Bài giảng xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn môn huyết học

ĐỊNH NGHĨAXuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn là bệnh lý thuộc nhóm miễn dịch, đặc trưng bởi giảm số lượng tiểu cầu do tự kháng thể bám lên kháng nguyên màng tiểu cầu gây ra triệu chứng giả

XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU

TỰ MIỄN

(Primary immune thrombocytopenic

purpura)

ĐỊNH NGHĨA

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn là bệnh lý thuộc nhóm miễn dịch, đặc trưng bởi giảm số lượng tiểu cầu do tự kháng thể bám lên kháng nguyên màng tiểu cầu gây ra triệu chứng giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi

KHÁI QUÁT VỀ TIỂU CẦU

Bình thường có 150-300 x 109 tiểu cầu trong 1 lít máu ngoại vi Tiểu cầu có cấu trúc màng glycoprotein, lớp này ngăn cản tiểu cầu dính vào nội mạc nhưng lại dễ dính vào nơi thành mạch tổn thương có chất collagen lộ

ra Màng tiểu cầu cũng rất dễ dính vào các vật lạ Khi bám vào vật lạ, chúng lại có thể tự bám vào nhau thành từng đám Tiểu cầu chứa actomyosin, thromstbohenin nên tiểu cầu có khả năng co rút Tiểu cầu co rút mạnh sẽ

bị vỡ ra và giải phóng serotonin gây co mạch, các phospholipid và các yếu tố gây đông máu tham gia vào quá trình gây đông máu.

Tiểu cầu đã tham gia vào quá trình cầm máu, được xem như là một hàng rào bảo vệ sự mất máu

Tiểu cầu cũng có khả năng gắn lên vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thực bào được dễ dàng

KHÁI QUÁT VỀ TIỂU CẦU

Tiểu cầu bị tiêu diệt ở lách Đời sống tiểu cầu chưa được nghiên cứu đầy đủ, người ta cho rằng nó sống ở trong máu khoảng 9-11 ngày.

KHÁI QUÁT VỀ CHỨC NĂNG TIỂU CẦU

Hình 1- Cầm máu nguyên phát

KHÁI QUÁT VỀ TIỂU CẦU

Hình 2- Cầm máu thứ phát

Dịch tể học

Tỉ lệ mắc bệnh ITP ở trẻ em cao hơn người lớn, ở trẻ

em xấp xỉ chừng 46 trường hợp mới/1 triệu người/năm

và người lớn chừng 38 trường hợp mới/1 triệu người/năm.

Sơ lược lịch sử bệnh xuất huyết giảm tiểu

cầu miễn dịch

• Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát được mô tả đầu tiên năm 1735 như là xuất huyết dạng đốm bởi Werlhof mô tả và được gọi là bệnh

Werlhof, đây là những trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

THỂ BỆNH

Thể cấp tính thường gặp ở trẻ em tuổi từ 2-8 tuổi, gặp nam

nữ như nhau, thời gian dưới 6 tháng, tiến triển đột ngột và thường nặng song cũng có thể tự khỏi trong vòng vài tuần không cần điều trị, tuy nhiên gặp 5-10% thể cấp sau đó chuyển thành mạn tính, nguyên nhân thường gặp là do nhiễm virus hoặc vi khuẩn

Thể mạn tính gặp chủ yếu ở người lớn (thường gặp ở phụ nữ

từ 20-40, tỷ lệ nam/nữ: 1/3), đa số là khởi phát từ từ, tiến triển mạn tính trên 90% và ít tự khỏi, trong quá trình tiến triển có những đợt cấp tính

Cơ chế bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu

cầu miễn dịch

• Nguồn gốc các tự kháng thể

Các tự kháng thể do một dòng lympho B phát

triển khác thường sinh ra: các tế bào B CD5+

có trách nhiệm nhận diện các kháng nguyên tự thân và tạo ra tự kháng thể

• Tiểu cầu kết dính kháng thể bị phá hủy tại lách

Lách đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát Lách là nơi tạo kháng thể chống tiểu cầu Lách cũng là nơi bắt giữ

tiểu cầu nhờ vào việc tiểu cầu gắn với các thụ thể Fc trên các đại thực bào và sau đó phá hủy

• Khuếch đại đáp ứng miễn dịch

Các đại thực bào tại lách không chỉ giáng hóa các glycoprotein màng còn khuếch đại đáp ứng miễn dịch bằng cách trình diện kháng nguyên (những mảnh glycoprotein của tiểu cầu) cho tế bào lympho T giúp đỡ Quá trình này cần sự kết hợp giữa CD154 của tiểu cầu với CD40 của tế bào lympho T Tế bào lympho T được kích thích sẽ tăng sinh dưới sự tác động của các cytokine như Interleukin-2, và các tế bào lympho T này sẽ tác động lên tế bào lympho B tăng sản xuất kháng thể kháng glycoprotein tiểu cầu

• Liên kết tự kháng thể- tiểu cầu:

- Các tự kháng thể đặc hiệu kết dính với tiểu cầu ở máu ngoại vi tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể ở bề mặt tiểu cầu làm thay đổi màng tiểu cầu, gây ra hiện tượng opsonin hóa

và phá hủy tiểu cầu

- Tự kháng thể kết dính với thụ thể trên bề mặt tiểu cầu như GP IIb - IIIa, GP Ib - IX hay các GP khác (V,VI, Ia, IIa )

• Kháng thể chống tiểu cầu được tìm thấy trong 80% các trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn

Tiểu cầu có chức năng quan trọng trong cầm máu, nhờ các tính chất đặc thù như: tập trung thành từng đám dính chặt vào thành mạch nơi bị tổn thương và thoái hóa chất nhày để giải phóng ra yếu tố gây đông máu Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu và bảo vệ thành mạch không bị rò rỉ Khi số lượng tiểu cầu giảm thì quá trình này không được thực hiện và xảy ra tình trạng xuất huyết.

LÂM SÀNG

1 Hội chứng xuất huyết

Đặc điểm xuất huyết

- Thường xảy ra từ từ, chảy máu nhiều đợt, đôi khi xảy ra ồ ạt, chảy máu nặng ngay từ đầu

- Xuất huyết tự phát (khi số lượng tiểu cầu dưới 30G/l), nhưng cũng có khi

do các nguyên nhân thuận lợi như nhiễm khuẩn, nhiễm độc, mệt, sau chấn thương nhẹ như tiêm, chích, vết cào xước nhẹ

- Đa hình thái dưới da: nốt, chấm, mảng, đám

- Triệu chứng xuất huyết dưới da có chuyển màu sắc: đỏ, tím, vàng, xanh rồi mất đi không để lại dấu vết gì.

- Chấm, nốt, mảng thường là vô khuẩn.

- Xuất huyết thường hay tái phát

Vị trí xuất huyết: có thể ở mọi nơi, phổ biến là rải rác dưới da toàn thân,

thường là không có tính chất đối xứng ở hai chi

- Dưới da: thường là thể nhẹ, thường gặp ở mặt trong đùi-cẳng chân, mặt trong cánh tay và mặt gấp cẳng tay (ở những vùng ít sang chấn, sức căng của

mô giảm)…không gặp lòng bàn tay-chân.

- Niêm mạc: chảy máu cam, lợi răng, rong kinh thường là thể vừa

- Xuất huyết vào các tạng thường là thể nặng, như xuất huyết tiêu hóa, tiết niệu, cơ tim-màng tim, và nguy hiểm nhất xuất huyết não, màng não thường nguyên nhân phổ biến dẫn đến tử vong và có thể xảy ra bất cứ khi nào trong quá trình bệnh Bệnh nhân già có nguy cơ xuất huyết não cao hơn.

Hậu quả của giảm tiểu cầu

Tiểu cầu (G/l) Triệu chứng

1.2 Hội chứng thiếu máu: thường không thiếu máu, mức độ

thiếu máu tuỳ thuộc vào mức độ xuất huyết.

1.3 Lách thường không lớn khi thăm khám lâm sàng, chỉ gặp

lách lớn 3%

CẬN LÂM SÀNG

1 Huyết đồ:

Giảm tiểu cầu < 100 G/l

Số lượng bạch cầu bình thường

Hồng cầu bình thường hoặc giảm

2 Tủy đồ

• Xét nghiệm tủy xương cho thấy tủy giàu, có nhiều mẫu tiểu cầu trẻ ở các giai đoạn chưa sinh tiểu cầu và một số mẫu tiểu cầu đã trưởng thành lẫn lộn Dòng hồng cầu và dòng bạch cầu bình thường, không có các tế bào bất thường

• Chỉ định để chẩn đoán ở những bệnh nhân có các dấu hiệu

huyết học không điển hình, ví dụ có tế bào non trên máu ngoại

vi hoặc giảm bạch cầu hạt hoặc bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sau 6 tháng

3 Các xét nghiệm về đông máu

Thời gian Quick, thời gian APTT, fibrinogen bình thường

Thời gian chảy máu kéo dài thay đổi

4 Xét nghiệm miễn dịch tiểu cầu

• Globulin miễn dịch màng tăng trong 85% trường hợp, chủ yếu IgG càng cao khi tiểu cầu càng thấp

Các xét nghiệm khác (để loại trừ giảm tiểu cầu thứ phát)

- Kháng thể kháng nhân, anti-Ds DNA (để phân biệt với bệnh hệ thống)

- TSH, T3, T4 (trường hợp nhược giáp có giảm tiểu cầu)

- PT, PPT, fibrrinogen, sản phẩm giáng hóa fibrin (giảm tiểu cầu trong DIC)

- HIV, virus Epstein-Barr, viêm gan B,C, Hp (giảm tiểu cầu sau nhiễm virus)

- Nghiệm pháp coombs (hội chứng Evans, bệnh hệ thống)

- Xét nghiệm: Máu ngoại vi chỉ có giảm tiểu cầu, không

có biểu hiện bất thường bạch cầu và hồng cầu Tuỷ đồ có biểu hiện tăng sinh mẫu tuỷ cầu, còn dòng khác bình thường

- Loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu thứ phát như cường lách, đông máu rải rác lòng mạch, lupus ban đỏ hệ thống, suy tuỷ, viêm gan C, Nhiễm HIV…

GIAI ĐOẠN BỆNH

Dựa vào thời gian bệnh chia làm 3 giai đoạn:

+ Bệnh cấp tính: Trong thời gian 3 tháng từ khi chẩn đoán

+ Bệnh dai dẳng: Bệnh kéo dài từ 3-12 tháng

+ Bệnh mạn tính: Bệnh kéo dài trên 12 tháng

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Giảm tiểu cầu do sản xuất giảm

Do tiểu cầu bị ức chế sinh sản gặp trong điều trị hóa chất, thuốc, virus

Do giảm sinh tủy: do thuốc độc tế bào, tia xạ, do suy tủy, lơxêmi, ròi loạn sinh tủy, xơ tủy, thâm nhiễm tủy (lymphoma, carcinoma), đa u tủy xương, nhiễm HIV

Giảm tiểu cẩu do tăng hủy ở ngoại vi

Do miễn dịch: tự miễn dịch, do thuốc, hóa chất, bệnh hệ thông lymphoma, CLL, do virus, do sôt rét, heparin, sau truyền máu, xuất huyết giảm tiểu cầu thai nhi

Do rối loạn đông máu nội mạch (DIC= Disseminated intravascular coagulation)

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khôi

Cường lách do phân phối không bình thường tiểu cầu: cắt

lách

Do pha loãng máu: truyền máu khôi lượng lớn.

HENOCH SCHOLEINE

DIC

TIÊN LƯỢNG

• Trẻ thường tự phục hồi, trong vài tuần tới vài tháng (90%)

• Phần lớn bệnh nhân người lớn chuyển mạn tính (90%), tự lui bệnh

là không phổ biến Tuy nhiên nhiều bệnh nhân ổn định và tiểu cầu giảm nhẹ thì không cần điều trị (số lượng tiểu cầu > 30,000/μL) L)

• Bệnh nhân không đáp ứng trong vài năm đầu thì nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao

• Tử vong rất hiếm, nhưng có thể lên đến 3% trong 1 năm ở bệnh nhân tái phát thường liên quan đến xuất huyết não hoặc nhiễm trùng.

• Bệnh nhân càng lớn tuổi thì càng ít đáp ứng điều trị và có nhiều biến chứng cũng như tỉ lệ tử vong cao hơn.

ĐIỀU TRỊ

Phương tiện điều trị

• Corticosteroid : giảm sự tạo kháng thể, ức chế đại thực bào và các chất

gây viêm

• Globulin miễn dịch đường tĩnh mạch (IVIG); chẹn thụ thể Fc trên bề

mặt các tế bào của hệ võng nội mô làm cho các tiểu cầu có kháng thể gắn vào không bị bắt giữ bởi đại thực bào.

• Globulin miễn dịch anti-D đường truyền: Phức hợp HC – Anti – Rh cạnh

tranh với TC ở thụ thể Fc của đại thực bào Chỉ có tác dụng đối với người

• Truyền tiểu cầu:

 Hạn chế do bị kháng thể phá huỷ nhanh và đời sống tiểu cầu ngắn

 Dùng khi có xuất huyết n.o hay chảy máu đe doạ tính mạng cùng lúc với các phương pháp điều trị khác

Trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng

Đối với chảy máu đe dọa tính mạng, truyền khối tiểu cầu, corticosteroid đường tĩnh mạch, truyền globulin miễn dịch, globulin miễn dịch có thể được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp.

Ở trẻ em hoặc người lớn có ITP và chảy máu đe doạ đến mạng

sống:

• Ngăn chặn thực bào nhanh chóng được thực hiện bằng cách tiêm IVIG 1 g / kg / ngày một lần trong 1-2 ngày hoặc, ở người bệnh Rh dương tính, một liều duy nhất của globulin miễn dịch chống D là

75 mcg / kg Globulin miễn dịch chống D chỉ có hiệu quả ở những bệnh nhân không cắt lách và có thể có phối hợp với các biến chứng nghiêm trọng như tan máu trầm trọng và đông máu nội mạch rải rác Việc điều trị này thường làm cho số lượng tiểu cầu tăng trong vòng từ 2 đến 4 ngày, nhưng chỉ duy trì cao trong 2-4 tuần

• Methylprednisolone liều cao (1 g tiêm tĩnh mạch một lần / ngày trong 3 ngày) ít tốn kém hơn so với globulin miễn dịch và dễ sử dụng hơn nhưng có thể không hiệu quả

• Bệnh nhân bị ITP và chảy máu đe dọa tính mạng cũng được

truyền khối tiểu cầu Truyền khối tiểu cầu không được sử dụng dự phòng

• Vincristine (1,4 mg / kg, liều tối đa 2 mg) cũng đã được sử dụng trong trường hợp khẩn cấp.

ĐIỀU TRỊ XHGTC MD CẤP TÍNH

1 Số lượng tiểu cầu <30G/l

Bệnh nhân cần nhập viện, Solumedrol 5mg/kg/ngày trong 5 ngày Sau đó Prednisolon 2mg/kg/ngày trong 2 tuần Rồi giảm liều dần và ngừng thuốc ở ngày thứ 28 Nếu không đáp ứng corticoid thì dùng Globulin miễn dịch Anti-D (50-75μL) g/kg) cho bệnh nhân có Rh dương, hay Ig tĩnh mạch cho bệnh nhân có Rh

âm Hoặc Dexamethasone (40mg/ngày uống x 4 ngày/tháng)

2 Số lượng tiểu cầu 50-30G/l

Không cần điều trị, chỉ định điều trị cho bệnh nhân có chảy máu hoặc có nguy cơ cao như tăng huyết áp, dùng thuốc đồng thời, chấn thương đầu hoặc phẫu thuật chương trình: 2mg/kg/ngày trong 3 tuần hay đến khi tiểu cầu >150G/l Rồi giảm liều dần và ngừng thuốc ở ngày thứ 28

3 Số lượng tiểu cầu > 50G/l

Không cần điều trị, cần theo dõi bệnh nhân và có thể trải qua các thủ thuật ngoại khoa

ĐIỀU TRỊ XHGTC MD MẠN TÍNH

Chỉ định điều trị khi tiểu cầu <30,000 / Μll

I LỰA CHỌN HÀNG ĐẦU

1 Corticoid: khởi đầu thường được cho dùng corticoid

đường uống (ví dụ prednisone 1 mg / kg sau lần / ngày) Một phác đồ khác, nhưng có lẽ ít hiệu quả, dexamethasone

40 mg uống một lần / ngày trong 4 ngày Phần lớn bệnh nhân đáp ứng với sự gia tăng số lượng tiểu cầu trong vòng

từ 2 đến 5 ngày, nhưng ở một số bệnh nhân, có thể mất từ

2 đến 4 tuần trước khi có đáp ứng; tuy nhiên, khi

corticosteroid giảm dần sau khi đáp ứng, nhiều bệnh nhân người lớn tái phát Điều trị corticosteroid nhắc lại có thể

có hiệu quả nhưng làm tăng nguy cơ tác dụng phụ

2 Cắt lách có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn ở khoảng hai

phần ba số bệnh nhân tái phát sau khi điều trị corticosteroid ban đầu, nhưng thường chỉ dành cho những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng, chảy máu, hoặc cả hai Cắt lách có thể không thích hợp cho bệnh nhân bị bệnh nhẹ Nếu giảm tiểu cầu có thể được kiểm soát bằng phương pháp điều trị nội khoa, cắt lách thường được trì hoãn 6 đến 12 tháng để chờ cơ hội lui bệnh (1) Cắt lách làm tăng nguy cơ huyết khối và nhiễm trùng (đặc biệt với các vi

khuẩn có vỏ như phế cầu); bệnh nhân cần tiêm

phòng Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,

và Neisseria meningitidis (tốt nhất> 2 tuần trước khi làm phẫu

thuật)

II Điều trị hàng hai

Chỉ định:

- Đang trì hoãn cắt lách để hy vọng lui bệnh

- Không đủ điều kiện hoặc từ chối cắt lách

- Đã cắt lách không hiệu quả

Những bệnh nhân này thường có số lượng tiểu cầu < 10.000 đến 20.000 /μL) L (và do đó có nguy cơ chảy máu) Điều trị hàng hai bao gồm các chất chủ vận thụ thể thrombopoietin, rituximab, và các chất ức chế miễn dịch khác

 Các thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin như romiplostim 1 đến 10 mcg / kg tiêm dưới da một lần / tuần hoặc eltrombopag 25-75 mg uống một lần / ngày, có tỷ lệ đáp ứng> 85% Tuy nhiên, các thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin cần được dùng liên tục để duy trì số lượng tiểu

cầu >50,000/μL) L

 Rituximab (375 mg / m 2 tĩnh mạch một lần / tuần trong 4 tuần) có tỷ lệ đáp ứng là 57%, nhưng chỉ có 21% bệnh nhân người lớn duy trì lui bệnh sau 5 năm.

 Có thể cần dùng thêm thuốc ức chế miễn dịch tăng cường như

cyclophosphamide và azathioprine ở bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc khác và có giảm tiểu cầu trầm trọng.

Điều trị ITP trẻ em

Điều trị ITP trẻ em có thường chỉ hỗ trợ bởi vì hầu hết trẻ em

tự hồi phục Ngay cả sau vài tháng hoặc nhiều năm giảm tiểu cầu, hầu hết trẻ em đều tự khỏi

Nếu có chảy máu niêm mạc, có thể dùng corticosteroid hoặc IVIG Sử dụng Corticosteroid và IVIG đang gây tranh cãi bởi vì số lượng tiểu cầu tăng lên có thể không cải thiện

được hiệu quả lâm sàng

Lời khuyên để an toàn số lượng tiểu cầu ở người lớn

- Dự phòng nha khoa (lấy cao răng) ≥20-30G/l

- Nhổ răng đơn giản ≥30G/l

- Nhổ răng phức tạp ≥50G/l

- Phong bế một vùng răng ≥30G/l

- Phẫu thuật nhỏ ≥50G/l

- Phẫu thuật lớn ≥80G/l

- Phẫu thuật thần kinh ≥100G/l

- Duy trì TC>40-50G/l cho bệnh nhân dùng aspirin, nonstreroid, warfarin, chống đông khác