Bài giảng bạch cầu cấp môn huyết học

Máu ngoại vi - Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm; - Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm; công thức bạch cầu thườn

BẠCH CẦU CẤP

1 ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính Đặc

trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít (tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào ác tính sẽ dẫn đến hai hậu quả:

(1) Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; (2) Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm ngấm vào các cơ quan làm tăng thể tích các cơ quan như gan, lách, hạch

to, phì đại lợi, đau xương

Chia nhóm thành

• Bạch cầu dòng tuỷ (Acute Myeloid

Leukemia) hay gặp ở người lớn.

• Bạch cầu cấp nguyên bào lympho (Acute Lymphoid Leukemia) hay gặp ở trẻ em.

DỊCH TỄ HỌC

 Bệnh BCC là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%, trong đó BCC dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3% Tại Mỹ, BCC dòng tủy chiếm tỷ lệ khoảng 1,2% các bệnh ung thư. 

 Trẻ em: 76% BCC dòng lympho (ALL)

 Người lớn: 80% BCC dòng tủy (AML)

 LXMc dòng lympho, nam giới gặp nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ chênh lệch khá rõ nét là 1,9/1, còn nhóm LXMc dòng tủy, tỷ lệ này là 1/1

 Tuổi trung bình của nhóm LXMc dòng lympho là 30,98 trong đó 60,8%

là dưới 30 tuổi, tuổi trung bình của các bệnh nhân LXMc dòng tủy là 44,3

NGUYÊN NHÂN

Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh LXMc vẫn chưa được xác định một cách chính xác Yếu tố

di truyền, thuốc, yếu tố môi trường, virus được

đề cập đến như là những yếu tố nguy cơ gây bệnh.

1 Yếu tố di truyền

•Yếu tố gia đình: 

Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở những đứa con có bố hoặc mẹ mắc bệnh BCC

Trong hai trẻ sinh đôi cùng trứng, nếu một trẻ mắc bệnh thì khả

năng mắc bệnh của trẻ thứ hai là 25%, thường xảy ra dưới 2 tuổi, liên tiếp trong cùng một năm và thường cùng một loại BBC.

•Bệnh di truyền

  Tỷ lệ mắc bệnh BCC trong nhóm các bệnh di truyền như Down,

Klinefelter, Fanconi cao hơn so với nhóm không có các bệnh di

truyền Tỷ lệ mắc bệnh BCC của quần thể bệnh nhân Down cao gấp 10 lần so với quần thể không mắc HC Down

Theo một số tác giả, thì sự phát triển của bệnh BCC ở những người mắc bệnh lý di truyền là cả một quá trình gồm nhiều giai đoạn

Những biến loạn gen làm cho các NST trở nên kém bền vững và dễ dẫn đến những biến loạn thứ phát.

2 Yếu tố môi trường

• Tia xạ: Tỷ lệ mắc bệnh BCC trong nhóm những nạn nhân sông sót sau vụ

nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với nhóm

chứng Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng tia xạ trong điều trị một số bệnh lành tính như viêm khớp

dạng thấp, viêm cột sông dính khớp, u tuyến giáp cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh BCC

• Các chất hoá học: Việc sử dụng thường xuyên các chất hóa học như

benzen, thorotrast, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư., làm cho nguy cơ xuất hiện BCC tăng cao Tỷ lệ mắc bệnh BCC của công nhân các ngành như cao su, thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn 80 với công nhân các ngành khác

• Virus: hiện nay cũng đã có những bằng chứng xác nhận mối liên quan gián

tiếp giữa BCC và virus: giữa HTLV1 (human T cell leukemia virus 1) và bệnh lơ-xê-mi/u lympho tế bào T, giữa virus Epstein- Barr và BCC thể L3 hoặc u lympho Burkitt

• Cuối cùng là những bệnh BCC xuất hiện sau các bệnh máu ác tính khác như hội chứng tăng sinh tủy ác tính, đa u tủy xương và Waldenstrom, suy tủy xương vô căn

CƠ CHẾ SINH BỆNH HỌC

Cơ chế sinh bệnh của bệnh LXMc hiện nay vẫn chưa được xác định rõ Đa số các tác giả trên thế giới đều cho rằng sinh bệnh học của LXMc gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc thể kiểu biến đoạn hoặc chuyển đoạn

Các biến loạn nhiễm sắc thể này dẫn đến rối loạn trong quá trình tổng hợp các prôtêin tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu, dẫn đến ức chế các quá trình này và gây ra bệnh

Nguyên nhân xâu xa của những biến loạn này chính là các yếu tố nguy cơ mà đã được đề cập đến trong phần trên.

NGUYÊN N HÂN

xúc tia xạ liều cao, tiếp xúc benzen (nghề

nghiệp), hóa trị bệnh ác tính, virus

NGUYÊN N HÂN

xúc tia xạ liều cao, tiếp xúc benzen (nghề

nghiệp), hóa trị bệnh ác tính, virus

Red blood cells White blood cells

Platelets

Hematopoietic

Stem Cell

Acute Leukemia

Tế bào ác tính

(-) tạo máu bình thường

Phì đại cơ quan ngoài tủy Suy tủy

Thâm nhiễm cơ quan

Tăng sinh nhiều

Lâm sàng

Tùy theo từng bệnh nhân và từng thể bệnh có thể gặp 1 triệu chứng,

một số hay đầy đủ các biểu hiện lâm sàng sau:

1 Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần với các biểu hiện da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, nhịp tim nhanh Mức độ thiếu máu thường không cân xứng với tình trạng xuất huyết do cơ chế chủ yếu gây thiếu máu ở đây là giảm tổng hợp hồng cầu trong tủy

xương

2 Hội chứng xuất huyết: xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da và niêm

mạc (chấm, nốt, đám, mảng xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân răng…) có thể ở các tạng (xuất huyết đường tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục, não - màng não )

3 Hội chứng nhiễm trùng: sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da

4 Hội chứng thâm nhiễm: gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, thâm

nhiễm da, đau xương, thâm nhiễm thần kinh trung ương với các dấu hiệu thần kinh khu trú

• Biểu hiện toàn thân: mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt,

chán ăn, đau các xương dài, ức, sườn (25%), đau

xương khớp nhất là các khớp lớn, sốt, giảm cân, toàn thân suy sụp.

• Biến chứng khác:

- Triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu

- Triệu chứng do ly giải tế bào khối u

Cận lâm sàng

1 Máu ngoại vi

- Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình

thường, hồng cầu lưới giảm;

- Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể

bình thường hoặc giảm; công thức bạch cầu

thường thấy giảm các tế bào máu trưởng thành

và gặp một tỷ lệ tế bào non - ác tính (tế bào

blast),

- Số lượng tiểu cầu thường giảm.

2 Tủy xương:

Tuỷ đồ: là xét nghiệm quyết định chẩn đoán Hình ảnh thường gặp là

tăng cao một loại tế bào non ác tính có hình thái khá đồng nhất Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính ≥20% các tế bào có nhân trong tủy xương hoặc máu ngoại vi Số lượng tế bào tuỷ thường tăng (có thể bình thường, ít khi giảm), các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào non ác tính

Sinh thiết tuỷ xương: được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ

không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào

Hoá học tế bào: Nhuộm hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử dụng: periodic acid-Schiff (PAS), sudan đen, peroxidase và esterase (đặc hiệu

và không đặc hiệu)

• Các tế bào non của dòng bạch cầu hạt, dòng mono thường âm tính đối với PAS trong khi đó tất cả các tế bào non của dòng lympho dương tính mạnh dưới dạng hạt tạo thành những vòng tròn đồng tâm một cách đặc trưng Thể tiền tuỷ bào β (romyelocyte) cũng dương tính với PAS nhưng lan tỏa nhạt Các tế bào thuộc dòng hổng cầu cũng cho phản ứng dương tính với PAS ở dạng hạt nhưng lan tỏa Như vậy PAS được sử dụng để phân biệt giữa LXMc dòng lympho và dòng không phải lympho

• Đối với peroxydase: các tế bào non của dòng bạch cầu hạt cho phản ứng dương tính trong khi đó dòng hồng cầu, mono, mẫu tiểu cầu và lympho cho phản ứng âm tính

• Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tự peroxydase nhưng sudan thường cho phản ứng dương tính mạnh hơn với peroxydase do vậy phương pháp này có thể giúp chúng ta chẩn đoán phân loại trong một số trường hợp mà peroxydase dương tính yếu

• Phương pháp esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán LXMc dòng mono vì các tế bào thuộc dòng mono cho phản ứng dương tính mạnh và bị

ức chế bởi sodium fluorid

Tủy đồ bình thường

Tủy đồ bệnh bạch cầu cấp

3 Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn của tế bào non - ác tính:

• Sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện

những dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương Các dấu ấn này được gọi tên là các CD

(cluster of differentiation - cụm biệt hóa)

• Dấu ấn miễn dịch tế bào thay đổi tùy theo độ

biệt hóa và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế bào blast thuộc các dòng khác nhau.

 Phương pháp này rất có giá trị để chẩn đoán phân loại, đặc biệt trong những trường hợp tế bào lơ-xê-mi là những tế bào non rất kém biệt hoá đều cho phản ứng âm tính hoặc dương tính yếu đối với các phương pháp nhuộm hoá học tế bào (15%)

 Các tế bào lơ-xê-mi thuộc dòng tủy sẽ phản ứng dương tính với các kháng nguyên CD33 hoặc CD14

 Các tế bào thuộc dòng lympho B dương tính vối CD19, CD20, CD10, HLA-DR, TdT; dòng T dương tính với CD2, CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD10, TdT(terminal deoxynucleotidyl

transferase) CD10 được gọi là kháng nguyên chung của dòng lympho

4 Xét nghiệm di truyền tế bào phát hiện bất thường nhiễm sắc thể và gen

Trong LXM cấp gặp khá nhiều dạng bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen, trong đó có những đột biến

NST và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn

đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh

Ví dụ NST Philadelphia và/hoặc gen bcr-abl trong

LXM lympho cấp, chuyển đoạn t(15;17) và/hoặc gen PML/RARα trong LXM cấp thể tiền tủy bào.

Cận lâm sàng

Một số đột biến NST và gen thường gặp và có ý nghĩa tiên lượng được mô tả dưới đây:

Đột biến NST trong LXM tủy cấp:

Tiên lượng tốt: t(8;21), t(15;17), hoặc inv(16);

Tiên lượng trung bình: công thức NST bình thường, +8, -Y,+6;

Tiên lượng xấu: -7, -5, tổn thương đồng thời nhiều NST (≥3NST)

Đột biến gen trong LXM lympho cấp

Một số đột biến gen gặp trong tế bào non ác tính tương đối đặc hiệu trong chẩn đoán cũng như có giá trị tiên lượng bệnh Các đột biến thường gặp bao gồm:

Đột biến gen FLT3 (FLT3-ITD) có tiên lượng xấu;

Đột biến gen CEBPA đi kèm thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm dài hơn Đột biến gen NPM đi kèm với đáp ứng điều trị tốt hơn

Đột biến gen MLL (MLL-PTD) có tỷ lệ đáp ứng điều trị tốt hơn

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen

Xét nghiệm khác

•  Acid uric,  LDH.

• DIC: TP, APTT kéo dài, fibribogen giảm, FDP tăng.

Phân biệt AML & ALL

 Hình thái học tế bào

 Hóa tế bào

 Miễn dịch tế bào

Chẩn đoán thể bệnh LXM cấp dựa vào các bảng phân loại của WHO và FAB

Phân loại FAB của các nhà huyết học Pháp, Mỹ và Anh

cơ bản dựa trên hình thái tế bào blast, có sử dụng

đặc điểm nhuộm hóa học tế bào Theo bảng phân

loại này, LXM cấp được chia ra thành LXM tủy cấp và lympho cấp LXM tủy cấp có 8 thể (M0-M7) LXM

lympho cấp có 3 thể (L1-L3)

Phân loại AML theo FAB

• M0: Bạch cầu cấp dòng nguyên tủy bào biệt hóa tối thiểu

(Myeloblastic leukemia with minimal differentiation)

• M1: Bạch cầu cấp dòng nguyên tủy bào không trưởng thành

(Myeloblastic leukemia with without maturation)

• M2: Bạch cầu cấp dòng nguyên tủy bào trưởng thành

(Myeloblastic leukemia with maturation)

• M3: Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào

Phân loại ALL theo FAB

• L1: nguyên bào lympho kích thước nhỏ đồng đều, bào tương hẹp (85%)

• L2: nguyên bào lympho kích thước lớn, kích thước không đồng đều, bào tương nhiều hơn, hạt nhân rõ

(14%)

• L3: nguyên bào lympho kích thước lớn hơn, bào

tương rộng, bắt màu kiềm, nhiều không bào Giống

tế bào lymphoma (Burkitt lymphoma) (1%)

Chẩn đoán dưới nhóm AML theo WHO(2008) (bổ sung thêm các

đặc điểm khác như dấu ấn miễn dịch, bất thường NST và gen)

AML with recurrent genetic translocations

AML với t(8;21)(q22; q22); RUNX1-RUNX1T1

AML với inv(16)(p13q22) hay t(16;16)(p13; q22); CBFB-MYH11 (M4Eo)

AML với t(15;17)(q22; q12); PML-RARA (1)

AML with t(9;11)(p22; q23); MLLT3-MLL (2)

AML with t(6;9)(p23; q34); DEK-NUP214

AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21; q26.2); RPN1-EVI1

AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13; q13); RBM15-MKL1

Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính với những thay đổi liên quan đến loạn sản tủy

U tủy liên quan đến liệu pháp

AML, không đặc hiệu khác

AML với biệt hóa tối thiểu (M0)

AML với chưa trưởng thành (M1)

AML với trưởng thành (M2)

Acute myelomonocytic leukaemia (M4)

Acute monocytic leukaemia (M5)

Acute erythroid leukaemia (M6)

Acute megakaryocytic leukaemia (M7)

Acute basophilic leukaemia

Tăng sinh tủy cấp với xơ tủy (xơ hóa tủy xương cấp, xơ cứng tủy xương cấp)

Chẩn đoán dưới nhóm ALL

- Tiền tiền T (L1,L2)

- T trưởng thành (L1,L2)

 TdT(+), CD3 bề mặt (-), CD4/CD8(+/+ hoặc -/-) TdT(+), CD3 bề mặt (+), CD4/CD8(+/- hoặc -/+)

Chẩn đoán phân biệt

- Phản ứng giả lơ xê mi: người bệnh có biểu hiện nhiễm trùng nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50

G/L), có hiện tượng non hóa của tế bào bạch cầu dòng hạt (tỷ lệ tế bào non tương đối thấp, thường khoảng từ 5%

đến dưới 20%), không có sự tăng sinh ác tính dòng bạch cầu trong tuỷ xương Khi hết nhiễm trùng, số lượng bạch cầu dần trở về bình thường 

- Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS): đây là một nhóm bệnh lý tiền LXM Đa số bệnh lý MDS sẽ tiến triển thành LXM cấp 

- Đôi khi cũng cần phân biệt LXM cấp với một số bệnh máu khác như tan máu, giảm tiểu cầu, suy tủy, u lympho ác tính.

TIÊN LƯỢNG AML

– >100 x 109/L tiên lượng xấu

• Xấm lấn hệ thần kinh trung ương: tiên lượng xấu

• Hình thái tế bào:

– có Auer rods: tiên lượng tốt

– M5, M6, M7: tiên lượng xấu

• Miễn dịch tế bào:

– CD13, CD14, CD34 (+): tiên lượng xấu

– > 2CD dòng lympho tiên lượng xấu

• Bất thường nhiễm sắc thể:

– t(15;17), t(8;21): tiên lượng tốt

– t(9;12), trisomy 8: tiên lượng xấu

TIÊN LƯỢNG ALL

– >100 x 109/L: tiên lượng rất xấu

• Hạch to > 3cm: tiên lượng xấu

• Lách to quá rốn: tiên lượng xấu

• U trung thất: tiên lượng xấu

• Xâm lấn thần kinh trung ương: tiên lượng xấu

• Miễn dịch tế bào

– Tế bào B trưởng thành: tiên lượng rất xấu

– Tế bào T: tiên lượng xấu

– Markers dòng tủy (+): tiên lượng xấu

• Bất thường nhiễm sắc thể: chuyển đoạn nhiễm sắc thể tiên lượng xấu

ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu: tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn

Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:

 Neutrophil > 1,5x109/L

 SLTC >100 x 109/L

 Tủy Mật độ tế bào gần bình thường

Tỷ lệ BC non trong tủy <5%, các dòng tế bào trong tủy phát triển

và trưởng thành bình thường

Phương pháp điều trị

• Hóa trị liệu

• Ghép tủy xương

Hematopoietic

Stem Cell Chemotherapy

Một số thuốc điều trị AML

Nguyên lý ghép tủy xương là: Dùng hóa trị liệu mạnh (tử liều) kết hợp xạ trị toàn thân để hủy diệt toàn bộ tủy tạo huyết ác tính của người bệnh Tiếp theo, truyền các tế bào tạo huyết bình thường vào cho bệnh nhân, để tái tạo sự tạo huyết.

Nếu việc ghép tủy không thể thực hiện được trong lần lui bệnh đầu tiên thì tiến hành ghép tủy trong lần lui bệnh lần 2

Nếu không có người cho tương hợp hay máu cuốn rốn thì tiến hành ghép tủy tự thân.

  Ghép tế bào gốc đồng loại từ người cho (dị

ghép)

Thời gian sống khỏi bệnh

• Hóa trị liệu : sống không bệnh sau 3 năm 25 – 50%

• Ghép tủy : sống không bệnh sau 3 năm 38 – 63% – Trẻ em

• Hóa trị liệu : sống không bệnh sau 5 năm 57 – 71%

Disease-free survival (DFS)

Điều trị hỗ trợ

1 Chứng tăng bạch cầu quá mức: được xác định khi

bạch cầu >100G/l Khi bạch cầu cao >100G/l sẽ gây

ra biến chứng tắc mạch, xuất huyết.

2 Phòng và điều trị hội chứng tiêu u

3 Phòng và chống nhiễm trùng

4 Chống xuất huyết do giảm tiểu cầu

5 Thiếu máu