TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO MÔN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ĐỀ TÀI CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Cán bộ hướng dẫn PGS TS Hà Diệu Ly LỚP ĐH DƯỢC 12B NHÓM 3 1 NGUYỄN VIỆT THÙY 2 THÁI HỒNG ÂN 3 NGUYỄN THANH LUẬN 4 TRẦN HUỲNH NHƯ 5 VƯƠNG DIỄM MY 6 NGUYỄN THỊ KIM DUYÊN 7 ĐẶNG QUANG TRÍ 8 TRẦN PHÚ CƯỜNG Cần Thơ,2022 ( 2 ) CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1 Đặc vấn đề Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của thành phẩm thuốc Thuốc kém ổn.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
…@&
BÁO CÁO MÔN: ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
ĐỀ TÀI: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
Cán bộ hướng dẫn:
PGS.TS.Hà Diệu Ly
LỚP: ĐH DƯỢC 12B NHÓM 3:
1 NGUYỄN VIỆT THÙY
2 THÁI HỒNG ÂN
3 NGUYỄN THANH LUẬN
4 TRẦN HUỲNH NHƯ
5 VƯƠNG DIỄM MY
6 NGUYỄN THỊ KIM DUYÊN
7 ĐẶNG QUANG TRÍ
Trang 28 TRẦN PHÚ CƯỜNG
Cần Thơ,2022
Trang 3CHƯƠNG I TỔNG QUAN
1 Đặc vấn đề:
- Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của
thành phẩm thuốc Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, sự tách pha ) cũng như hoá học (sự tạo thành các chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô khuẩn có thể dẫn tới các rủi ro
- Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắc nghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay công thức bào chế có vấn đề về độ ổn định
- Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập.Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định.Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN
là điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%)
2 Mục tiêu:
- Hướng dẫn này đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định đối với các thành phẩm thuốc, tuy vậy vẫn có sự linh hoạt trong những hoàn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù và các đặc tính của các thành phẩm được đánh giá Hướng dẫn này cũng có thể sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa trên các số liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu
Trang 4II CÁC YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG
YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH
Hóa học: Phản ứng
- Oxy hóa
- Thủy phân
- Oxy hóa alcol, trong
đó bao gồm cả quá trình
dehydro hóa tạo thành
aldehyde và tiếp theo aldehyde bị oxy hóa tạo thành acid cacboxylic
Với alcol bậc 2 sự oxy hóa ban đầu tạo thành ceton và sau đó tiếp tục oxy hóa mạnh mẽ sẽ gây
ra sự đứt gãy mạch cacbon tạo thành hỗn hợp các acid cacboxylic
có số cacbon nhỏ hơn alcol ban đầu Còn alcol bậc 3 tương đối bền vững với các tác nhân oxy hóa
Mặt khác có thể coi quá trình oxy hóa alcol
là quá trình để hydro hóa alcol.
- Thường xảy ra với các thuốc có gốc: ester, amid, lacton, lactam, imid
+ Một số thuốc thủy phân ngay ở dạng tinh thể, đặc biệt khi nhiệt và
ẩm tăng cao như aspirin
+ Vết muối kim loại → tăng thủy phân
+ Dung dịch: bản chất dung môi, pH môi
RCH OH RCHO - RCOOH
R CO-R R-CHOH-R LRCOOH-R COOH
Quá trình này không có tính chọn lọc, hiệu suất phản ứng không cao
Trang 5- Khử nước
trường ảnh hưởng tốc độ phản ứng thủy phân
+ Acid/base làm tăng thủy phân → dùng hệ đệm (phosphat, borat, citrat) để đưa về pH tối ưu
+ Giới hạn nước trong thuốc tác động chính đến sự thủy phân → sử dụng dung môi khan thân nước để thay thế nước (có tác dụng làm môi trường đậm đặc và hút nước để hạn chế thủy phân); sử dụng thuốc rắn
Chất khử (hay tác nhân khử) là một nguyên tố hóa học hay một hợp chất trong các phản ứng oxy hóa khử có khả năng khử một chất khác.
Để thực hiện điều đó nó
trở thành chất bị oxy hóa, và vì thế nó là chất cho điện từ trong phản ứng ôxi hóa khử Chất
khử đồng thời cũng là chất bị oxi hóa
2Mg (rắn) + O2 → 2Mg2+ (rắn) + 2O2
Trang 6- Khử COOH
- Đồng phân
- Đặc tính hóa học
Tính axit: làm đổi màu chất chỉ thị là quỳ tím thành đỏ hồng Tác dụng với các kim loại hoạt động
+ Tác dụng với rượu tạo hợp
chất este và nước (xúc tác H+)
Chất nhạy cảm ánh sáng: hấp thu năng lượng lớn → trao đổi năng lượng cho phân tử khác
Độ ổn định ở điều kiện dài hạn:
+ Bảo quản sau 60 tháng
ở nhiệt độ 30˚C/độ ẩm tương đối 75% không có ảnh hưởng gì đáng kể lên tính độ ổn định hóa học của thành phẩm thuốc Riêng chỉ tiêu
“tạp chất hữu cơ” chỉ có
sự biến đổi rất nhỏ
Phenolthiazin, Anthracene,…gặp ánh sáng → có màu → sẫm màu
+ Amphotericin B, Furosemide, Tetracylin,…gặp ánh sáng → biến đổi tác dụng sinh học
Nồng độ p-aminophenol dưới 0,005% + Hàm lượng paracetamol đã không thay đổi đáng kể sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 60 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lô
- Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc:
+ Bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc không ảnh hưởng đến độ ổn định hóa học
+ Hàm lượng paracetamol đã không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu của các lô
* Ví dụ:VIÊN NÉN PARACETAMOL
500 MG ÉP TRONG VỈ PVC
Vật lý:
Trang 7- Ánh sáng
- Nhiệt độ
Tác hại của ánh sáng Làm thay đổi màu sắc của thuốc và hóa chất Làm phân hủy nhiều loại thuốc và một số loại hóa chất
Làm cho các dụng cụ cao su và chất dẻo bị phai màu, trở nên cứng
và giòn hơn
Ảnh hưởng của nhiệt độ cao
Về phương diện vật lý:
nhiệt độ cao sẽ làm mất hơi nước, kết tinh một
số thuốc và làm kết tinh một số thuốc dạng thể lỏng như cồn hay tinh dầu long não,… Nhiệt
độ cao cũng làm hư hỏng một số thuốc như cồn thuốc, cao thuốc hay một số loại kháng sinh,
Về phương diện hóa học: nhiệt độ cao làm một số phản ứng hóa học xảy ra nhanh hơn
Về phương diện sinh vật: khi nhiệt độ cao, độ
ẩm sẽ làm cho vi sinh vật phát triển nhanh hơn, làm hư hỏng thuốc
và dụng cụ y tế
Ví dụ: Với sản phẩm chứa vitamin C, chất này khi bị tác động bởi ánh sáng sẽ dần dần chuyển sang màu vàng do ánh sáng xúc tác quá trình oxy hóa vitamin C
Ví dụ: Tetracycline (kháng sinh) ở nhiệt độ không thích hợp, bị phân hủy thành dihydro-tetracycline sẽ độc với thận Penicilline (kháng sinh) nếu bị phân huỷ có thể gây dị ứng thuốc
Ví dụ: Độ ẩm và nhiệt độ cao làm mềm gelatin và ngăn cản sự cứng hóa trong quá trình tạo khuôn viên thuốc
Trang 8- Độ ẩm Độ ẩm cao sẽ gây hư
hỏng các loại thuốc cũng như các hóa chất
dễ hút ẩm như các loại muối kiềm, các viên bọc đường hay các viên nang
Gây ra tình trạng vón cục và ẩm mốc thuốc bột
Làm giảm hay làm loãng nồng độ một số chất có trong thuốc bao gồm: siro, glycerin, hay acid sulfuric…
Phá hủy một số loại thuốc tạng liệu như cao gan hay men,…
Tạo ra một số phản ứng hóa học và tỏa nhiệt mạnh như anhydrit phosphoric (P2O5), Natri dioxyd (Na2O2) hay kali kim loại,…
Gây ra phản ứng thủy phân của thuốc, và hóa chất như alkaloid,
Làm mất tác dụng của một số loại kháng sinh
và nội tiết tố,…
Làm han gỉ các dụng cụ kim loại hoặc tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển mạnh
Làm hư hỏng gói bao thuốc, hay làm hư hỏng dược liệu thảo mộc và
Ví dụ: Độ ẩm và nhiệt độ cao làm mềm gelatin và ngăn cản sự cứng hóa trong quá trình tạo khuôn viên thuốc
Ví dụ: Dạng dung dịch thường sẽ có độ
ổn định kém do các phản ứng thủy phân, oxy hóa, tạo phức… dễ xảy ra, các vi khuẩn, nấm mốc cũng dễ phát triển hơn Hoặc với dạng viên sủi, sản phẩm rất dễ bị biến tính và hỏng trước tác động của độ ẩm không khí
Ví dụ: Trong môi trường ẩm aspirin thuỷ phân dần thành acid salicylic và acid acetic, có mùi như dấm; nhiệt làm tăng tốc độ thuỷ phân
Trang 9một số loại băng gạc,…
– Sự ảnh hưởng của độ
ẩm thấp Nếu môi trường bảo quản có nhiệt độ thấp thì rất dễ gây ra tình trạng
hư hỏng một số thuốc hay một số dụng cụ y tế
Làm cho một số muối tinh khiết bị mất nước như Na2SO3.10H2O, hay MgSO4.7H2O,…
Tương tác bào chế
- Dược chất Để đảm bảo hiệu lực
điều trị của dạng thuốc trong suốt quá
trình bảo quản, sử dụng, ngoài những biện pháp
kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc còn phải cho thêm vào các chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm Bao bì
- Thấm ẩm Khi sử dụng bao bì hút
ẩm để đóng gói, cần phải cân nhắc độ ổn định của chất đựng bên trong dưới điều kiện độ
ẩm cao Độ ẩm có thể có các ảnh hưởng không mong muốn đến độ ổn định hoá học (ví dụ một
số kháng sinh có thể bị thuỷ phân) và độ ổn định vật lý (ví dụ tốc độ hoà tan có thể thay đổi)
Cần chú ý đến khả năng thấm khác nhau của các loại nguyên liệu bao bì khác nhau, từ đó cần
Trang 10- Không thấm
- Ảnh hưởng của bao
bì đối với dược
chất
thông số như độ dày của nguyên liệu và hệ số thấm
Ngăn chặn sự xâm nhập của độ ẩm ảnh hưởng đến chất lượng của vật liệu đóng gói và bao bì
để có biện pháp bảo vệ nhất định
Do bao bì dược phẩm (đặc biệt là bao bì cấp 1) ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của sản phẩm do các tương tác giữa bao bì và hoạt chất như: có thể phóng thích các thành phần hóa học
từ bao bì vào thuốc, thôi các bụi có thể nhìn thấy
và không nhìn được từ bao bì, sự hấp thu hay hấp phụ các thành phần
Bao bì từ HDPE: Được trùng hợp từ ethylen CH2=CH2 ở áp suất khí quyển với nhiệt độ 700C HDPE được cấu tạo bởi đa số các chuỗi polyetylene thẳng được xếp song song, mạch thẳng của monomer có nhánh rất ngắn và số nhánh không nhiều Tính chất: Chống thấm nước tốt, tính chống thấm chất béo tốt nên được dùng làm vật chứa đựng như chai, lọ với độ dày khác nhau
để đảm bảo độ cứng vững của bao bì theo khối lượng chứa đựng, nắp của một số loại chai lọ thủy tinh hoặc plastic
- Bao bì từ PE: Polietilen là một hợp
chất hữu cơ (poly) gồm nhiều
nhóm etylen CH2-CH2 liên kết với nhau bằng các liên kết hydro nội phân tử Polietilen được điều chế bằng phản ứng trùng
hợp các monome etylen (C2H4) Tính chất: Polietilen màu trắng, hơi trong, không dẫn điện và không dẫn nhiệt, không cho nước và khí thấm qua, được dùng làm túi, màng bọc,
Trang 11của thuốc, gây phản ứng hóa học giữa thuốc và vật liệu đóng gói, sự biến đổi của bao bì khi tiếp xúc với thuốc, không hạn chế được sự ảnh hưởng của quá trình tiệt trùng trên bao bì,…
Do đó, việc lựa chọn bao bì dùng trong dược phẩm phải rất nghiêm ngặt và cần phải nghiên cứu độ ổn định của dược chất bên trong bao bì cấp 1 dựa trên các yếu tố: đáp ứng cho sự ổn định, toàn vẹn và không tương kỵ của hoạt chất;
phù hợp với đường sử dụng và phương pháp tiệt trùng…Việc sản xuất, quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều cần phải thực hiện như đối với nguyên liệu…và đảm bảo không
rò rỉ, không cho thuốc khuyếch tán hay thẩm thấu, có độ chịu đựng cơ học cho việc cầm lấy hay vận chuyển, không
bị biến đổi hay biến dạng khi tiếp xúc với thuốc và mặt khác phải bảo vệ đuợc sản phẩm thuốc khỏi tác dụng của ánh sáng, độ ẩm, sự oxy hóa, không gây nhiễm sinh học, tránh bể vỡ …
Qui trình sản xuất Tá dược được sử dụng
trong kỹ thuật bào chế, sản xuất các dạng thuốc
Trang 12chủng loại, nguồn gốc
Tá dược ảnh hưởng tới quá trình giải phóng, hấp thu của dược chất từ dạng thuốc, vì vậy phải
có những thông tin cần thiết, nhất là những tương tác, tương kỵ có thể xảy ra giữa tá dược với nhau hoặc tá dược với dược chất có trong thành phần của dạng thuốc
Điều kiện bảo quản Một thành phẩm thuốc
phải được đánh giá ở những điều kiện bảo quản (với sự dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt và nếu có thể,
độ nhạy cảm với ẩm hoặc khả năng mất dung môi của thành phẩm
Các điều kiện bảo quản
và thời gian nghiên cứu
đã chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở và sử dụng sau này
Vận chuyển Cần vận chuyển theo
đúng điều kiện bảo quản, phương tiện vận chuyển phân phối thuốc được quy định tại Nguyên tắc “Thực hành tốt phân phối thuốc” ban hành kèm theo Thông tư 48/2011/TT-BYT