng đến độ ổn định DC theo các cơ
chế khác nhau (HPMC giảm phân hủy Prostaglandin E)
- Một số tá dược có tác động tối thiểu nào đó lên độ ổn định dược chất
fluocinolone acetonide cream bền hơn trong nước
2.1.3.2 Tương kỵ dược chất - tá dược
Tá dược Tương kỵ
Lactose và các đường Phản ứng Maillard, Claissen-Schmidt xúc tác phản ứng
phân hủyCellulose VTT Hấp thụ nước, DC base, phản ứng Maillard, khi tạo hạt
ướt
Croscamellose sodium Hấp thụ DC có tính base yếu
Sodium starch glycolate Hấp thụ DC có tính base yếu
Tinh bột Có nhóm -CHO đầu mạch Phản ứng với HC aminSilic đioxy dạng keo khan Là acid Lewis, có thể hấp thụ DC
Cyclodextrin Giảm tác dụng của chất sát khuẩn
Polysorbat Có thể bị Oxh, giảm tác dụng của chất sát khuẩn
Các sulfit Dể mất SO2, tương kỵ với adrenalin, dexamethason,
cloramphenicol, ciplastin, paraben, PMAPolymethacrylates Magnesi stearat
CAP Muối sắt, acid mạnh, kiềm mạnh, tác nhân Ox mạnh
Trang 13Bao bì - Phải chọn những bao bì kín, và
phải chọn bao bì thích hợp chotừng loại
- Sử dụng những loại bao bì cókhả năng cách nhiệt
- Chỉ đóng khoảng 97% thểTích chất lỏng để tránh hiệntượng thuốc giãn nở gây ra hiệntượng bật nút
- Các loại tinh dầu và dung môi hữu
cơ như benzen, aceton, ether, haycloroform
- Styrofo, chất dẻo xốp, hay cao suVới những chất lỏng có thể tíchthay đổi theo nhiệt độ: thuốc tiêm,dung dịch truyền,
Thấm ẩm - Ảnh hưởng của độ ẩm cao lên
dạng bào chế rắn đóng gói trongbao bì có khả năng hút ẩm
Polyvinyl chiorid (PVC), chaipolyethylen tỷ trọng thấp (LDPE),chai polyethylene tỷ trọng cao(HDPE) hoặc thuỷ tinh với nútpolypropylen
Không ẩm - Cần chú ý đến khả năng thẩm
khác nhau của các loại nguyênliệu bao bì khác nhau, từ đó cầnphải cụ thể hoá các thông sốnhư độ dày của nguyên liệu và
hệ số thấm
- Ống tiêm thuỷ tinh, vỉnhôm/nhôm, chai polyethylene tỷtrọng cao (HDPE) hoặc chai thuỷtinh với nút kim loại hoặc HDPE
Ảnh hưởng của
bao bì đến dược
chất
-Nguyên liệu là thành phầnchính của bao bì tiếp xúc trựctiếp với thuốc, quyết định chấtlượng bao bì thành phẩm và do
đó có tác động, ảnh hưởng đếnchất lượng thuốc
- Nhôm (bột nhôm, màng nhômtạo vỉ bấm, vỉ xé, tuýp kem, mỡ),polyme (màng PVC, chai, lọnhựa), thủy tinh (lọ, ống), cao su(nút), keo dính, mực in, chấtmàu
Trang 142.3.1.3 Tương tác dược chất với dược chất
a
Phản ứng trao đổi:
Xuất hiện vẩn đục , kết tửa trong dung dịch do
+ Phản ứng trao đổi ion Khi phối hợp các muối tan có các kim loại kiềm thổ: Ca, Mg…với các muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat Cách khắc phục:
- Tăng thêm lượng dung môi một cách thích hợp để hoà tan hợp chất mới tạo thành doơhản ứng trao đổi
- Thay thế một trong số các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao đổibằng cácdược chất khác có tác dụng dược lý tương tự nhưng không gây tương kỵ
- Nếu không áp dụng được 2 biện pháp trên nên chế thành 2 dung dịch rtiêng để đảm bảohiệu quả điều trị
+ Phản ứng trao đổi phân tử Gặp khi thiết lập công thức phối hợp các muối kiềm củaacid hữu cơ yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế phẩmmàu mang tính acid …vơia các acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric… Có thể khắcphục: điều chỉnh pH hay thay thế dược chất có tính acid bằng một dược chất khác trungtính có tác dụng dược lý tương tự
c
Do quá trình oxy hoá khử
Do phối hợp trong cùng mọt chế phẩm các chất có khả năng oxy hoá với các chất khử hay dược chất dế bị oxy hoá do tá dược và môi trường
Qúa trình xẩy ra có thể nhanh chóng hay từ từ nên sẽ làm thay đổi tính chất của chế phẩm Biện pháp khắc phục:
Tránh sự tiếp súc trực tiếp giữa 2 dược chất, hay dược chất với tá dược có tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá và ngược lại
Thay thế các hợp phần trong đơn hay công thức có khả năng gây tương kỵ
Đưa thêm vào thành phần chất có khả năng chống oxy hoá không có tác dụng dược lý riêng
Trang 15Áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm hạn chế tới mức tối đa quá trình oxy hoá khửd.
Phản ứng thuỷ phân Phản ứng thuỷ phân trong dược chất có thể kéo theo cơ chế ionhay phân tử trong điều kiện nhất định, nhất là khi gặp nước, hơi nước, môi trườngkiềm, các mem làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kếttủa và hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng các sản phẩm của phản ứng thuỷ phân
2.3.1.4 Tương tác tá dược với tá dược
Ngày nay, tá dược dùng trong sản điều chế và sản xuất rất phong phú, đặc biệt người taquan tâm nhiều tới các tá dược dập thẳng Tuy nhiên, việc sử dụng một hay hỗn hợp tádược cho một hoặc một hỗn hợp được chất nào đó cần phải được nghiên cứu một cách
cụ thể Bởi vì có thể xảy ra tương tác hoặc tương kỵ giữa các tá dược với nhau làm chosinh khả dụng của thuốc giảm, hoặc thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu
Có thể tham khảo thông tin về tương tác, -Tác dụng đối kháng, mất tác dụng chính củaTheophyllin - Propranolol là tăng nồng độ Theophyllin => Tăng tác dụng phụ nguy hiểmcủa Theophyllin khả năng phản ứng có thể xảy ra của một tá dược dùng trong viên nén,viên nang trong bảng sau:
Tá dược Khả năng tương tác và tương kỵ
Tinh bột Có thể tạo phức với benzocaine, acid o-hydroxvbenzoin acid
salicylic, phẩm màu, iod borax, natri laurylsulphat…
Lactose Biến dần sang màu nâu với các amin bậc 1,2
D* mannitol Tạo phức với một số kim loại (Fe,Al,Cu)
Carrageenan (polymer
của galactose có 20 – 30
% suliat)
Với ion Ca++ tạo muối ít tan, có thể phản ứng với các action
đa điện tích, kết tủa protein lưỡng tính
Acid alginic Với các dược chất và tá dược khác có tính kiềm
Natri alginat Với dẫn chất của acridin, tím tinh thể, thuỷ phân phenyl nitrat
và acetat; muối calci, alcol với nồng độ trên 5% kim loạinặng, chất điện ly nồng độ cao, ví dụ: dung dịch NaCl trên5%
Avicel (cellulose vi tinh
thể)
Chất điện ly, các polymer cation
Trang 16Na CMC (natri carboxy
methyl cellulose)
Dung dịch acid mạnh, muối tan của sắc và kim loại khác, gôm xanthin, cation 3 hoá trị, caction 2 hoá trị (Mg, Zn, Hg).Tạo phức với một số alkaloid, kháng sinh, tương kỵ với protein trong sữa
EC (ethylcellulose) Sáp, các paraiin
Trang 17PHẦN 3 KẾT LUẬN
Qua môn học Độ ổn định thuốc của cô Hà Diệu Ly giúp chúng em hiểu rõ hơn về quátrình sản xuất và đăng kí thuốc, thực hành cách tính trên Excel về thời hạn sử dụngthuốc theo C% của 3 lô, và thời gian 6 tháng cũng như điều kiện nghiên cứu độ ổn địnhcấp tốc khi cần thiết Biết cấp nhìn vào bao bì cấp 1 hoặc cấp 2 mà phân biệt được hạn
sử dụng thuốc, cách bảo quản
Chúng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Hà Diệu Ly đã luôn nhiệt tình giảng dạychúng em trong suốt khoảng thời gian quý báu vừa qua Cám ơn cô đã luôn hướng dẫn,giải đáp những thắc mắc và truyền đạt những kinh nghiệm thực tế cũng như những nhậnxét, góp ý để chúng em có thể hoàn thành tốt phần bài tập, học hành và hoàn thiện bàibáo cáo của mình, giúp bản thân cải thiện mỗi ngày, nâng cao kiến thức hiểu biết trở nênrộng rãi hơn
Chúng em xin chân thành cảm ơn!