Bài giảng thiếu máu tan máu môn huyết học

Các bất thường của hồng cầuCác rối loạn màng hồng cầu mắc phải Giảm phosphate máu Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm Hồng cầu hình miệng bẩm sinh Hồng cầu hình bầu dục di truyền Hồng cầu

THIẾU MÁU TAN MÁU

Thiếu máu tan máu là hiện tượng giảm ngắn đòi sống hồng cầu do tăng phá huỷ hồng cầu Đời sống hồng cầu ngắn (dưới 120 ngày) nên số lượng hổng cầu bị tiêu huỷ tăng lên nhiều gây thiếu máu nhanh chóng, tuỷ xương tăng sinh mạnh để bù lại tình trạng thiếu máu.

ĐỊNH NGHĨA

Tan máu có thể là cấp tính, mạn tính hoặc theo đợt Tan máu có thể là ngoại mạch, nội mạch, hoặc cả hai.

Thiếu máu tan máu cấp là thiếu máu tan máu xảy ra nhanh và cấp tính gây giảm đột ngột lượng hemoglobin và các triệu chứng mất bù của một tình trạng thiếu máu nặng

Nguyên nhân

Phân loại NGUYÊN NHÂN tan máu:

1 Ngoại sinh: do yếu tố bên ngoài hồng cầu, thường là mắc phải

2 Nội sinh: do bất thường tại hồng cầu; thường do di truyền

Rối loạn ngoại sinh

Nhiễm khuẩn Babesia sp/Bartonella bacilliformis/Plasmodium falciparum/P malariae/P vivax

Chấn thương cơ học bệnh nhân sau mổ sửa các tật ở van tim hoặc các lỗ thông, thiếu máu tán huyết vi mạch do DIC hoặc hội

chứng thiếu máu tán huyết urê huyết cao.

Tăng hoạt hệ thống liên võng nội mô Cường lách

Các bất thường của hồng cầu

Các rối loạn màng hồng cầu

mắc phải

Giảm phosphate máu Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm Hồng cầu hình miệng

bẩm sinh

Hồng cầu hình bầu dục di truyền Hồng cầu hình cầu di truyền Hồng cầu hình miệng di truyền

Rối loạn tổng hợp hemoglobin

Bệnh Hb C Bệnh Hb E Bệnh Hb S-C Bệnh hồng cầu hình liềm Thalassemia

Rối loạn chuyển hóa của hồng cầu

Thiếu pyruvate kinase: Các khiếm khuyết về con đường Meyerhof

Embden-Thiếu G6PD: Khiến khuyết shunt Hexose monophosphate.

Sinh lý bệnh

 Hồng cầu già bị mất màng và được giải phóng khỏi hệ tuần hoàn chủ yếu bởi các thực bào của lách,

gan, tủy xương và hệ thống liên võng nội mô

 Hemoglobin được phân hủy trong các tế bào chủ yếu bằng hệ thống heme oxygenase

 Sắt được bảo tồn và tái sử dụng, heme bị phân hủy thành bilirubin, được liên hợp trong gan thành bilirubin glucuronide và bài tiết trong mật

 Tan máu ngoại mạch

 Hầu hết tan máu bệnh lý là ngoại mạch và xuất hiện khi hồng cầu bị hỏng hoăc bất thường sẽ được gan, lách giải phóng ra khỏi tuần hoàn

 Lách góp phần gây tan máu do phá hủy nhẹ các hồng cầu bất thường và các hồng cầu phủ kháng thể ấm

 Lách to có thể phá hủy cả hồng cầu bình thường

 Hồng cầu có bất thường nặng hoặc có phủ kháng thể hoặc hoặc bổ thể (C3) bị phá huỷ trong vòng tuần hoàn, trong gan

 Tan máu nội mạch

 Tan máu nội mạch là nguyên nhân quan trọng gây ra sự phá hủy hồng cầu sớm và thường xảy ra khi màng tế bào bị tổn hại nghiêm trọng do các cơ chế khác nhau, bao gồm các hiện tượng tự miễn dịch, cơ học, độc tố (ví dụ như clostridial, rắn dộc cắn)…

 Tan máu nội mạch làm tăng hemoglobin máu, khi một khối lượng lớn Hb được giải phóng ồ ạt vào huyết tương vượt quá khả năng gắn kết của haptoglobin

 Với tình trạng Hb máu cao, các dimers Hb không gắn kết haptoglobin sẽ được lọc vào nước tiểu và một phần được hấp thu lại bởi các tế bào ống thận; kết quả sẽ có hemoglobin niệu vì lượng Hb quá nhiều vượt quá khả năng tái hấp thu

 Sắt được các tế bào ống lượn hấp thu trở lại để tái sử dụng, một số bị thải vào nước tiểu khi các tế bào ống lượn bị bong

 Hậu quả của tan máu

 Tăng bilirubin máu không liên hợp (gián tiếp) và vàng da xảy ra khi sự chuyển đổi hemoglobin thành    bilirubin vượt quá khả năng của gan để kết hợp và bài tiết bilirubin Sự dị hóa Bilirubin làm tăng

stercobilin trong phân và urobilinogen trong nước tiểu và đôi khi gây bệnh sỏi mật. 

 Tủy xương phản ứng với sự mất hồng cầu quá mức bằng cách thúc đẩy sản xuất và giải phóng hồng cầu, dẫn đến tăng hồng cầu lưới

 Thiếu máu huyết tan cấp tính:

+ Thiếu máu xảy ra nhanh (tan máu cấp, trầm trọng)

+ Nước tiểu đỏ nâu do hemoglobin, có thể tiểu ít hoặc vô niệu

+ Vàng da rõ

+ Gan, lách không to hoặc to ít

+ Có thể có ớn lạnh, sốt, đau đầu, đau bụng, nôn, đau lưng

+ Thiếu máu từ từ từng đợt tăng dần

+ Vàng da nhẹ hoặc không rõ

+ Gan, lách to nhiều

+ Nước tiểu màu vàng sẫm do tiểu bilirubin

+ Biến dạng xương sọ nếu tan máu nhiều năm

+ Chậm phát triển thể chất

+ Nhiễm sắt

Triệu chứng và Dấu hiệu

Các biến chứng của thiếu máu tan máu kéo dài

điều trị huyết tán)

Hố tuỷ xương giãn rộng, xương sọ có hình bàn chải

Xét nghiệm

 Những xét nghiệm chứng tỏ HC vỡ:

• Tiêu bản máu ngoại vi: xuất hiện các mảnh vỡ hồng cầu 

• Hồng cầu lưới: tăng

• Bilirubin gián tiếp huyết thanh: tăng

• Urobilinogen nước tiểu: tăng

• LDH: tăng

• Haptoglobin: giảm

 Những xét nghiệm có biểu hiện tăng phản ứng tạo HC:

• Hồng cầu lưới tăng, có hồng cầu non ra máu ngoại vi

• Tuỷ đồ: Tỷ lệ dòng hồng cầu trong tuỷ tăng

 Xét nghiệm tìm nguyên nhân

• Điện di định lượng hemoglobin

• Xét nghiệm enzyme hồng cầu

Hình thái hồng cầu Nguyên nhân

Thiếu máu tan máu kháng thể ấmHồng cầu hình cầu di truyền

Đặt stentHồng cầu hình bia bắn Bệnh huyết sắc tố (bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh Hb C,

thalassemia)Rối loạn chức năng gan

Thể Heinz hoặc hồng cầu hình bị cắn Thiếu G6PD

Mất cân bằng Oxy hóa

Hb không bền vữngNguyên hồng cầu có nhân và ưa bazơ Thalassemia thể nặng

Rối loạn hấp thu mỡ

Xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (Coombs trực tiếp).

Xét nghiệm kháng globulin trực tiếp ( Coombs trực tiếp) được sử dụng để xác định xem có kháng thể (IgG) hoặc bổ thể (C3) có mặt trên màng hồng cầu hay không

Hồng cầu của bệnh nhân được ủ với các kháng thể chống IgG và C3 của người Nếu có IgG hoặc C3 trên màng hồng cầu, ngưng kết xảy ra ,- kết quả dương tính Kết quả dương tính cho thấy có sự hiện diện của tự kháng thể chống hồng cầu 

Xét nghiệm kháng globulin gián tiếp

( Coombs gián tiếp).

Xét nghiệm kháng globulin gián tiếp ( Coombs gián tiếp ) được sử dụng để phát hiện các kháng thể IgG chống hồng cầu trong huyết thanh của bệnh nhân

Huyết thanh của bệnh nhân được ủ với hồng cầu mẫu; sau đó bổ sung thêm huyết thanh Coombs (kháng thể chống IgG người) Nếu ngưng kết xảy ra, nghĩa là có kháng thể IgG (tự kháng thể hoặc kháng thể dồng loài) chống hồng cầu

Đái ra huyết sắc tố: Nước tiểu màu đỏ, có khi đỏ sẫm, để lâu biến thành màu nâu đen Tuy đỏ nhưng nước tiểu vẫn      trong, để không có lắng cặn hồng cầu Soi kính hiển vi không thấy hồng cầu.

CHẨN ĐOÁN THIẾU MÁU TAN MÁU

Chẩn đoán xác định thiếu máu tan máu

Lâm sàng: thiếu máu, vàng da, ± sốt cơn, ± lách lớn

Xét nghiệm: Bilirubin gián tiếp tăng, chỉ số hồng cầu lưới tăng >3 lần bình thường

* Tăng thoái gián hồng cầu

· Tan máu ngoài mạch: bilirubin tự do tăng, Urobilinogen tăng trong nước tiểu và phân

· Tan máu nội mạch: Hb huyết tương tăng, Hb niệu, Hemosiderin niệu, Haptoglobin huyết tương giảm hoặc mất, Methemalbumin huyết thanh tăng, Methemoglobin huyết thanh tăng (Methemoglobin là oxy hóa Hb

tự do trong huyết tương)

* Tăng tạo hồng cầu: hồng cầu lưới tăng, hồng cầu có nhiều hình dáng bất thường, hồng cầu non ra máu ngoại vi

Chẩn đoán nguyên nhân

- Sốt rét: sống vùng dịch tể, ký sinh trùng sốt rét (+)

- Miễn dịch: Coombs (+)

- Bẩm sinh: có tiền sử gia đình, xét nghiệm về sức bằng hồng cầu, hình thái hồng cầu, men

- Thuốc: nếu nghi ngờ lấy thuốc +lympho bệnh nhân đêm nuôi cấy ở môi trường

BỆNH TAN MÁU TỰ MIỄN

(AIHA: Autoimmune Hemolytic Anemia)

 Tan máu tự miễn do kháng thể nóng chiếm đến trên 80-90% các trường hợp Sự phá hủy hồng cầu là do quá trình thực bào

xảy ra ở hệ thống liên võng nội mô hoặc do sự hoạt hóa hệ thống bổ thể làm ly giải hồng cầu.

NGUYÊN NHÂN

KHÁNG THỂ NÓNG

Nguyên phát

Thứ phát (chiếm ¼)

- Dùng thuốc: methydopa, penicillin

- Bệnh lý tổ chức liên kết như lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, loét đại tràng.

- Bệnh lý tăng sinh lympho như leukemia mạn dòng lympho, u lympho

- Sau nhiễm virus

- U đặc, tiêm vaccin, truyền máu.

BỆNH SINH THIẾU MÁU TAN MÁU TỰ MIỄN

1 Kháng thể nóng

Là dạng AIHA phổ biến nhất, thường xảy ra ở nữ giới hơn nam giới, gặp ở mọi lứa tuổi

Tự kháng thể IgG (chủ yếu IgG1, IgG3 chiếm trên 93%), ổn định với nhiệt, hoạt động tối đa 370C, nên gọi là kháng thể nóng Tự kháng thể nóng gây ra tan máu khi có hoặc không có cố định bổ thể

Có trên 95% thiếu máu tan máu tự miễn do kháng thể ấm có test coomb trực tiếp dương tính.

Kháng thể IgG phá huỷ tế bào qua cơ chế:

- Kháng thể IgG cố định lên màng hồng cầu, kháng thể bám chặt này phản ứng với thụ thể Fc của đại thực bào của hệ liên võng, điều này giúp gắn hồng cầu vào đại thực bào này và hoạt hoá quá trình thực bào để tiêu diệt hồng cầu Ngoài ra hồng cầu gắn IgG trở thành hồng cầu hình cầu, màng hồng cầu không có khả năng đi qua các cửa sổ trong các khoang lách và như vậy tích lại trong lách, ở đó chúng sẽ bị phá huỷ (đây là cơ chế gây tan máu ngoại mạch).

- Hồng cầu gắn IgG hoạt hoá dãy bổ thể dẫn đến gây vỡ màng tế bào đích (xảy ra không phổ biến, đây là cơ chế gây tan máu nội mạch).

cơ thể bị nhiễm lạnh.

- Kháng thể lạnh bắt buộc phải kết hợp với bổ thể mới gây ra được hiện tượng phá hủy hồng cầu Khác với kháng thể nóng có thể hoặc không kết hợp với bổ thể

- Hiếm hơn kháng thể lạnh là IgG và IgA

Hồng cầu kết thành khối trong bệnh ngưng kết tố lạnh

CHẨN ĐOÁN

1 Lâm sàng

- Hội chứng thiếu máu: Thường xuất hiện nhanh có thể kèm theo sốt;

- Hội chứng hoàng đảm: Xuất hiện đồng thời với hội chứng thiếu máu;

- Bilirubin tăng, chủ yếu tăng bilirubin gián tiếp;

- LDH tăng, haptoglobin giảm.

c Xét nghiệm tủy đồ

Tủy giàu tế bào, dòng hồng cầu tăng sinh mạnh, hồng cầu lưới tủy tăng

Dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu phát triển bình thường.

d Xét nghiệm huyết thanh học

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính;

- Xét nghiệm Coombs gián tiếp có thể dương tính

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

1 Bệnh hồng cầu hình cầu bẩm sinh

- Lâm sàng có hội chứng thiếu máu, hội chứng hoàng đảm.

- Trên tiêu bản máu ngoại vi thấy rõ hình ảnh hồng cầu mất vùng sáng trung tâm.

- Sức bền hồng cầu thường giảm.

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính.

2 Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

- Lâm sàng có thiếu máu, hoàng đảm.

- Xét nghiệm có tăng bilirubin gián tiếp, hồng cầu lưới máu và tủy tăng.

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính.

- Xét nghiệm CD55, CD59 trên màng hồng cầu có thiếu hụt.

3 Tan máu trong bệnh hệ thống

- Có hội chứng thiếu máu và hội chứng hoàng đảm.

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp có thể dương.

- Người bệnh thường có những tổn thương các cơ quan phối hợp như da, thận, khớp, tim…

- Kháng thể kháng nhân và ds DNA dương tính là xét nghiệm khẳng định bệnh

1 Corticoid(Methylprednisolon hoặc Prednisolon)

- Liều dùng: 1 - 2mg/kg/ngày Khi có đáp ứng (huyết sắc tố > 80G/L) thì giảm liều dần (30% liều/tuần)

- Trường hợp cơn tan máu rầm rộ, nguy cơ đe doạ tính mạng có thể dùng corticoid liều cao (bolus):

+ Liều 1g/ngày trong 3 ngày sau đó

+ Liều 3-4mg/kg/ngày trong 3-5 ngày

+ Sau đó dùng liều 1-2mg/kg/ngày Khi có đáp ứng thì giảm dần liều và duy trì

Không đủ đáp ứng

Không đủ đáp ứng Thuốc ức chế miễn dịch hoặc liệu pháp kinh nghiệm

Tái điều trị với Rituximab

Tái điều trị với Rituximab Tái phát >1 năm Kháng trị Kháng trị Tái phát

Kháng trị hoặc tái phát <1 năm

2 Gamma globulin

- Chỉ định trong trường hợp cấp cứu: Cơn tan máu rầm rộ, đáp ứng kém với truyền máu và corticoid

- Liều dùng: Tổng liều là 2g/kg (0,4g/kg/ngày x 5 ngàyhoặc 1g/kg/ngày x 2 ngày)

3 Cắt lách: Chỉ định trong trường hợp:

- Điều trị 3-6 tháng bằng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch thất bại hoặc phụ thuộc liều cao corticoid

- Không có các bệnh lý nội khoa khác

- Người bệnh tự nguyện.       

Lưu ý:  Cắt lách được trì hoãn đến 2 tuần sau khi tiêm vắc-xin phế cầu, Haemophilus influenzae, và

văcxin phòng não mô cầu. 

4 Rituximab

- Là kháng thể đơn dòng chống CD20 của tế bào B lympho, làm giảm sản xuất kháng thể chống hồng cầu

- Chỉ định khi các phương pháp điều trị corticoid, ức chế miễn dịch và cắt lách không có hiệu quả

- Liều dùng: 375mg/m2/tuần x 4 tuần

5 Các thuốc ức chế miễn dịch

- Azathioprine (Immurel)

Liều dùng: 50-100mg/ngày trong 4 tháng

- Cyclophosphamid

Liều dùng: 50-200mg/ngày trong 3-6tháng

- Cyclosporin A: Liều dùng: 50-200mg/ngày trong 3-6 tháng.

- Vincristin:1mg/tuần tối thiểu 3 tuần.      

Lưu ý: Tác dụng giảm bạch cầu hoặc ức chế tủy xương của nhóm thuốc này, lúc đó nên dừng thuốc hoặc

giảm liều

6 Điều trị hỗ trợ

- Truyền máu

+ Nên truyền máu có lựa chọn đơn vị máu phù hợp nhất

+ Tốt nhất là truyền máu có hòa hợp thêm các nhóm máu ngoài hệ ABO (truyền hồng cầu phenotype)

+ Nêntruyền chậm và theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng

- Trao đổi huyết tương:Nhằm loại bỏ tối đa lượng kháng thể lưu hành trong máu, làm giảm mức độ tan máu trên lâm

sàng

- Điều trị và dự phòng các biến chứng của thuốc và bệnh.

+ Hạ huyết áp, giảm đường máu, bổ sung canxi, kali, các thuốc bảo vệ dạ dày…

+ Lọc máu ngoài thận trong trường hợp có suy thận cấp

- Cần bổ sung folate ở những bệnh nhân tan máu thời gian dài.

2 Trong bệnh ngưng kết lạnh:

- Cần tránh lạnh và làm máu ấm lên trước truyền

- Hầu hết tất cả là thứ phát: điều trị bệnh nền

+ Cách cắt bỏ khối u nếu do u tạng đặc

+ Dùng rituximab nếu do u lympho không Hodgkin

+ Dùng kháng sinh nếu do nhiễm trùng

+ Ngưng thuốc nếu do thuốc

- Dùng corticoid hay ức chế miễn dịch được chỉ định nhưng đều không có hiệu quả

Theo dõi trong quá trình điều trị

- Lâm sàng: Đánh giá mức độ thiếu máu, màu sắc và số lượng nước tiểu, huyết áp, những biểu hiện ở dạ dày…

- Cận lâm sàng: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, hồng cầu lưới 2-3 lần/ tuần Các chỉ số đường huyết, điện giải, canxi, bilirubin, men gan, chức năng thận 1-2 lần/tuần Xét nghiệm Coombs 1 lần/ 1-2 tuần

TIÊN LƯỢNG

Tỉ lệ đáp ứng chung với corticoid là khoảng 80% Với những trường hợp phải cắt lách thì tỉ lệ đáp ứng từ 82%

38-Khi sử dụng Rituximab tỉ lệ đáp ứng có thể đạt tới 80% các trường hợp

Tỉ lệ sống tại thời điểm 10 năm khoảng 73% với nguyên nhân tử vong chính là nhiễm trùng và tắc mạch phổi Nếu bệnh phối hợp với hội chứng antiphospholipid hoặc giảm tiểu cầu tự miễn (hội chứng Evans) thì tỉ lệ tử vong sẽ cao hơn