Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm thuốc. Xác định tuổi thọ của thuốc, từ đó đưa ra đề xuất về hạn dùng của thuốc. Thiết kế nghiên cứu, tần số thử nghiệm, điều kiện theo dõi, điều kiện bảo quản, hệ thống bao bì, nắp đậy

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA

THUỐC

Các từ viết tắt trong bài

• NCE : Chất hoá học mới.

• BIOTECH : Các sản phẩm công nghệ sinh học.

• MaV : Những thay đổi chính.

• MiV : Những thay đổi nhỏ.

I Đặt vấn đề

 Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ,

đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xácđịnh mà trong khoảng thời gian đó chế phẩm thuốc vẫnđạt được các đặc tính kỹ thuật như đã ghi trong tiêuchuẩn của chế phẩm đó

 Độ ổn định là một yếu tố quan trọng của chất lượng, độ

an toàn và hiệu lực của chế phẩm thuốc Một chế phẩmthuốc không ổn định có thể gây ra các biến đổi về mặtvật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, sự tách pha, )cũng như các biến đổi về đặc tính hoá học (sự hìnhthành các chất phân huỷ có nguy hại cao) Sự không ổnđịnh về mặt vi sinh học của một chế phẩm thuốc vôkhuẩn cũng rất nguy hiểm

 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một loạt các thửnghiệm để đảm bảo độ ổn định của một chế phẩmthuốc, đó là khả năng duy trì các chỉ tiêu chất lượng củachế phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợpcho chế phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập

II Mục tiêu

 Hướng dẫn này dự định đưa ra những nội dung tổngthể nghiên cứu độ ổn định có tính cốt lõi nhằm đáp ứngyêu cầu đối với các chế phẩm thuốc, tuy vậy vẫn có sựlinh động trong những hoàn cảnh thực tế khác nhau, cóxem xét đến tính khoa học riêng biệt và các đặc tính củacác chế phẩm được đánh giá, cũng như làm thế nào để

sử dụng các số liệu về độ ổn định đã thu được từ nghiêncứu tổng thể trên để dự kiến khoảng thời gian thửnghiệm lại hoặc tuổi thọ

III Phạm vi

 Hướng dẫn này chứa đựng những thông tin phải đệ

trình trong đơn xin phép lưu hành các chế phẩm thuốc

ở các nước ASEAN (mà theo phân loại của tổ chức Y

Tế Thế Giới là các nước thuộc vùng khí hậu III và IV),bao gồm cả những mẫu qui trình nghiên cứu độ ổnđịnh, mẫu báo cáo và việc ngoại suy số liệu, đã đượcnêu trong các phụ chương

 Những chế phẩm thuốc được nêu ra trong hướng dẫn

này là các thuốc NCE và generic Nghiên cứu độ ổnđịnh áp dụng đối với các chế phẩm sinh học và côngnghệ sinh học phải được tiếp cận khác với các chấthoá học thuần túy

IV Thiết kế:

1 Yêu cầu chung:

Việc thiết kế nghiên cứu độ ổn định của các chế phẩm cần được dựa trên hiểu biết về bản chất và các tính chất của dược chất và dạng phân liều.

2 Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng:

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng cần được thực hiện tối thiểu với một lô chế phẩm thuốc đầu tiên nếu thích hợp Những điều kiện chuẩn để thử nghiệm

độ ổn định đối với ánh sáng được mô tả

3 Lựa chọn lô thử:

 Khi đệ trình form các số liệu thử độ ổn định phải

được chuẩn bị đầy đủ cho các lô thuốc có cùngmột công thức bào chế và cùng dạng phân liềutrong hệ thống bao bì kín dự kiến được lưu hànhtrên thị trường

 Đối với các dạng phân liều bình thường (ví dụ

các dạng thuốc rắn phân liều giải phóng nhanh,dung dịch) và khi các dược chất là các chất bềnvững, thì có thể chấp nhận số liệu về độ ổn địnhxác định tối thiểu trên 2 lô ở qui mô pilot

 Đối với các dạng phân liều tới hạn (ví dụ các

dạng thuốc giải phóng kéo dài) hoặc đối với cácdược chất không bền vững, thì số liệu về độ ổnđịnh phải được xác định trên 3 lô đầu tiên Haitrong số 3 lô đó ít nhất cũng phải ở qui mô pilot,

lô thứ 3 có thể ở qui mô nhỏ hơn

Qui trình sản xuất đã áp dụng cho những lô thuốcđầu tiên phải là qui trình sẽ áp dụng cho các lô sảnxuất và phải cho ra sản phẩm có cùng chất lượng vàđạt cùng tiêu chuẩn như sản phẩm dự định lưuhành.

Khi có thể, các lô chế phẩm thuốc có thể được sảnxuất từ các lô nguyên liệu dược chất khác nhau

Các nghiên cứu độ ổn định phải được thực hiện đốitrên mỗi hàm lượng riêng biệt và kích cỡ bao bì củachế phẩm thuốc, trừ khi áp dụng thử nghiệm theo ôtrống hoặc theo ma trận

Các số liệu hỗ trợ khác có thể được đưa ra

4 Tiêu chuẩn chất lượng (Thông số thử nghiệm):

 Danh mục các thông đối cho mỗi dạng phân liều được liệt kê sau đây được xem là hướng dẫn về các loại thử nghiệm phải được thực hiện trong một nghiên cứu độ

ổn định Nhìn chung, đối với tất cả các dạng phân liều cần phải đánh giá: hình thức, hàm lượng và các sản phẩm phân huỷ.

 Danh mục các thử nghiệm đưa ra đối với mỗi dạng phân liều không có nghĩa là mọi thử nghiệm đã liệt kê đều phải đưa vào qui trình theo dõi độ ổn định đối với một chế phẩm cá biệt (ví dụ, thử nghiệm về mùi chỉ nên tiến hành khi cần thiết và với lý do an toàn cho người phân tích) Hơn nữa, cũng không có nghĩa là mỗi một thử nghiệm đã liệt kê đều phải thực hiện tại mọi thời điểm theo dõi.

 Định hướng bảo quản chế phẩm, như để thẳng đứng hay lật ngược cũng cần ghi rõ trong qui trình thử nếu ở

đó có sự biến đổi của bao bì/nắp đậy, thông thường để sản phẩm thẳng đứng.

 Thử nghiệm đối với nang mềm gelatin cầnđánh giá về hình thức nang, màu sắc, mùi củaphần chứa trong nang, định lượng, các sảnphẩm phân huỷ, độ hoà tan, độ nhiễm khuẩn,

3 Nhũ tương:

 Việc đánh giá cần bao gồm hình thức (kể cả sự tách pha), màu sắc, mùi, định lượng, các sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, độ nhiễm khuẩn, hàm lượng chất bảo quản, kích thước trung bình

và sự phân bố của pha phân tán.

4 Dung dịch và hỗn dịch uống:

 Việc đánh giá cần bao gồm hình thức (kể cả sự hình thành kết tủa, độ trong đối với dung dịch), màu sắc, mùi, định lượng, các sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, độ nhiễm khuẩn và hàm lượng chất bảo quản.

 Thêm vào đó, đối với hỗn dịch cần đánh giá khả năng tái phân tán, các tính chất lưu biến, kích thước trung bình và sự phân bố của các tiểu phân Sau khi bảo quản, mẫu của các hỗn dịch cần định lượng theo chỉ dẫn ghi trên nhãn (chẳng hạn như lắc kỹ trước khi dùng).

5 Bột pha thành dạng lỏng khi uống:

 Bột pha thành dạng lỏng khi uống cần được đánh giá về hình thức, màu sắc, mùi, độ ẩm, và thời gian pha thành dạng lỏng.

 Các sản phẩm đã pha thành dạng lỏng (dung dịch và hỗn dịch) cần đánh giá như đã nêu ở mục dung dịch và hỗn dịch để uống sau khi chuẩn bị như đã ghi trên nhãn, quá thời gian sử dụng đã được ấn định tối đa

6 Thuốc hít có van định liều và thuốc phun mù qua mũi:

được đánh giá về hình thức (bao gồm chất chứa, bao bì,

một bình thuốc theo ghi trên nhãn đạt được độ đồng đều

nhiễm khuẩn, sự phân phối của van, các chất chiết/ chất

thử nghiệm cần để thẳng đứng, lật ngược và nằm ngang.

phận của van và chất chứa trong bình cần được đánh giá bằng kính hiển vi đối với các tiểu phân lớn và sự thay đổi

hoặc sự thoái hoá của vòng đệm có thể ảnh hưởng không tốt đến chế phẩm thuốc.

7 Thuốc xịt mũi: Dung dịch và hỗn dịch

 Đánh giá độ ổn định của dung dịch hay hỗndịch thuốc mũi có gắn bơm định liều cần baogồm: hình thức, màu sắc, độ trong đối vớidung dịch, định lượng, các sản phẩm phânhuỷ, hàm lượng chất bảo quản và chất chốngoxy hoá, giới hạn nhiễm khuẩn, pH, tiểu phân

lạ, độ đồng nhất về hàm lượng dược chất mỗilần xịt, số lần xịt có sự đồng nhất về lượng xịt

ra của một đơn vị đóng gói Sự phân bố kíchthước giọt hoặc tiểu phân, giảm khối lượng,

sự phân phối của bơm, soi kính hiển vi đối vớihỗn dịch, vật thể lạ, các chất chiết / chất thôi

ra từ các thành phần của bao bì, nắp, bơmbằng chất dẻo và cao su

8 Các chế phẩm dùng tại chỗ, thuốc nhãn khoa và tai:

da.

thức, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH, khả năng

tiểu phân (đối với hỗn dịch, khi có thể), định lượng, các sản phẩm phân huỷ, nồng độ chất bảo quản và chất chống oxy hoá (nếu có), giới hạn nhiễm khuẩn / độ vô khuẩn và giảm khối lượng (khi thích hợp).

tai (như kem, thuốc mỡ, dung dịch và hỗn dịch) cần tiến

chỗ cần bao gồm: hình thức, định lượng, các sản phẩm

độ phun, giới hạn nhiễm khuẩn, kiểu xịt, hàm lượng nước,

9 Thuốc đạn:

Thuốc đạn cần đánh giá về hình thức, màu sắc,định lượng, các sản phẩm phân huỷ, kích thướctiểu phân, phạm vi biến dạng, độ hoà tan (ở 370C)

và giới hạn nhiễm khuẩn

10.Thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVPs):

Thuốc tiêm thể tích nhỏ bao gồm một loạt các chếphẩm tiêm như thuốc tiêm, thuốc để pha tiêm, hỗndịch thuốc tiêm, hỗn dịch để pha tiêm và nhũtương tiêm

Đánh giá các chế phẩm thuốc tiêm cần bao gồm:hình thức, màu sắc, định lượng, hàm lượng chấtbảo quản (nếu có), các sản phẩm phân huỷ, kíchthước tiểu phân, pH, độ vô khuẩn và chất gây sốt

Nghiên cứu độ ổn định đối với các chế phẩm thuốc

để pha tiêm cần tiến hành: hình thức, độ trong, màu sắc, thời gian pha lại, và hàm ẩm Độ ổn định của các chế phẩm thuốc để tiêm cũng cần đánh giá sau khi pha lại theo như ghi trên nhãn Những thông số đặc trưng cần được kiểm tra vào những khoảng thời gian thích hợp trong thời hạn sử dụng tối đa của chế phẩm đã pha, được bảo quản đúng điều kiện đã ghi trên nhãn, nên bao gồm: hình thức, độ trong, mùi, màu sắc, pH, định lượng (hiệu lực), chất bảo quản (nếu có), các sản phẩm phân huỷ, độ vô khuẩn, chất gây sốt và kích thước tiểu phân.

Ngoài các thống số như đã nêu ở mục thuốc tiêm và thuốc để pha tiêm, việc nghiên cứu độ ổn định đối với thuốc tiêm hỗn dịch và thuốc để pha hỗn dịch tiêm cần theo dõi thêm: phân bố kích thước tiểu phân, khả năng phân tán lại và tính chất lưu biến.

 Nghiên cứu độ ổn định của các chế phẩm nhũtương thuốc tiêm, ngoài các thông số như đãnêu đối với thuốc tiêm, cần tiến hành theo dõithêm: sự tách pha, độ nhớt, kích thước giọttrung bình và sự phân bố của pha phân tán.

11 Thuốc tiêm thể tích lớn(LVPs):

 Đánh giá các chế phẩm thuốc tiêm thể tíchlớn cần bao gồm: hình thức, màu sắc, địnhlượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có),các sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân,

pH, độ vô khuẩn, chất gây sốt, độ trong và thểtích

12.Hợp dịch thuốc:

 Đối với bất kỳ chế phẩm thuốc nào hoặc chất pha loãng nào định dùng để thêm vào chế phẩm thuốc khác rất có thể có tương kỵ Trong những trường hợp như vậy, chế phẩm thuốc đã ghi nhãn là được dùng bằng cách thêm vào chế phẩm thuốc khác (như thuốc tiêm, dung dịch xông hít) cần phải đánh giá về độ ổn định và mức độ tương hợp trong hợp dịch với các chế phẩm thuốc khác hoặc với chất pha loãng cả khi để thẳng đứng, lật ngược/ nằm ngang, nếu được phép.

 Qui trình thử độ ổn định với các thử nghiệm thích hợp cần được tiến hành vào các thời điểm 0, 6 đến 8 và

24 giờ hoặc phù hợp với khoảng thời gian sử dụng đã

dự kiến ở nhiệt độ bảo quản/ sử dụng đã nêu Các thử nghiệm cần thực hiện là hình thức, màu sắc, độ trong, định lượng, sản phẩm phân huỷ, vật thể, tương tác với bao bì / nắp đậy/ dụng cụ và độ vô khuẩn Cũng cần có số liệu đánh giá về sự phân huỷ bởi ánh sáng.

13.Băng dán qua da:

 Hình thức và tốc độ giải phóng in vitro.

14.Các sản phẩm đông khô:

sản phẩm thuốc đã pha , pH, hàm lượng nước và tốc độ tạo thành dung dịch.

thời điểm đầu và thời điểm kết thúc (có nghĩa là 0, 3, và 6

đây (dựa trên kinh nghiệm phát triển) là các kết quả nghiên cứu cấp tốc có xu hướng phản ánh gần đúng sự biến đổi đáng kể về các tiêu chuẩn theo dõi Tăng thêm thử nghiệm cần được thực hiện bằng cách thêm số mẫu ở thời điểm kết

(R).

trống, trong đó tần số thử nghiệm được giảm đi hoặc một số yếu tố không nhất nhiết phải thử nghiệm ở mọi thời điểm; xem

Điều kiện Các chế phẩm Tần số thử

Theo dõi thực (Real

Time)

NCE, generic, MaV và MiV

0, 3, 6, 9, 12, 24 tháng, hàng năm và thời điểm hết hạn dùng

Cấp tốc (Accelerated) NCE, generic,

0, 1, và 3 tháng

6 Điều kiện bảo quản:

Trường hợp chung

Nói chung, một chế phẩm thuốc phải được đánh giádưới những điều kiện bảo quản (với sự chịu đựngthích hợp) đó là phép thử nghiệm về tính ổn địnhvới nhiệt và nếu có thể áp dụng được ,độ nhạy cảmvới hơi ẩm hoặc khat năng mất dung môi Các điềukiện bảo quản và thời gian nghiên cứu đã chọn phải

đủ bao quát việc bảo quản, chuyên chở và sử dụngsau đó (ví dụ sau khi pha hoặc sau khi pha loãngnhư đã ghi ở trên nhãn)

Thử nghiệm độ ổn định của chế phẩm sau khi phahoặc sau khi pha loãng (nếu áp dụng) phải đượcthực hiện để cung cấp thông tin cho việc ghi nhãncủa chế phẩm về điều kiện bảo quản, khoảng thờigian sử dụng của sản phẩm sau khi đã pha hoặc saukhi đã pha loãng Thử nghiệm này phải được thựchiện trên sản phẩm đã pha hoặc đã pha loãng vớikhoảng thời gian sử dụng dự kiến dựa trên các lôđầu tiên như là một phần của các thử nghiệm độ ổnđịnh ở thời điểm đầu và ở thời điểm kết thúc, và nếucác số liệu theo dõi tuổi thọ dài hạn chưa có đủtrước khi đệ trình , thì tại thời điểm kết thúc các sốliệu này sẽ được bổ sung Nói chung, thử nghiệmnày không cần làm lại đối với các lô đã cấp phép.

Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện ở điều kiệnbảo quản là 300C + 20C và độ ẩm tương đối là 70% +5% đối với nghiên cứu thực trong khoảng thời gian 12tháng và 400C + 20C, độ ẩm tương đối là 75% + 5%đối với nghiên cứu cấp tốc trong khoảng thời gian 6tháng.

Thử nghiệm thực phải được theo dõi tiếp với chu kỳthử nghiệm thích hợp trong khoảng thời gian dài hơn

12 tháng đủ bao phủ tuổi thọ Các số liệu nghiên cứutiếp theo phải được đệ trình lên cơ quan có thẩmquyền khi xem xét cấp số đăng ký

Có thể sử dụng số liệu thu được từ điều kiện bảoquản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng của việc chuyênchở ngắn ngày trong nhưng điều kiện vượt ra ngoàiđiều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điềukiện có thể xảy ra khi chuyển chở bằng tàu biển)

Các số liệu tập hợp thêm trong thời gian xem xétcấp đăng ký phải được trình lên cơ quan có thẩmquyền nếu được yêu cầu.

Các điều kiện bảo quản khác có thể cho phép nếu có

lý do chính đáng, ví dụ như các trường hợp dưới đây:

Các chế phẩm thuốc nhạy cảm với nhiệt phảiđược bảo quản ở điều kiện nhiệt độ thấp hơn vànhiệt độ đó chính là nhiệt độ bảo quản dài hạnđược chọn lựa

Các chế phẩm có các thành phần hoạt chấtkém bền hơn và các công thức không thích hợpcho việc nghiên cứu thí nghiệm khi bảo quản ởnhiệt độ nâng cao (ví dụ các thuốc đạn) thì cầnnghiên cứu độ ổn định thực trong thời gian dàihơn

Việc xem xét đặc biệt cần được đưa ra đối với các chế phẩm có biến đổi về vật lý hoặc thậm chí cả về hoá học ở điều kiện nhiệt độ bảo quản thấp hơn, ví dụ như hỗn dịch hoặc nhũ tương có thể lắng cặn hoặc tách kem, dầu và các chế phẩm bán rắn có thể có độ nhớt tăng cao.

Khi áp dụng điều kiện nhiệt độ thấp hơn, thì thử nghiệm cấp tốc trong 6 tháng phải được tiến hành ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản thực đã chọn tối thiểu là 15 0 C (và điều kiện về độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó) Ví dụ, Một chế phẩm được bảo quản dài hạn ở điều kiện lạnh, thì thử nghiệm cấp tốc phải được thực hiện ở 25 0 C + 2 0 C, độ ẩm tương đối là 60% + 5% Các điều kiện thử nghiệm thực đã lựa chọn phải được phản ánh trên nhãn và tuổi thọ (ngày hết hạn).

Đối với các chế phẩm thuốc NCE

Nghiên

cứu

Điều kiện bảo quản Khoảng

thời gian tối thiểu

Số lô thử (đề cập tới việc chọn các lô)

Thực Nhiệt độ 300C + 20C

Độ ẩm tương đối 70% + 5%

12 tháng Tối thiểu 3

Cấp tốc Nhiệt độ 400C + 20C

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

6 tháng Tối thiểu 3

Đối với các chế phẩm generic, MaV và MiV

Nghiên

cứu

Điều kiện bảo quản Khoảng thời

gian tối thiểu

Số lô thử (đề cập tới việc chọn các lô)

Độ ẩm tương đối 70% + 5%

12 tháng, kéo dài đến 24 tháng hoặc theo tuổi thọ dự kiến của chế phẩm

Tối thiểu 2 đối với dạng bào chế qui ước

và dược chất bền vững Tối thiểu 3 đối với dạng bào chế kiểm soát giải phóng hoặc dược chất kém bền vững

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

Nếu nghiên cứu độ ổn định được thực hiện ở nhiệt

độ và/ hoặc độ ẩm thấp hơn, thì tuổi thọ được chấp nhận sẽ ngắn hơn và không quá 2/3 hạn dùng đã

số liệu minh chứng cho hạn dùng đã dự kiến, thì số liệu đó có thể được xem xét.